发明创造名称：三氧化二砷冻干粉针及其生产方法
外观设计名称：
决定号：11136
决定日：2008-02-29
委内编号：
优先权日：
申请（专利）号：200310118272.3
申请日：2003-12-09
复审请求人：
无效请求人：赵恩
授权公告日：2006-04-19
审定公告日：
专利权人：重庆维特瑞医药开发有限公司
主审员：吴通义
合议组组长：叶娟
参审员：许磊
国际分类号：A61K33/36；A61K9/19；A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：当专利要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种技术启示，并且要求保护的技术方案没有带来意想不到的技术效果，则该技术方案不具有创造性。
全文：
案由
本专利权无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2006年4月19日公告授予的、名称为“三氧化二砷冻干粉针及其生产方法”的第200310118272.3号发明专利权（下称本专利），其申请日为2003年12月9日，专利权人为重庆维特瑞医药开发有限公司。
本专利授权公告的权利要求书如下:
“1.一种三氧化二砷冻干粉针的生产方法，它包括以下步骤：
(1)称取三氧化二砷，置于无菌容器中，加入适量无菌注射用水，制成悬浮液；
(2)将悬浮液加热搅拌至溶解，冷却至室温；
(3)将溶液分装到10ml西林瓶中，每瓶5ml，低温冷冻干燥后无菌压盖。
2.如权利要求1所述的三氧化二砷冻干粉针的生产方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，使用的三氧化二砷与无菌注射用水的比例为1mg:1ml。
3.如权利要求1或2所述的三氧化二砷冻干粉针的生产方法，其特征在于，在所述的步骤(3)中，低温冷冻干燥约35小时后无菌压盖。
4.由权利要求1或2所述的生产方法制得的三氧化二砷冻干粉针。
5.由权利要求3所述的生产方法制得的三氧化二砷冻干粉针。”
针对上述专利权，赵恩（下称请求人）于2007年5月21日向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求，认为本专利不符合专利法第22条第2、3款以及专利法第26条第3款的规定。请求人同时提交了本专利申请公开说明书及以下证据：
证据1：中国发明专利申请公开说明书，申请号为95108768.1，公开号为CN1121807A，公开日为1996年5月8日，复印件共6页；
证据2：中国发明专利申请公开说明书，申请号为98813016.5，公开号为CN1285743A，公开日为2001年2月28日，复印件共32页；
证据3：中国发明专利申请公开说明书，申请号为200380105498.8，公开号为CN1723029A，申请日为2003年10月8日，公开日为2006年1月18日，申请人为香港大学，复印件共37页；
证据4：《中国大百科全书》?化学?（Ⅰ-Ⅱ），中国大百科全书出版社编辑部编，中国大百科全书出版社出版，1998年10月第3次印刷，出版信息页、第892页，复印件共2页。
依据上述证据，请求人认为：（1）本专利说明书没有说明在低温干燥时所用的温度和真空度为多少，本领域技术人员无法再现其技术方案，本专利不符合专利法第26条第3款的规定。（2）证据3构成本专利的抵触申请，证据3权利要求10公开向150ml无菌水中加入500mg三氧化二砷，形成的溶液再加入250mg无菌水，而加热搅拌溶解与不加热搅拌溶解，以及形成冻干粉与形成注射液都是惯用手段的直接置换，权利要求1相对于证据3不具有新颖性；本专利权利要求2的附加技术特征在证据3的权利要求9中公开，本专利权利要求3～5的附加技术特征是惯用技术手段的替换，本专利权利要求2～5相对于证据3也不具有新颖性。（3）证据1第2页第1～5行和第3页第6行公开主要由三氧化二砷组成的癌灵注射液的制法，其与本专利权利要求1的区别特征是“低温冷冻干燥后无菌压盖”，而证据2指出该复合剂可以是冻干品或干制品，明示了可以将其制成冻干粉针剂，制备冻干粉针剂是现有技术，其容器通常为西林瓶，是惯常知识，本专利权利要求1与证据1和2属于同一技术领域，要解决的技术问题相同，证据4记载了三氧化二砷在0℃时的溶解度为1.2％，所以1mg/ml的三氧化二砷溶液在0℃、5℃和16℃下不会析出结晶，因此，本专利说明书记载的“本发明与现有技术相比不会析出结晶，性质稳定”等优点并不存在，没有产生意想不到的技术效果，故权利要求1相对于证据1和2的结合不具有创造性；（4）本专利权利要求2的附加技术特征在证据1和2中公开，在权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求2也不具有创造性；同理，在权利要求1和2不具有创造性的基础上，权利要求3～5也不具有创造性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年6月11日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年8月21日，专利权人提交了意见陈述书。