发明创造名称：用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤
外观设计名称：
决定号：11230
决定日：2008-03-21
委内编号：
优先权日：
申请（专利）号：00810321.6
申请日：2000-05-01
复审请求人：
无效请求人：陈春会
授权公告日：2005-05-11
审定公告日：
专利权人：伊姆克罗尼系统公司
主审员：郭婷
合议组组长：何炜
参审员：周英姿
国际分类号：A61K39/395
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2;3款，第26条第3;4款，专利法实施细则第20条第1款
决定要点：如果现有技术整体上存在某种启示，即现有技术给出了将区别特征应用于最接近的现有技术以解决发明实际解决的技术问题的启示，这种启示会使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明是显而易见的。
全文：
案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2005年5月11日公告授予的、名称为“用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤 ”的第00810321.6号发明专利权（下称本专利），其最早优先权日为1999年5月14日，申请日为2000年5月1日，专利权人为伊姆克罗尼系统公司。
本专利授权公告的权利要求书如下:
“1.有效量的表皮生长因子（EGFR）拮抗物在制备施用于人以抑制顽固性肿瘤生长的药物中的用途，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性，其中拮抗物是EGFR的特异性抗体或其功能等价物。
2. 有效量的EGFR拮抗物和化学治疗剂的组合在制备施用于人以抑制顽固性肿瘤生长的药物中的用途，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性，其中拮抗物是EGFR的特异性抗体或其功能等价物。
3. 有效量的EGFR拮抗物和放射的组合在制备施用于人以抑制顽固性肿瘤生长的药物中的用途，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性，其中拮抗物是EGFR的特异性抗体或其功能等价物。
4.权利要求1-3任一项的用途，其中顽固性肿瘤过量表达EGFR。
5.权利要求1-4任一项的用途，其中顽固性肿瘤是乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头颈部、卵巢、前列腺、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血、胸腺、子宫、睾丸、宫颈或肝的顽固性肿瘤。
6.权利要求1-5任一项的用途，其中顽固性肿瘤是结肠或头颈部顽固性肿瘤。
7.权利要求1-5任一项的用途，其中顽固性肿瘤是顽固性鳞状细胞肿瘤。
8.权利要求1-7任一项的用途，其中EGFR拮抗物是静脉内给药。
9.权利要求2-8任一项的用途，其中EGFR拮抗物在化学治疗剂给药之前给药。
10.权利要求1-9任一项的用途，其中EGFR拮抗物以每周约10到约500mg/m2的剂量给药。
11.权利要求1-10任一项的用途，其中EGFR拮抗物抑制EGFR配体对其的刺激。
12.权利要求11的用途，其中EGFR拮抗物抑制EGFR对其配体的结合。
13.权利要求11或12的用途，其中EGFR拮抗物与EGFR外部结合。
14.权利要求11-13任一项的用途，其中EGFR拮抗物抑制EGFR磷酸化。
15.权利要求11-14任一项的用途，其中EGFR拮抗物抑制EGFR酪氨酸激酶活性。
16.权利要求1-15任一项的用途，其中抗体包括人抗体的恒定区。
17.权利要求16的用途，其中抗体是包括鼠抗体可变区的嵌合抗体。
18.权利要求16的用途，其中抗体是包括具有鼠抗体互补决定区（CDR）和人抗体框架区的可变区的人源化抗体。
19.权利要求16的用途，其中抗体是包括人抗体可变区的人抗体。
20.权利要求1-19任一项的用途，其中抗体以足以饱和EGFR的剂量给药。
21.权利要求2或4-20任一项的用途，其中用途还包括给予放射。
22.权利要求3-20任一项的用途，其中用途还包括给予化学治疗剂。
23.权利要求2或22任一项的用途，其中用途化学治疗剂包括氨磷汀、顺式铂氨、达卡巴嗪、放线菌素D、氮芥、链佐星、环磷酰胺、卡莫司丁、洛莫司丁、多柔比星、多柔比星脂、吉西他滨、柔红霉素、丙卡巴阱、丝裂霉素、阿糖孢苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春花碱、长春新碱、博来霉素、紫杉醇、多西塔可塞尔、阿地白介素、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、克拉屈滨、喜树碱、CPT-11、10-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38)、达卡巴嗪、氟尿苷、氟达拉滨、羟基脲、异环磷酰胺、伊达比星、美司钠、α干扰素、β干扰素、伊立替康、米托蒽酮、托普替康、亮脯利得、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、普卡霉素、米托坦、培门冬酶、喷司他丁、派泊溴烷、普卡霉素、链佐星、他莫昔芬、替尼泊苷、睾内酯、硫鸟嘌呤、塞替派、尿嘧啶氮芥、长春瑞滨、苯丁酸氮芥或其组合。
