发明创造名称：2-甲基-噻吩并苯并二氮杂工艺
外观设计名称：
决定号：11065
决定日：2008-02-02
委内编号：
优先权日：2003-03-20
申请（专利）号：03136388.1
申请日：2003-06-12
复审请求人：
无效请求人：伊莱利利公司
授权公告日：2005-12-28
审定公告日：
专利权人：华生制药公司
主审员：张家祥
合议组组长：李彦涛
参审员：汪送来
国际分类号：C07D 495/04，C07D 333/38
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明的技术方案与最接近的现有技术的区别特征在所属领域是公知常识，在面对发明实际解决的技术问题时，本领域技术人员有动机将所述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以改进该最接近的现有技术，并获得该发明的技术方案，并且，所述区别技术特征也没有使发明具有预料不到的技术效果，则该发明对于本领域技术人员来说是显而易见的。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2005年12月28日授权公告的、名称为“2-甲基-噻吩并苯并二氮杂工艺”的第03136388.1号发明专利（下称本专利），其申请日为2003年6月12日，优先权日为2003年3月20日，专利权人为华生制药公司。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1.制备化学式I的化合物或其盐的方法，
其中
R1和R2是取代的烃基或环烃基，或者R1和R2加上相邻的氮原子形成一个取代的5-至8-元环，环上一个或多个碳原子能够由选自O、S和N的杂原子取代，
R3，R4，R5，和R6独立地是氢、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基硫、芳基、磺胺，或者选自F、Cl、Br和I的卤素，或羟基，
R7是烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、硝基、苯基或选自F、Cl、Br和I的卤素，
所述方法包括
(1)以化学式R8-Y的保护基保护化学式II的化合物
其中R8是氮原子保护基，Y是离去基团，生成化学式III的第一中间体化合物
或其盐，
(2)以催化剂环化第一中间体化合物，制备化学式IV的第二中间体化合物
或其盐，
(3)化学式HNR1R2的胺接触第二中间体化合物，得到化学式V的第三中间体化合物
其中R1和R2定义如上；或其盐，
(4)去保护第三中间体化合物以获得化学式I的化合物。
2.根据权利要求1的方法，它进一步包括通过偶合化学式VI的化合物和化学式VII的化合物制备化学式II的化合物，或者其盐，
其中R7定义如上，
其中R3，R4，R5，和R6定义如上，并且X是离去基团。
3.根据权利要求2的方法，它进一步包括通过反应硫、丙二腈和化学式VIII的化合物制备化学式VI的化合物，
R7-CH2-CHO VIII
其中R7定义如上。
4.根据权利要求1的方法，其中R1和R2加上相邻的氮原子，形成选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡啶、吡嗪、噻唑、?唑、异?唑和咪唑的5-至8-元环，
R3，R4，R5，和R6是氢，
R7是烷基，
R8选自氨基甲酸烷基酯或氨基甲酸苄酯，或者苄基或苯甲酰苄基，并且Y选自F，Cl，Br，I，和N3。
5.根据权利要求4的方法，其中R1和R2加上相邻的氮原子形成以甲基取代的哌嗪环，R7是甲基，R8是苄基，并且Y是Br。
6.根据权利要求2的方法，其中X选自F，Cl，Br，和I。
7.根据权利要求l的方法，其中的催化剂是路易斯酸。
8.根据权利要求7的方法，其中路易斯酸是SnQ2，其中Q是选自F，Cl，Br，和I的卤原子。
9.根据权利要求1的方法，其中化学式II的化合物是
或其盐。
10.根据权利要求1的方法，其中第一中间体化合物是
或其盐。
11.根据权利要求1的方法，其中第二中间体化合物是
或其盐。
12.根据权利要求1的方法，其中第三中间体化合物是
或其盐。
13.具有下式的化合物或其盐的制备方法
所述的方法包括
(1)以保护基苄基溴保护化学式IX的化合物，
产生化学式X的第一中间体化合物或其盐，
(2)用SnCl2环化第一中间体化合物，以产生化学式XI的第二中间体化合物或其盐，