专利权人认为：（1）证据3公开的是三氧化二砷组合物的制备方法，权利要求1与该方法之间存在区别技术特征，权利要求1具有新颖性；在权利要求1具有新颖性的基础上，权利要求2和3也具有新颖性；本发明的三氧化二砷冻干粉针与证据3中的组合物溶液属于不同的剂型和组成，权利要求4和5具有新颖性。（2）与证据1公开的注射液制备方法相比，权利要求1在产品剂型、原料和溶解过程上存在不同，并且还包括将5ml的溶液分装到10ml西林瓶中，再进行冷冻干燥后压盖，以获得三氧化二砷冻干粉的步骤，虽然证据2记载有“该复合剂可以是冻干品”，但是未公开如何制备，未明确得出三氧化二砷确实可以制成冻干粉以及如何制备的结论，结合证据1和2不能显而易见地得到权利要求1的技术方案，而本发明将三氧化二砷制成冻干粉针，使得其溶解性能不同于自然状态下的三氧化二砷，产生室温下不会析出晶体并且性质稳定的技术效果，权利要求1具有创造性，基于此，权利要求2和3也具有创造性；权利要求4和5的冻干粉针在制备过程中不添加碱和酸，与证据2的复合剂冻干品有实质差别，具有创造性。（3）说明书的“低温冷冻干燥后装瓶”指出其低温要达到使三氧化二砷溶液能够冷冻的程度，而且不同的低温和真空度只影响冷冻干燥过程的时间长短，未公开低温和真空度并不影响本发明目的的实现，因此，说明书已经做出清楚完整的说明，符合专利法第26条第3款的规定。
2007年8月28日，本案合议组向双方当事人发出《口头审理通知书》，定于2007年10月16日对本案进行口头审理。同时，将专利权人于2007年8月21日提交的意见陈述书副本转送给请求人。
2007年10月16日口头审理如期进行。双方当事人均委托代理人参加了口头审理。双方当事人对对方出庭人员的身份和资格无异议，对合议组成员没有回避请求。口头审理过程中认定的事实如下：（1）请求人明确其无效请求的理由和范围是：①本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定；②权利要求1～5相对于证据3不具有新颖性；③权利要求1～5相对于证据1和2的结合不具有创造性，具体理由与《无效宣告请求书》中所述相同。（2）专利权人对证据1～3的真实性、公开性、关联性没有异议。（3）请求人当庭提交了《中国大百科全书》?化学?Ⅰ和《中国大百科全书》?化学?Ⅱ的原件，专利权人将其与证据4核对后,认为证据4第892页与所交的化学第Ⅱ册原件内容一致，出版信息页与所交的化学第Ⅰ册原件内容一致，但这两页不在同一本书上，所以第892页的出版时间不明，不认可证据4第892页的公开性。在口头审理过程中，合议组对请求人提出的无效理由和事实进行了充分调查，并听取了各方当事人的陈述。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
决定的理由
1. 无效宣告请求的理由和范围
根据请求人在口头审理中的确认，其请求宣告本专利无效的理由及其范围是：①本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定；②权利要求1～5相对于证据3不具有新颖性；③权利要求1～5相对于证据1和2的结合不具有创造性。
2. 关于证据
专利权人对证据1～3的真实性、合法性、关联性均没有异议，合议组对这些证据予以采信。
请求人在口头审理时提交了《中国大百科全书》?化学?Ⅰ和《中国大百科全书》?化学?Ⅱ的原件，证据4中的出版信息页与所述化学第Ⅰ册原件中的出版信息页的内容一致，第892页与所述化学第Ⅱ册原件的第892页的内容一致。由于证据4的出版信息页上记载有“《中国大百科全书》?化学?（Ⅰ－Ⅱ）”、“中国大百科全书出版社出版发行”和“1998年10月第3次印刷”等内容，因此，表明1998年10月出版的《中国大百科全书》?化学由Ⅰ卷和Ⅱ卷组成。此外，请求人在口头审理时提交的《中国大百科全书》?化学?Ⅰ的扉页上载有“中国大百科全书出版社.北京.1998.10”，其最后一页的页码为“640”，《中国大百科全书》?化学?Ⅱ的扉页上载有“中国大百科全书出版社.北京.1998.10”，其首页的页码为“641”，这表明请求人在口头审理过程中所提交的《中国大百科全书》?化学?Ⅰ和《中国大百科全书》?化学?Ⅱ是同时出版发行的成套书籍。由此，合议组认为，证据4中的出版信息页上载明的出版日期即为第892页的公开日期，且该日期在本专利申请日之前，因而，证据4可以作为本专利的现有技术。
3. 关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”
当专利要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种技术启示，并且要求保护的技术方案没有带来意想不到的技术效果，则该技术方案不具有创造性。
本案中，权利要求1请求保护一种三氧化二砷冻干粉针的生产方法。
证据1公开了一种癌灵注射液，其由三氧化二砷1～10克、氯化钠8克、注射用水1000毫升制成，其制备方法包括将注射用水1000毫升煮沸，加入三氧化二砷煮沸半小时，完全溶解后，加入氯化钠，再补加注射用水至1000毫升，用G3垂熔玻璃漏斗过滤、灌注、熔封、灭菌即可（参见证据1说明书第2页第1～5行和第3页第6行）。