24.权利要求2或22任一项的用途，其中化学治疗剂包括顺式铂氨、柔红霉素、紫杉醇、伊立替康（CPT-11）、托普替康或其组合。
25.权利要求2或22-24任一项的用途，其中化学治疗剂以每周约69到约125mg/m2的剂量给药。
26.权利要求21-25任一项的用途，其中放射源对病人是内部的。
27.权利要求21-25任一项的用途，其中放射源对病人是外部的。
28.权利要求26或27任一项的用途，其中放射量是约2到约80Gy。
29.权利要求1-28任一项的用途，其中用途还包括给药佐剂。
30.有效量的EGFR特异性嵌合抗体和顺式铂氨在制备施用于人以抑制头颈部顽固性鳞状细胞肿瘤生长的药物中的用途，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性，其中拮抗物是EGFR的特异性抗体或其功能等价物。
31. 有效量的EGFR特异性嵌合抗体和伊立替康（CPT-11）在制备施用于人以抑制顽固性结肠肿瘤生长的药物中的用途，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性，其中拮抗物是EGFR的特异性抗体或其功能等价物。”
针对上述专利权，陈春会（下称请求人）于2007年4月17日向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求，认为本专利不符合利法第22条第2、3款，专利法第26条第3、4款以及专利法实施细则第20条第1款的规定。请求人同时提交了以下附件：
附件1：“表皮生长因子受体单抗与丝裂霉素交联物对荷人肺癌裸鼠的抑瘤作用”，陈小东等，中华结核和呼吸杂志，第22卷第3期，第152页，1999年3月，复印件共1页；
附件2：“表皮生长因子受体单克隆抗体对人肺腺癌细胞的生长抑制作用”，陈小东等，中华结核和呼吸杂志，第21卷第4期，第233-235页，1998年4月，复印件共3页；
附件3：“表皮生长因子受体单克隆抗体与丝裂霉素C交联物的抗肺癌活性”，陈小东等，中华医学杂志，第78卷第8期，第637-638页，1998年8月，复印件共2页；
附件4：“040 表皮生长因子受体单克隆抗体与肿瘤免疫治疗”，第二军医大学免疫学教研室章卫平等，国外医学免疫学分册，1993年第2期，第75-78页，复印件共4页；
附件5：“表皮生长因子受体与头颈部鳞状细胞癌”，第四军医大学口腔医院陈富林等，国外医学口腔医学分册，第22卷第5期，第257-259页，1995年9月，复印件共3页；
附件6：“抗表皮生长因子受体单克隆抗体抑制和杀伤肺癌细胞的机理”，任新玲等，第四军医大学学报，第18卷第6期，第560-562页，1997年，复印件共3页；
附件7：“The epidermal growth factor receptor as a target for therapy in breast carcinoma”,Jose Baselga and John Mendelsohn, Breast Cancer Research and Treatment, 第29卷，第127-138页，1994年，原文复印件共12页及中文译文共8页；
附件8：“Modulation of radiation response in squamous cell carcinomas of the head and neck following EGFR blockade with the anti-EGFR monoclonal antibody C225”, Huang, S. and Harari, P.M., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 第40卷，第421页1999年3月，原文复印件共1页及中文译文共1页；
附件9：“Antitumor Activity of Sequential Treatment with Topotecan and Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody C225”, Fortunato Ciardiello等, Clinical Cancer Research, 第5卷，第909-916页，1999年4月，原文复印件共8页及部分中文译文共5页。
请求人认为：
1.本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，具体理由是：（1）说明书中涉及的技术术语“顽固性肿瘤”为不清楚的表述，其并非本领域技术人员公知的标准术语，从说明书中对其的定义、举例和描述（说明书第7页第32行-第8页第7行、第13-21行）来看，本领域技术人员无法确定本专利中的“顽固性肿瘤”究竟为何种类型的肿瘤，因此也无法实现本专利所述的用EGFR的拮抗物来进行治疗的技术方案；（2）本专利说明书未对“抗肿瘤剂”作出清楚、完整的说明，按照一般的理解，抗肿瘤剂应为对肿瘤有抗性的药剂，那么抗肿瘤剂不但应当包括所有治疗肿瘤的药剂，例如化疗药物、毒素、放射线、生物制剂等等，还应当包括EGFR的拮抗物本身，因为EGFR拮抗物也是对肿瘤有抗性的药剂。
2.权利要求1-7、30和31中涉及的“顽固性肿瘤”和“抗肿瘤剂”不清楚，导致这些权利要求及引用这些权利要求的权利要求的保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