(3)化学式XIV的胺
与第二中间体化合物接触，得到化学式XII的第三中间体化合物或其盐，
(4)去保护第三中间体化合物，得到化学式XIII的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中SnCl2是含水的。
15.根据权利要求14的方法，其中SnCl2是二水合物。
16.根据权利要求13的方法，其中化学式IX通过偶合化学式XV的化合物
和化学式XVI的化合物制备
。
17.根据权利要求16的方法，其中化学式XV的化合物由硫、丙二腈和化学式XVII的化合物制备
CH3-CH2-CHO XVII 。”
针对上述专利权，伊莱利利公司（下称请求人）于2007年4月17日向专利复审委员会提出无效宣告请求，其理由是：本专利的权利要求1-17不符合专利法第22条第3款的规定，权利要求1-4和6-12不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1-15不符合专利法实施细则第20条第1款的规定以及本专利的说明书不符合专利法第26条第3款的规定，并提交了下述证据：
证据1：第03136388.1号中国发明专利说明书，授权公告日为2005年12月28日，复印件共22页（即本专利）；
证据2：第91103346.7号中国发明专利说明书，授权公告日为1995年5月17日，复印件共8页。
请求人认为，（1）权利要求13与证据2的区别特征是：在权利要求13的方法中，式X的环化反应和产物XI参与的偶合反应是在仲胺氮原子被苄基保护的情况下进行的，说明书中指出：“将本发明的生产工艺与现有技术的生产工艺相比，结果显示本发明中还原产物的收率或者说式III所示化合物环化反应后的产物更为稳定，并且副产物明显减少”、“从而本发明下一步反应中的产物产率提高，且式HNR1R2所示胺，如甲基哌嗪的利用率得到改善”，而说明书中没有任何证据证明其取得了上述技术效果，并且上述所谓的效果实际上是不存在的，因此，权利要求13没有解决现有技术存在的技术问题，相对于证据2没有带来任何有益的技术效果，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，权利要求14-15也不具备创造性。权利要求16和17的附加技术特征在证据2的实施例1中已经公开，上述权利要求也不具备创造性。权利要求1覆盖了权利要求13的技术方案，且该权利要求中所增加的涉及物质的特征与说明书中所指出的技术效果没有必然联系，不能使该权利要求具有突出的实质性特点，该权利要求不具备创造性。权利要求2-3和6的附加技术特征在证据2的实施例1中已经公开，因此，上述权利要求也不具备创造性。权利要求4-5、9-12所限定的涉及物质的特征与说明书中所指出的效果没有必然的联系，不能使本发明具有突出的实质性特定和显著的进步，与证据2相比不具有创造性。权利要求7-8对环化反应的催化剂进行了限定，而证据2实施例1的步骤3中使用的是氯化亚锡催化剂，因此，权利要求7-8不具备创造性。（2）权利要求1对R1和R2中的“烃基”、“环烃基”和“取代的”没有任何限定，包含了大量推测的内容，如果烃基、环烃基、所述5-至8-元环或这些基团上的取代基过大，可能会使偶合反应无法进行；R3、R4、R5、R6定义的氨基为伯胺，比本专利认为要求保护的仲胺更为活泼，将使本专利的技术效果无法实现；R7定义的硝基也参与还原环化反应，将导致产物的杂质增多、收率下降；R3-R7均没有对“烷基”等的碳原子数目做任何限定，这些上位概念覆盖了无限宽的范围，本领域技术人员有理由怀疑其中的至少一种下位概念不能解决本发明所述的技术问题并达到相同的技术效果，因此，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法的26条第4款的规定，同理，权利要求2-3、6-12也存在上述缺陷。权利要求2中R3至R6定义的卤素、羟基和氨基会导致式VI化合物与式VII化合物反应得到大量的非式II化合物或者式VII化合物之间也相互反应，因此，权利要求2得不到说明书的支持。同理，权利要求3和6也存在上述缺陷。权利要求4中的R7和R8中“烷基”、“氨基甲酸烷基酯”没有限定碳原子的数目，并且说明书中也没有记载或暗示R8选自“氨基甲酸烷基酯”和“苯甲酰苄基”，因此，权利要求4得不到说明书的支持。