将权利要求1的技术方案与证据1公开的制备癌灵注射液的方法相比，两者都包括了采取加热方式将三氧化二砷溶解在水中，得到三氧化二砷溶液的操作步骤，不同之处在于本专利权利要求1将得到的三氧化二砷溶液经冷冻干燥等步骤制备成冻干粉针，而证据1中则是将得到的三氧化二砷溶液制备成注射液。权利要求1相对于证据1所解决的技术问题是提供冻干粉针形式的三氧化二砷制剂。
证据2公开了砷化物的复合剂可以是冻干品或干制品，其可以重新配制成注射用溶液（参见证据2说明书第11页倒数第3～1行），所述砷化物包括三氧化二砷（参见例如证据2第5页第10～11行），可见证据2给出了可以将三氧化二砷制备成冻干的针剂的技术启示，由此，本领域技术人员显然知晓可以将三氧化二砷溶液冷冻干燥成冻干粉。此外，权利要求1中所包括的按照每瓶5ml规格分装是常规的药物剂量选择，进一步的低温冷冻干燥和无菌压盖的具体工艺操作也是本领域的常规技术，本领域技术人员通过有限次实验就能够实现三氧化二砷溶液的冷冻干燥和无菌压盖，因此，对于本领域技术人员而言，在证据1和2的基础上得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1的技术方案不具备突出的实质性特点。本专利说明书第2页第7～10行描述的本专利冻干粉针的优点是本领域公知的冻干品相对于水针剂型的优点，是本领域技术人员可以预期的，故权利要求1的技术方案也不具有显著的进步。综上所述，权利要求1相对于证据1和证据2的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
专利权人认为：（1）本专利与证据1相比，在制备三氧化二砷溶液时，加热溶解的顺序不同；（2）从原料上看，证据1中还含有氯化钠；（3）本专利的冻干粉针的溶解性能不同于天然状态的三氧化二砷。
对此，合议组认为：（1）证据1中通过将三氧化二砷加入煮沸注射用水中并煮沸溶解三氧化二砷的方式与权利要求1中将三氧化二砷制成悬浮液后加热溶解的效果是一致的，不具有实质性差别，专利权人也没有提供证据表明这种溶解顺序的差异会对三氧化二砷的溶解性能产生影响。（2）本领域技术人员公知氯化钠是制备注射剂的常用等渗剂，证据1中加入氯化钠是为了使得所制备的注射液与血液等渗，证据1的方法是在获得三氧化二砷溶液后，进行制备注射液所需的包括添加氯化钠在内的相应操作工艺。但是对于冻干制剂的制备而言，适用于制备注射剂的后续步骤并非其所必需的，而且粉针剂通常在使用时需要用生理盐水（0.9％氯化钠溶液）溶解，因此，在制备粉针剂时，省去添加氯化钠是本领域技术人员显然能够想到的。此外，权利要求1的制备方法中没有添加氯化钠，所制备的冻干粉针本身相应也缺乏氯化钠所带来的调节渗透压的效果。因此，在获得三氧化二砷溶液后，是否进行添加氯化钠的操作是本领域技术人员可以根据需要进行选择的，其不会给本发明的技术方案带来任何实质性特点。（3）本发明的技术方案采用的是常规的粉针剂制备方法，并没有采用其他用于增加药物溶解度的特殊步骤，冷冻干燥对产品的形态和物理性能所产生的有利影响是本领域技术人员可以预期的，而且证据1中的三氧化二砷本身就以溶解了的溶液形式存在，证据2公开了冻干的三氧化二砷，因此，本申请的三氧化二砷粉针相对于现有技术也没有显著的进步。合议组对专利权人的上述主张不予支持。
权利要求2进一步限定权利要求1的生产方法中使用的三氧化二砷与无菌注射用水的比例为1mg:1ml。权利要求3限定所述方法在低温冷冻干燥约35小时后无菌压盖。对于本领域普通技术人员来说，根据实际需要对三氧化二砷与无菌注射用水的比例进行选择是其常规技能，证据2也公开了浓度为1mg/ml的三氧化二砷水溶液作为药物（证据2说明书第14页第1～2行，第20页倒数第3～2行），专利权人也没有提供证据表明选择这样的浓度比例会给冻干粉针带来何种意想不到的技术效果；对三氧化二砷水溶液进行35小时的低温冷冻干燥也是本领域技术人员通过有限次实验就能够确定的。因此，对权利要求1作进一步限定后得到的权利要求2和3是显而易见的，而且也没有带来意想不到的技术效果，故在权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求2和3相对于证据1和证据2的结合亦不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4请求保护由权利要求1或2所述的生产方法制得的三氧化二砷冻干粉针。权利要求5请求保护由权利要求3所述的生产方法制得的三氧化二砷冻干粉针。基于前述，在权利要求1～3的方法无创造性的基础上，由其制备得到的产品也不具有创造性。因此，权利要求4和5不符合专利法第22条第3款的规定。
鉴于以上论述已经得出权利要求1～5不符合专利法第22条第3款规定的结论，本合议组对请求人提出的其他无效宣告请求理由不作进一步评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
决定
宣告第200310118272.3号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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