3.权利要求1-3、9、25-31不符合专利法第26条第4款的规定，具体理由是：（1）权利要求1-3、30和31为独立权利要求，其要求保护的用途在说明书中没有足以支持其效果的体外实验、动物体内实验或者临床实验证据。从实施例1、2中本领域技术人员无法得出施用EGFR拮抗物对于治疗顽固性肿瘤有何效果，首先，并未证明实施例中选择的这些病例是不能用抗肿瘤剂治疗或对抗肿瘤剂治疗无效的肿瘤病人，其次，实施例的结果并未有临床或实验室证据证明施用EGFR拮抗物对于这些病人的治疗效果。说明书中未提供足够的和可信的证据证明对于那些“不能用抗肿瘤剂治疗或对抗肿瘤剂治疗有抗性的顽固性肿瘤”都有治疗效果。而且从附件7公开的内容可知，并不是所有的EGFR拮抗物即EGFR的特异性抗体或其功能等价物都对肿瘤的生长有抑制效果，只有MAb528和C225具有抗肿瘤的效果。（2）从属权利要求9进一步限定EGFR拮抗物在化学治疗剂给药前给予，但说明书中并没有提供支持该给药方式的实施例和效果的证据，权利要求9得不到说明书的支持，而且从附件9公开的内容可知，当将EGFR拮抗物C225与拓扑替康联合用于肿瘤病人的治疗时，先用C225处理，再给药拓扑替康时，没有协同效果。（3）类似的，权利要求25-29中限定的技术特征在说明书中也没有得到支持。
4.附件7（第132页左栏最后1段和右栏第1段，图3）公开了权利要求2的所有技术特征，因此，权利要求2不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
5.权利要求1、3-8、10-24、30和31不符合专利法第22条第3款的规定，具体理由是：（1）附件5（见第259页左栏第1、2段及其中引用的文献）和附件4（见第76页左栏第1段、第78页左栏第1、2段）结合，或者附件4中内容的结合公开了权利要求1的所有技术特征，它们与本专利具有相同的技术领域，本领域技术人员不须付出创造性劳动即可得出权利要求1的技术方案，权利要求1不具备创造性；（2）附件8结合附件5公开了权利要求3的所有技术特征，权利要求3不具备创造性；（3）本领域技术人员在附件5公开的研究成果的基础上，结合附件3不须付出创造性劳动即可得出权利要求30的技术方案，权利要求30不具备创造性；（4）本领域技术人员在附件9公开的技术方案的基础上，不须付出创造性劳动即可得出权利要求31的技术方案，权利要求31不具备创造性；（5）从属权利要求4-7的附加技术特征已经被附件5公开，在它们所引用的权利要求不具备新颖性或创造性的基础上，权利要求4-7也不具备创造性；（6）从属权利要求8、10-24的附加技术特征是本领域公知技术，在它们所引用的权利要求不具备新颖性或创造性的基础上，权利要求8、10-24也不具备创造性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年6月11日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
专利权人于2007年7月26日提交了意见陈述书和以下反证：
反证1：“英汉辞海（上）”，王同亿 主编译，国防工业出版社，1987年12月第一版，封面页、出版信息页、第221页，复印件共3页。
专利权人认为：
1. 本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定，具体理由是：（1）关于“顽固性肿瘤”，说明书中已经提供了清楚的定义，见说明书第3页第31行?第4页第5行。（2）“抗肿瘤剂”是本领域技术人员公知的术语，按照反证1的解释，抗肿瘤药是拮抗肿瘤生长的药物。此外，从权利要求和说明书的上下文可以看出，此处用到的“抗肿瘤剂”不可能包括EGFR拮抗物，因为本领域技术人员根本不可能用EGFR拮抗物来治疗已经证明不能用EGFR拮抗物治疗或对EGFR拮抗物有抗性的肿瘤。
2.说明书已对“顽固性肿瘤”进行了清楚的限定，“抗肿瘤剂”是公知术语，因此，权利要求1-7、30和31符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
3. 权利要求1-3、9、25-31符合专利法第26条第4款的规定，具体理由是：（1）说明书已公开了权利要求书中的具体实施方式，并且在实施例中提供了数据，因此说明书支持了权利要求1-3、30和31所述的具体实施方式。说明书中给出的顽固性肿瘤的定义适用于实施例1和2中治疗的肿瘤，因为实施例中明确指出了患者是顽固性肿瘤患者。此外，附件7并不涉及本专利的治疗顽固性肿瘤的方案，其不适用于评价本专利权利要求的主题。（2）说明书第14页第18-23行公开的内容为权利要求9提供了明确的支持。尽管实施例并未明确表明非同时的给药，但是请求人的无效宣告请求并未提供任何怀疑说明书第14页第18-23行公开内容中的具体实施方式不起作用的技术理由或基础。此外，附件9并未教导或暗示治疗不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性的顽固性结肠肿瘤，因此与本专利不相关。（3）同理，本专利说明书能够支持从属权利要求25-29。
4.附件7描述了抗EGFR抗体和阿霉素在标准肿瘤细胞系的体外测试和小鼠异种移植物测试中抑制癌细胞的用途，还简要提及了抗EGFR抗体的I期临床试验，但这些测试均未采用证明此前对抗肿瘤剂敏感，随后变得顽固，即权利要求2中所述的“在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性”的癌细胞或肿瘤细胞系，因此，权利要求2相对于附件7具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