（3）权利要求1中R7的定义中同时出现了“芳基”和“苯基”，限定出了不同的保护范围，R3至R6定义的“烷基硫”和“磺胺”不是任何意义上的基团，该权利要求不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，同理，权利要求2-3和6-12也不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。权利要求5和权利要求4的引用关系不当，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。权利要求5与权利要求13-15的保护范围实质上相同，因此，上述权利要求不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（4）本专利中所声称的技术效果并不存在，本领域技术人员通过实施该发明不能解决任何技术问题，也根本不能产生预期的技术效果；说明书第4页基团R3至R6中“磺胺”、“烷基硫”表述不清楚，说明书第12-13页实施例3中关于收率的描述不清楚，因此，本专利的说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年6月4日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
专利权人于2007年7月19日针对上述《无效宣告请求受理通知书》作出答复，同时提交了三份证据：
证据A：孙勇，丁明武，“2-烷硫基-4H-咪唑啉-4-酮杀菌剂的有效合成方法”，《化学世界》，第8期，第424-427页，2004年，复印件共4页；
证据B：《英汉化学化工词汇》，科学出版社名词室编，第4版，科学出版社，2000年1月，出版信息页和第2326页，复印件共2页；
证据C：《英汉化学化工词汇》，化学工业出版社辞书编辑部编，化学工业出版社，2004年9月，出版信息页和第1518-19页，复印件共2页。
专利权人认为，（1）与证据2相比，本专利提供了一种技术构思不同的技术方案，代表了新的技术，请求人没有评价本发明对于本领域技术人员而言是否显而易见，并且对技术效果的否认不符合审查指南的相关规定。（2）请求人所提出的关于专利法第26条第4款的问题仅限于理论，没有任何附加证据能够支持其观点。（3）权利要求1-15中的“芳基”、“苯基”、“烷基硫”、“磺胺”对于本领域技术人员来说是清楚的，“烷基硫”即“烷硫基”，指-SR，其中R代表烷基（以证据A为证），“磺胺”即“磺酰胺基”，指-SO2NH2（以证据B、C为证），“芳基”和“苯基”的并列使用也不是专利法实施细则第20条第1款所禁止的。（4）说明书中“烷基硫”、“磺胺”能够被本领域技术人员理解，实施例3中的结晶产物应该是76g，是一个打字错误，上述笔误不会影响本领域技术人员实施实施例3所述的合成过程，因此，本专利的说明书是清楚的，并且是能够实现的。
2007年8月13日，本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2007年9月24日对该专利权的无效宣告请求案进行口头审理。同时，将专利权人于2007年7月19日提交的意见陈述书及其附件转送给请求人，要求其在口头审理时一并答复。
2007年9月24日，口头审理如期进行，双方当事人或其代理人出席了口头审理。合议组就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人充分陈述了各自的意见。庭审过程中，合议组记录了如下事实：（1）双方当事人对对方出庭人员的身份和资格无异议，对合议组成员均没有回避请求。（2）专利权人对证据2的真实性和公开性没有异议。（3）请求人对证据B、C的真实性和公开性无异议，但对证据A的真实性和证据A、B、C的关联性有异议。（4）请求人当庭提交了证据3：《化工词典》，王箴主编，2000年8月第4版，封面页、出版信息页、前言页、第398-399页，复印件共3页。专利权人对其真实性和公开性没有异议，但对其关联性有异议；合议组另给予专利权人庭后1星期的期限对该证据进一步提出意见。（5）请求人就权利要求1和13不符合专利法实施细则第20条第1款规定提出了新的事实和具体理由，即权利要求1中“R8-Y的保护基”和权利要求13中的“保护基苄基溴”不清楚，因为R8-Y和苄基溴都不是保护基。专利权人指出该具体理由在请求书中没有提出，不是本案的审理范围，且上述问题是清楚的。（6）专利权人当庭提交了证据D：英国专利GB1533235的中文译文复印件共61页，请求人表示不能接受该证据。