5.权利要求1、3-8、10-24、30和31符合专利法第22条第3款的规定，具体理由是：（1）附件4指出利用抗EGFR拮抗物来抑制癌细胞的增殖可能会降低共同施用的化学治疗剂的有效性，附件5和附件4无论是单独地还是结合在一起都未教导或暗示抗EGFR药物用于“抑制顽固性肿瘤生长，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性”，因此，权利要求1具备创造性。（2）附件8单独或与附件5的结合缺少 “抑制顽固性肿瘤生长，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性”这一权利要求3的关键部分，因此，权利要求3具备创造性。（3）附件5和附件3的结合缺少 “抑制顽固性鳞状细胞肿瘤生长，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性”这一权利要求30的关键部分，因此，权利要求30具备创造性。（4）附件9缺少“抑制顽固性结肠肿瘤生长，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性”这一权利要求31的关键部分，因此，权利要求31具备创造性。（5）当独立权利要求具有新颖性和创造性时，从属于这些独立权利要求的从属权利要求4-8、10-24也具有新颖性和创造性。
2007年8月24日，本案合议组向双方当事人发出《口头审理通知书》，定于2007年10月17日对本案进行口头审理。同时，合议组将专利权人于2007年7月26日提交的意见陈述书及其附件副本转送给请求人，并要求其在口头审理时一并答复。
2007年10月17日口头审理如期进行。双方当事人均委托代理人参加了口头审理、双方当事人对对方出庭人员的身份均无异议。口头审理过程中认定的事实如下：1.请求人提交了盖有“国家图书馆科技查新中心”红章及骑缝章的附件1-7、9的复印件和国家图书馆科技查新中心出具的文献复制证明，以及盖有“中国医学科学院中国协和医科大学图书馆”红章的附件8的复印件。专利权人对附件1-9的真实性、公开性无异议，认可附件7-9译文的准确性。请求人声明附件1、2、6仅作参考，不作为证据使用。2.专利权人当庭出示了反证1的原件，提交了用于证明“顽固性肿瘤”含义的公知常识性证据反证2（“英汉医学辞典”，陈维益等，上海科学技术出版社，1984年5月第1版，1992年8月第7次印刷，封面页，出版信息页及第1244、1245页，复印件共3页）并出示了其原件，合议组当庭将反证2转给了请求人，请求人对反证1、2的真实性、公开性无异议，对反证2作为公知常识性证据使用也无异议。3.请求人明确其宣告专利权无效的理由为：（1）关于专利法第26条第3款：①“顽固性肿瘤”不清楚，说明书公开不充分，针对权利要求1-7、30、31；②“抗肿瘤剂”不清楚，说明书公开不充分，针对权利要求1-3、30、31。（2）关于专利法实施细则第20条第1款：权利要求1-7、30、31中的“顽固性肿瘤”、“抗肿瘤剂”不清楚，放弃无效宣告请求书第8页倒数第2行提及的“引用这些权利要求的权利要求的保护范围不清楚”。（3）关于专利法第26条第4款：①权利要求1-3、30、31：其中的“顽固性肿瘤”得不到说明书定义的支持；“EGFR的特异性抗体或其功能等价物”得不到说明书支持，实施例中仅用了C225，且用附件7证明其不支持；得不到实施例的支持，一是实施例中的“患者”没证明，二是实施例不能体现治疗效果；②权利要求9进一步限定的技术特征得不到说明书支持，说明书未提供实验证据，且用附件9可证明；③基于类似的理由，权利要求25-29进一步限定的技术特征也得不到说明书支持。（4）关于专利法第22条第2款，权利要求2相对于附件7不具备新颖性。（5）关于专利法第22条第3款：①权利要求1相对于附件5与附件4的结合或者附件4中内容的结合不具备创造性；②权利要求3相对于附件8与附件5的结合不具备创造性；③权利要求30相对于附件5和附件3的结合不具备创造性；④权利要求31相对于附件9不具备创造性；⑤从属权利要求4-7的附加技术特征被附件5公开，权利要求4-7不具备创造性；⑥从属权利要求8、10-24的附加技术特征是本领域公知技术或公知常识，这些权利要求也不具备创造性。庭审中，合议组对请求人提出的无效理由和事实进行了充分调查，并听取了各方当事人的陈述。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
决定的理由
关于无效宣告理由
请求人在口头审理中明确了其无效宣告理由（具体见上文案由口头审理部分第3点），专利权人对此无异议，合议组对此也予以认可并按照此范围进行审理。
2.关于证据
（1）关于请求人提交的证据
请求人在口头审理中明确表示附件1、2、6仅作为参考，而不作为证据使用，因此，合议组对附件1、2、6不再予以评述。
请求人当庭提交了盖有“国家图书馆科技查新中心”红章及骑缝章的附件3-5、7、9的复印件和国家图书馆科技查新中心出具的文献复制证明，以及盖有“中国医学科学院中国协和医科大学图书馆”红章的附件8的复印件，专利权人对附件3-5、7-9的真实性、附件7-9的中文译文无异议，合议组对附件3-5、7-9的真实性以及附件7-9的中文译文也予以认可。而且，附件3-5、7-9是公开发行的出版物，其公开日均早于本专利的优先权日，因此附件3-5、7-9均构成了本专利的现有技术。
（2）关于专利权人提交的反证
专利权人当庭出示了反证1的原件，反证1的公开日早于本专利优先权日，请求人对反证1的真实性、公开性无异议，合议组对反证1的真实性、公开性也予以认可。
专利权人在口头审理当庭补充提交了用作公知常识性证据的反证2并出示了其原件，该反证包括《英汉医学辞典》的封面页、出版信息页和第1244-1245页，属于公知常识性证据的范畴，该反证提出的时机满足《审查指南》关于公知常识性证据举证时限的要求，该反证的公开日早于本专利优先权日，请求人对该反证的真实性、公开性无异议，合议组对反证2的真实性、公开性也予以认可。
3.关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
根据该款规定，如果说明书准确地表述了发明的技术内容，使得所属技术领域的技术人员能够清楚正确地理解该发明，则说明书的表述是清楚、准确的。
请求人认为说明书中的“顽固性肿瘤”和“抗肿瘤剂”为不清楚的表述，对此，合议组认为：（1）本申请说明书第3页第31行至第4页第21行对“顽固性肿瘤”进行了说明，其中除说明“顽固性肿瘤包括仅抗化学治疗剂治疗的肿瘤、仅抗放射治疗的肿瘤，或抗化学治疗剂和放射联合治疗的肿瘤，或化学治疗、放射治疗和化学与放射联合治疗失败的肿瘤，或虽然表现出能被化学治疗剂和/或放射治疗所抑制，但在中断治疗后，长达5年，有时10年或更长时间后复发的肿瘤”以外，还进一步说明“根据本发明，治疗顽固性肿瘤的类型是能被EGFR配体所刺激的任何顽固性肿瘤”，“肿瘤可能在正常水平上表达EGFR或在不同水平上过度表达EGFR，例如至少是正常水平的10100或1000倍”。根据说明书第3页第31行至第4页第21行对“顽固性肿瘤”给出的整体的、综合的定义，本领域技术人员可以界定“顽固性肿瘤”，说明书中的“顽固性肿瘤”的含义是清楚的。（2）“抗肿瘤剂”是本领域技术人员公知的术语，专利权人提交的反证1《英汉辞海》中定义了“抗肿瘤药”是指拮抗肿瘤生长的药物，请求人在专利权无效宣告请求书中也承认“抗肿瘤剂”应为拮抗肿瘤生长的药物。请求人的异议在于“抗肿瘤剂”也应当包括EGFR的拮抗物本身，这会导致“用EGFR拮抗物治疗不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性的肿瘤”不清楚，但是根据常规的逻辑和表述习惯，本领域技术人员不会将该抗肿瘤剂的范围理解为包含EGRF拮抗物。综上所述，“抗肿瘤剂”的含义也是清楚的。
合议组对于请求人提出的①“顽固性肿瘤”不清楚，导致说明书公开不充分，应无效权利要求1-7、30、31的主张以及②“抗肿瘤剂”不清楚，导致说明书公开不充分，应无效权利要求1-3、30、31的主张不予支持。
4.关于专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定，权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚、简要地表述请求保护的范围。
根据该款规定，一般情况下，权利要求中的用词应当理解为相关技术领域通常具有的含义，在特定情况下，如果说明书中指明了某词具有特定的含义，并且使用了该词的权利要求的保护范围由于说明书中对该词的说明而被限定得足够清楚，这种情况也是允许的。
请求人认为“顽固性肿瘤”和“抗肿瘤剂”的含义不清楚导致权利要求1-7、30、31的保护范围不清楚，合议组认为，“顽固性肿瘤”和“抗肿瘤剂”的含义是清楚的，具体理由参见上述第3点。因此，合议组对请求人提出的因权利要求1-7、30、31中的“顽固性肿瘤”、“抗肿瘤剂”不清楚，从而导致这些权利要求的保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款规定的主张不予支持。
5.关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
根据该款规定，在判断权利要求是否得到说明书的支持时，应当考虑说明书的全部内容，而不是仅限于具体实施方式部分的内容。
（1）请求人认为对于权利要求1-3、30、31，①其中的“顽固性肿瘤”得不到说明书定义的支持；② 其中的“EGFR的特异性抗体或其功能等价物”得不到说明书支持，实施例中仅用了C225，且用附件7证明其不支持；③并且得不到实施例的支持，一是实施例中的“患者”没证明，二是实施例不能体现治疗效果。对此，合议组认为：①说明书中已经对“顽固性肿瘤”给出了清楚的定义，其能够得到说明书定义的支持，具体理由参见上述第3点；②本申请说明书第4页第23-26行指出“就本发明而言，EGFR/HER1拮抗物是任何一种物质，它能抑制EGFR/HER1配体对EGFR/HER1的刺激作用。抑制这种刺激作用就抑制了表达EGFR/HER1细胞的生长”，说明书第5页第13-15行指出“抗体的功能等同物具有可比于抗体的结合特性和抑制EGFR表达细胞的生长”，由此可知，本发明的EGFR的特异性抗体或其功能等价物是通过抑制EGFR配体对EGFR的刺激作用从而抑制表达EGFR的细胞生长这一机理在起作用，在说明书中已经用作用机理对“EGFR的特异性抗体或其功能等价物”进行了定义的情况下，本领域技术人员会认为符合这种机理定义的“EGFR的特异性抗体或其功能等价物”都能够起到抑制顽固性肿瘤生长的作用。说明书中虽然只采用C225进行了实验，但是在判断权利要求是否得到说明书的支持时，应当考虑说明书的全部内容，而不是仅限于具体实施方式部分的内容。请求人还认为附件7译文第3页中的MAb455是一个反例，其能够证明并不是所有的EGFR拮抗物都对肿瘤的生长有抑制效果，但是根据附件7译文第3页第3段的记载“当细胞受到MAb455作用时其抗增殖活性作用的缺乏提供了一种重要的控制，这是由于这种也同EGFR结合的抗体未抑制配体结合，没有阻断受体酪氨酸激酶的活化，故Mabs对EGFR的特异性不足以抑制生长”可知，MAb455不能抑制配体结合，不符合本申请说明书中对于本发明“EGFR的特异性抗体或其功能等价物”的定义，不能证明“EGFR的特异性抗体或其功能等价物”无法得到说明书的支持。