2007年9月30日，专利权人提交了书面意见，指出根据专利法实施细则第66条和审查指南的规定，证据3超过了一个月的法定期限，因此不能被接受。并认为证据3中记载的“磺胺”是一种药物，本专利记载的磺胺是可选择基团之一，该证据与本案没有关联性。
2007年10月8日，请求人提交了口头审理代理词。
2007年10月17日，专利权人提交了口头审理代理词以及证据A’和证据E，其中，证据A’用于证明证据A的真实性，证据E用于解释“磺基”、“胺”和“酰基”的字意。
证据A’：国家图书馆科技查新中心出具的文献复制证明，复印文献清单为：《化学世界》，孙勇，丁明武，2-烷硫基-4H-咪唑啉-4-酮杀菌剂的有效合成方法，第8期，2004年，第45卷，封面、版权目录页、424-427页，复制证明、文献清单以及期刊复印件上均盖有骑缝章（红章），共8页；
证据E：《辞海》1999年版普及本，2002年8月第1版，辞海编辑委员会编，上海辞书出版社出版，第60、1553、3970页、3971页和版权信息页，复印件共5页。
至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
关于审查文本
本无效宣告请求审查决定是以本专利授权公告的权利要求书和说明书为基础作出的。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：发明的创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明的技术方案与最接近的现有技术的区别特征在所属领域是公知常识，在面对发明实际解决的技术问题时，本领域技术人员有动机将所述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以改进该最接近的现有技术，并获得该发明的技术方案，并且，所述区别技术特征也没有使发明具有预料不到的技术效果，则该发明对于本领域技术人员来说是显而易见的。
在请求人所提交的证据中，用于评价创造性的是证据2，专利权人对其真实性无异议，经核实，合议组对其真实性予以认可。证据2的授权公告日为1995年5月17日，早于本专利的申请日和优先权日，因此，该证据中的技术内容属于本专利的现有技术，可以用于评价本专利的创造性。专利权人先后提交了多份证据，但这些证据均不是用于争辩本专利的创造性。因此，在创造性的判断中不涉及这些证据。
本专利权利要求13要求保护一种式XIII化合物或其盐的制备方法，所述的方法包括（1）以保护基苄基溴保护化学式IX的化合物，产生化学式X的第一中间体化合物或其盐，（2）用SnCl2环化第一中间体化合物，以产生化学式XI的第二中间体化合物或其盐，（3）化学式XIV的胺与第二中间体化合物接触，得到化学式XII的第三中间体化合物或其盐，（4）去保护第三中间体化合物，得到化学式XIII的化合物。
证据2（权利要求书，实施例1）公开了一种制备2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂（奥氮平）的方法，该方法将2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与无水氯化亚锡的盐酸溶液反应得到4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b]苯并二氮杂氢氯化物，该化合物再与N-甲基哌嗪反应得到2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂。
将权利要求13所要求保护的技术方案与证据2所公开的内容进行对比，式XIII化合物即为2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，式IX化合物即为2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈，XIV的胺即为N-甲基哌嗪，二者的反应起始物、产物和基本步骤均相同，其区别在于：权利要求13中还包括用苄基溴对式IX化合物中胺进行保护以及将式XII化合物去保护的步骤，而证据2没有上述步骤。