③在说明书实施例1、2已经指明了实验对象/患者为“患有顽固性头颈部鳞状细胞癌的病人”和“患有顽固性结肠癌的病人”的情况下，请求人无需在说明书中证明这些患者确实是患有这些顽固性疾病的患者。实施例1中在给药后评价了肿瘤EGFR饱和作用及功能，随后用CR（完全反应）、PR（部分反应）和MR（最小反应）表示了实验结果，实施例2用“病人表现完全反应”表示了实验结果。说明书中在定义EGFR拮抗物时已指出EGFR抑制EGFR配体对EGFR的刺激作用，抑制这种刺激作用就抑制了表达EGFR细胞的生长，也就是抑制了顽固性肿瘤的生长，因此实施例1、2的评价指标和实验结果能够体现本发明EGFR拮抗物可抑制顽固性肿瘤的效果。综上所述，合议组对请求人提出的权利要求1-3、30、31不符合专利法第26条第4款规定的无效理由不予支持。
（2）请求人认为权利要求9进一步限定的技术特征得不到说明书支持，说明书中没有提供支持该给药方式的实施例和效果的证据，并且附件9提供了反面证据。对此，合议组认为，从属权利要求9的附加技术特征为EGFR拮抗物在化学治疗剂给药之前给药，说明书第14页第18-25行记载了“EGFR/HER1拮抗物可在开始化学治疗剂或放射治疗之前或期间或之后给药，也可以是其任意组合”，虽然说明书中没有提供这种给药方式的具体实施例，但是根据说明书中对EGFR拮抗物治疗顽固性肿瘤作用机理的说明可知，它抑制肿瘤细胞中EGFR配体对EGFR的刺激作用，它与化学治疗剂的作用机理不一致，二者使用顺序应当不会影响对肿瘤的抑制作用。附件9译文第4页第2段虽然记载了先使用MAb C225后使用拓扑替康降低了所有剂量的拓扑替康试验的生长抑制作用，但是其中并未记载这种使用顺序导致无法对肿瘤产生抑制作用，附件9并不能证明权利要求9不符合专利法第26条第4款的规定。因此，合议组对请求人提出的权利要求9不符合专利法第26条第4款规定的无效理由不予支持。
（3）请求人认为基于与权利要求9类似的理由，权利要求25-29进一步限定的技术特征也得不到说明书的支持。对此，合议组认为，从属权利要求25的附加技术特征为化学治疗剂以每周约69到约125mg/m2的剂量给药，说明书实施例2中就使用了该剂量；从属权利要求26-28的附加技术特征分别为，放射源对病人是内部的、是外部的、放射量是约2到约80Gy，实施例1中采用了放射治疗，说明书第13页倒数第2段至第14页第1段中也已记载了近程放射治疗（内部）和放射线放射治疗（外部）以及典型剂量是2-80Gy，这些选择也是本领域技术人员的常规选择；从属权利要求29的附加技术特征为用途还包括给药佐剂，这在说明书第11页第2段中也已有所记载，并且也是本领域技术人员的常规选择。在缺乏相反证据证明的情况下，合议组对于请求人提出的权利要求25-29不符合专利法第26条第4款规定的无效理由不予支持。
6.关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
根据该款规定，如果权利要求所限定的技术方案与对比文件公开的技术方案相比实质上不同，则该权利要求具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求2要求保护有效量的EGFR拮抗物和化学治疗剂的组合在制备施用于人以抑制顽固性肿瘤生长的药物中的用途，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性，其中拮抗物是EGFR的特异性抗体或其功能等价物。附件7中公开的与权利要求2最接近的技术方案为“我们接着研究联合治疗对相当发展的乳腺癌细胞MDA-468的异种移植体的效果。当肿瘤平均大小达到大于0.2cm3时，将试验小鼠按照可比较的肿瘤大小进行分组并开始治疗。在未治疗的动物中，肿瘤如预期快速增殖。单独将阿霉素以最大耐受剂量100μg/20g体重，连续两天使用，没有明显的抗肿瘤活性。阿霉素和Mab528联合治疗组，其抗肿瘤活性作用最显著，这些结果证实在A431细胞异体移植中联合治疗导致肿瘤根除”（见附件7译文第6页倒数第2段）。权利要求2的技术方案与附件7公开的技术方案相比，区别在于权利要求2中的给药对象为人，其肿瘤为人内生肿瘤，而附件7公开的技术方案中的给药对象为小鼠，其肿瘤是异种移植肿瘤。由于专利权人在本专利说明书第4页第10-11行中已经记载了“本发明可以治疗的难治肿瘤是内生肿瘤，对病人来说是固有的，这些肿瘤比外部的、异体移植在动物中的人类肿瘤更加难治”以表明内生肿瘤和异体移植肿瘤不同，而请求人未提供足够的证据和理由来证实和说明二者等同从而证明权利要求2所要求保护的技术方案与附件7公开的技术方案实质上相同的情况下，合议组对请求人提出的权利要求2相对于附件7不具备专利法第22条第2款规定的新颖性的主张不予支持。
7.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果现有技术整体上存在某种启示，即现有技术给出了将区别特征应用于最接近的现有技术以解决发明实际解决的技术问题的启示，这种启示会使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明是显而易见的。
（1）权利要求1要求保护有效量的表皮生长因子（EGFR）拮抗物在制备施用于人以抑制顽固性肿瘤生长的药物中的用途，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性，其中拮抗剂是EGFR的特异性抗体或其功能等价物。附件4公开了多种肿瘤细胞可过度表达EGF-R，EGF-R与其配体结合后促进肿瘤的发生、发展（见附件4第76页左栏第1、2段），还公开了EGF-R单抗通过阻断受体与配体的结合，抑制肿瘤细胞生长，体内外研究均证实了EGF-R单抗的确具有显著的抑瘤作用，临床I期试用也证明其对于晚期肿瘤患者有一定的疗效（见附件4第78页左栏最后一段）。根据本申请说明书第4页中的定义，顽固性肿瘤能被EGFR配体所刺激的肿瘤，其在正常水平上表达EGFR或在不同水平上过度表达EGFR，因此权利要求1中的顽固性肿瘤与附件4中公开的肿瘤实质上相同。本专利权利要求1与附件4公开的技术方案的区别仅在于，本专利权利要求1的表皮生长因子拮抗物是施用于人的，而附件4中公开的是体外试验、动物体内试验以及关注安全性和动力学的临床Ⅰ期试验。即本发明实际解决的技术问题是通过进一步的试验来确证该EGFR拮抗物能够用于制备人用药物。然而，在附件4已经给出了EGF-R单抗抑制肿瘤生长的机理，也给出了体外试验、动物体内试验和临床Ⅰ期试验的情况下，本领域技术人员完全能够从附件4中得到启示，有动机进一步地对该EGFR-拮抗物进行Ⅱ、III期临床等试验研究以确证其对于人肿瘤的功效，从而显而易见的获得权利要求1所要求保护的技术方案。虽然进行试验来确定这一结论虽然需要花费一定的劳动，但是用于验证的试验手段以及对试验结果的分析都是本领域的常规技术，这种劳动并不是创造性的劳动，而且本领域技术人员沿着该技术启示的方向进行实验也获得了预期的结果。虽然专利权人认为附件4第77页右栏最后一段记载的“EGF-R单抗抑制细胞增殖可能降低化疗药物的敏感性”给出了相反的启示，但是其中并未记载采用EGF-R单抗不能抑制肿瘤，综合考虑附件4其仍然是给出了可用EGF-R抑制人肿瘤的正向启示。因此，权利要求1相对于附件4不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（2）权利要求3要求保护有效量的EGFR拮抗物和放射的组合在制备施用于人以抑制顽固性肿瘤生长的药物中的用途，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性，其中拮抗物是EGFR的特异性抗体或其功能等价物。附件5公开了头颈部鳞癌具有高表达EGFR的特点，Guan观察了EGFR单克隆抗体的抑癌作用，发现抗体能明显抑制裸鼠的移植性肿瘤（见附件5第259页左栏倒数第1段）。附件8公开了抗EGFR单克隆抗体（C225）可提高人头颈部鳞状细胞癌的体外放射敏感性，在接受联合治疗的小鼠中，用证明完全消除已建立的肿瘤的初步试验来测试在人头颈部鳞状细胞癌异种移植的无胸腺鼠中C225增强体内放射效应的能力，C225联合放射对人头颈部鳞状细胞癌患者的潜在好处，将计划在1999年进入第III期临床试验评估（见附件8译文第1页）。根据本申请说明书第4页中的定义，顽固性肿瘤是能被EGFR配体所刺激的肿瘤，其在正常水平上表达EGFR或在不同水平上过度表达EGFR，因此权利要求3中的顽固性肿瘤与附件5中公开的肿瘤实质上相同。附件8本身就给出了与附件5相结合的启示。将本专利权利要求3与附件5和8相结合的技术方案的区别仅在于，本专利权利要求3中的EGFR拮抗物和放射的组合是施用于人的，而附件5和8中公开的动物体内试验。即本发明实际解决的技术问题是通过进一步的试验来确证该EGFR拮抗物和放射的组合能够用于制备人用药物。然而，在附件8已经给出了基于C225联合放射对人头颈部鳞状细胞癌患者的潜在好处，将计划在1999年进入第III期临床试验评估的情况下，本领域技术人员完全能够从附件8中得到启示，有动机进一步地进行临床试验研究以确证它们的组合对于人肿瘤的功效，从而显而易见的获得权利要求3所要求保护的技术方案。虽然进行试验来确定这一结论虽然需要花费一定的劳动，但是用于验证的试验手段以及对试验结果的分析都是本领域的常规技术，这种劳动并不是创造性的劳动，而且本领域技术人员沿着该技术启示的方向进行实验也获得了预期的结果。因此，权利要求3相对于附件5和8的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（3）从属权利要求4-7进一步限定了顽固性肿瘤过量表达EGFR和顽固性肿瘤的类型，附件5公开了头颈部鳞癌具有高表达EGFR的特点（见附件5第259页倒数第1段），由此可见，权利要求4-7的这些附加技术特征已经在附件5中公开。结合上述第（1）、（2）点的评述可知，当直接或间接引用权利要求1或权利要求3时，从属权利要求4-7相对于附件4与5的结合或者相对于附件5与8的结合都不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求8、10-24进一步限定了EGFR拮抗物的给药方式和剂量、EGFR拮抗物的作用机理、特体的特征、采用的具体化学治疗剂等，然而这些附加技术特征对于本领域技术人员而言都是常规的、是显而易见的。因此，结合上述第（1）、（2）点的评述可知，当直接或间接引用权利要求1或权利要求3时，从属权利要求8、10-24相对于附件4或者相ˉ1于附件5与8的结合也都不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性（不包括权利要求10-24中直接或间接引用权利要求9的技术方案）。