合议组认为，对胺进行保护和去保护在本领域是一种公知常识，如专利权人在说明书中所述，T. W. Greene和G. M. Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991中描述了适用胺的保护基团以及保护和去保护胺的适当条件。在化学反应中，当胺的存在会导致副反应的发生，从而影响正常反应产物的产率和纯度时，本领域技术人员有动机首先用胺保护基对胺进行保护，以避免由胺导致的副反应的发生，确保正常反应的顺利进行，从而避免其导致目标产物的产率和纯度的降低。由此可见，当证据2中2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈化合物中胺的存在会导致副反应发生并影响正常产物的产率和纯度时，本领域技术人员有动机用胺保护基首先将胺进行保护，从而解决产率和纯度降低的技术问题。并且，上述区别特征的引入也没有使本专利权利要求13的技术方案产生任何预料不到的技术效果，因此，在证据2的基础上结合本领域的公知常识，得到权利要求13所要求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求13不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
专利权人认为，本专利提供了一种技术构思不同的技术方案。对此，合议组认为，权利要求13的技术方案与证据2的内容相比，二者的起始原料相同，最终产物相同，其区别特征对本领域技术人员来说又是公知的，因此，权利要求13的技术方案不能视为技术构思不同的技术方案。
另外，本专利说明书中记载了本专利所达到的技术效果，如：本发明中的还原产物更为稳??，副产物减少，下一步反应中的产物产率提高，甲基哌嗪的利用率得到改善，甲基哌嗪同时作为反应物和溶剂使用，本发明的方法避免使用甲苯、二甲亚砜等溶剂，有利于保护环境。对此，合议组认?o，（1）权利要求13的技术方案并没有排除使用甲苯、二甲亚砜等有机溶剂，也没有记载利用甲基哌嗪作为溶剂，并且，本专利说明书的实施例中也使用了有机溶剂，如二氯甲烷和甲苯（实施例3）、丙酮（实施例5）；（2）中间产物稳定并不必然导致最终产物的收率提高，从本专利说明书的实施例4和6可以看出，环化产物的收率为80％，而最终产物的收率却只有20-30％，而证据2的环化与偶合的总产率达50％，况且权利要求13和证据2的中间产物不同，二者也不存在可比性；（3）专利权人声称本专利的收率稳定，但其仅提供了一组实施例，未能证明这一效果；（4）没有证据表明本专利制备方法的副产物相对于证据2减少了；（5）本专利实施例6同样使用了过量的N-甲基哌嗪，而最终产物的收率仅为20-30％，因此，大部分含有甲基哌嗪的原料没有进入到最终产物中，从而也未能提高甲基哌嗪的利用率；（6）即使本专利减少了由胺导致的副产物，并由此提高了目标产物的纯度和产率，通过对胺进行保护来解决该技术问题也是本领域技术人员公知常识，不属于预料不到的技术效果。综上所述，权利要求13的技术方案相对于证据2没有取得预料不到的技术效果。
权利要求14将权利要求13中的SnCl2限定为是含水的，权利要求15又进一步将权利要求14中的含水SnCl2限定为二水合物，虽然证据2中使用的是无水氯化亚锡，但是，本领域技术人员在证据2的基础上结合本领域的公知常识选用含水的SnCl2或其二水合物是显而易见的，并且，选用含水的SnCl2或其二水合物也没有产生预料不到的技术效果，因此，权利要求14-15也不具备创造性。
权利要求16是权利要求13的从属权利要求，权利要求17是权利要求16的从属权利要求，分别对式IX化合物的合成方法和式XV的合成方法进行限定，权利要求16和17的附加技术特征已经被证据2实施例1的第2步反应所公开，在权利要求13不具有创造性的情况下，上述权利要求也不具备创造性。
权利要求1和权利要求4-12分别涵盖了权利要求13所要求保护的技术方案，在权利要求13不具有创造性的情况下，基于同样的理由，上述权利要求也不具备创造性。
权利要求2涵盖了权利要求16的技术方案，权利要求3涵盖了权利要求17的技术方案，在权利要求16-17不具有创造性的情况下，同理，上述权利要求也不具备创造性。
鉴于基于证据2已经得出本专利所有权利要求不具有创造性的结论，对于请求人提出的其他无效理由和证据不再进一步评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第03136388.1号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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