关于直接或间接引用权利要求2的权利要求4-8，以及直接或间接引?¨权利要求2、9的权利要求10-24是否具有创造性问题，合议组认为，由于请求人宣告这些权利要求无效的基础在于它们所引用的权利要求不具有新颖性或创造性，但是如上所述，权利要求2具有新颖性，而且请求人未请求合议组对权利要求2的创造性和权利要求9的新颖性、创造性做出认定，因此，合议组对于直接或间接引用权利要求2的权利要求4-8，以及直接或间接引用权利要求2、9的权利要求10-24是否具有创造性不再予以认定。
（4）权利要求30要求保护有效量的EGFR特异性嵌合抗体和顺式铂氨在制备施用于人以抑制头颈部顽固性鳞状细胞肿瘤生长的药物中的用途，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性，其中拮抗物是EGFR的特异性抗体或其功能等价物。附件5公开了头颈部鳞癌具有高表达EGFR的特点，Guan观察了EGFR单克隆抗体的抑癌作用，发现抗体能明显抑制裸鼠的移植性肿瘤（见附件5第259页左栏倒数第1段）。附件3公开了随着肿瘤分子生物学的发展，EGFR作为肿瘤导向治疗的潜在靶点已得到肯定，并已证实EGFR单抗通过阻断EGFR介导的细胞信号传递，对某些高度表达EGFR的癌细胞具有显著的体内外生长抑制作用，此外，EGFR单抗与化疗药物阿霉素或顺铂联合使用也具有抗癌协同作用（见附件3第638页中栏）。根据本申请说明书第4页中的定义，顽固性肿瘤是能被EGFR配体所刺激的肿瘤，其在正常水平上表达EGFR或在不同水平上过度表达EGFR，因此权利要求30中的头颈部顽固性鳞状细胞肿瘤与附件5中公开的头颈部鳞癌实质上相同。将本专利权利要求30与附件5和3相结合的技术方案的区别仅在于，本专利权利要求30中的EGFR特异性嵌合抗体和顺铂的组合是施用于人的，而附件5和3中公开的是动物试验或体外试验，以及附件3中未直接公开用顺铂治疗头颈部鳞状细胞癌。然而，本领域技术人员公知顺铂是临床常用的治疗头颈部鳞状细胞癌的化疗药物。此外，在附件3已经给出了二者联用有协同抗癌作用的情况下，本领域技术人员完全能够从附件3中得到启示，有动机进一步地进行临床试验研究以确证它们的组合对于人头颈部鳞状细胞肿瘤的功效，从而显而易见的获得权利要求30所要求保护的技术方案。虽然进行试验来确定这一结论虽然需要花费一定的劳动，但是用于验证的试验手段以及对试验结果的分析都是本领域的常规技术，这种劳动并不是创造性的劳动，而且本领域技术人员沿着该技术启示的方向进行实验也获得了预期的结果。因此，权利要求30相对于附件5和3的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（5）权利要求31要求保护有效量的EGFR特异性嵌合抗体和伊立替康（CPT-11）在制备施用于人以抑制顽固性结肠肿瘤生长的药物中的用途，该顽固性肿瘤在所述人中不能用抗肿瘤剂进行治疗或对所述治疗有抗性，其中拮抗物是EGFR的特异性抗体或其功能等价物。附件9公开了阻断EGFR活性已被建议作为抗肿瘤治疗的靶，单克隆抗体（MAb）C225是一种抗EGFR人源化嵌合鼠MAb，目前已进入癌症患者的第Ⅱ期临床试验，将带有已建立人结肠癌异种移植鼠用拓扑替康和MAb C225联合治疗后，可观察到几乎全部的肿瘤消退，该结果为临床试验中联合拓扑异构酶Ⅰ抑制剂和抗EGFR阻断剂MAbs的抗肿瘤活性的评估提供了一种基本原理。根据本申请说明书第4页中的定义，顽固性肿瘤是能被EGFR配体所刺激的肿瘤，其在正常水平上表达EGFR或在不同水平上过度表达EGFR，因此权利要求31中的顽固性结肠肿瘤与附件9中公开的结肠癌实质上相同。将本专利权利要求31与附件9的技术方案的区别仅在于，权利要求31中的是伊立替康，附件9中的是拓扑替康，以及权利要求31中的EGFR特异性嵌合抗体和伊立替康的组合是施用于人的，而附件9中公开的是异种移植动物试验。然而，本领域技术人员公知伊立替康属于附件9中指出的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其与拓扑替康的化学结构和药理性质均相似，本领域技术人员很容易想到用伊立替康代替拓扑替康。此外，在附件9已经给出了该结果为临床试验中联合拓扑异构酶Ⅰ抑制剂和抗EGFR阻断剂MAbs的抗肿瘤活性的评估提供了一种基本原理的情况下，本领域技术人员完全能够从附件9中得到启示，有动机进一步地进行临床试验研究以确证它们的组合对于人结肠肿瘤的功效，从而显而易见的获得权利要求31所要求保护的技术方案。虽然进行试验来确定这一结论虽然需要花费一定的劳动，但是用于验证的试验手段以及对试验结果的分析都是本领域的常规技术，这种劳动并不是创造性的劳动，而且本领域技术人员沿着该技术启示的方向进行实验也获得了预期的结果。因此，权利要求31相对于附件9不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
专利权人提交的反证1仅为证明“抗肿瘤剂”的定义，反证2仅为证明“顽固性肿瘤”的定义。反证1、2均不能证明本专利权利要求所要求保护的技术方案具备创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
决定
在2005年5月11日授权公告的权利要求2、9、25-29，权利要求4-8中直接或间接引用权利要求2的技术方案，以及权利要求10-24中直接或间接引用权利要求2或9的技术方案的基础上维持00810321.6号发明专利权有效；宣告该专利授权公告文本中的权利要求1、3、30、31，以及权利要求4-8、10-24中的其它技术方案无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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