发明创造名称：单体胰岛素类似物制剂
外观设计名称：
决定号：11435
决定日：2008-04-27
委内编号：
优先权日：1994-06-16
申请（专利）号：95106567.X
申请日：1995-06-14
复审请求人：
无效请求人：甘李药业有限公司
授权公告日：2004-04-14
审定公告日：
专利权人：伊莱利利公司
主审员：葛永奇
合议组组长：何炜
参审员：叶娟
国际分类号：C07K14/62,A61K38/28
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明与对比文献1的区别特征为对比文献2中披露的相关技术手段，该技术手段在对比文献2中所起的作用与在要求保护的发明中所起的作用相同，且现有技术中不存在不能将该技术手段用于对比文献1中的技术偏见，同时，若如此组合的发明其总的技术效果是各组合部分效果的总和，仅仅是一种简单的效果叠加，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2004年4月14日公告授予的、名称为“单体胰岛素类似物制剂”的第95106567.X号发明专利权（下称本专利），其优先权日为1994年6月16日，申请日为1995年6月14日，专利权人为伊莱利利公司。该专利授权公告的权利要求书如下：
“1.一种单体胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，其基本上由下列成分组成：其中B28位上的Pro被Asp、Lys、Leu、Val或Ala取代并且B29位上的Lys是Lys或Pro的人胰岛素、脱(B28-B30)-人胰岛素或脱(B27)-人胰岛素；鱼精蛋白；锌；和苯酚衍生物；条件是当胰岛素为AspB28-人胰岛素时，鱼精蛋白的浓度低于10%重量比。
2.权利要求1的复合物，其为LysB28ProB29-人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9%重量比的锌，和苯酚衍生物。
3.权利要求1的复合物，其为AspB28-人胰岛素，约0.27-0.35mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9%重量比的锌，和苯酚衍生物。
4.权利要求1、2或3中任一权利要求的复合物，其中所述复合物为结晶。
5.一种非肠道用单体胰岛素类似物-鱼精蛋白药物制剂，其含有权利要求1的复合物。
6.权利要求5的药物制剂，其还含有约0.2-1.5mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9%重量比的锌，和苯酚衍生物。
7.权利要求6的药物制剂，其含有LysB28ProB29-人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物和约0.35-0.9%重量比的锌。
8.权利要求6的药物制剂，其含有AspB28-人胰岛素，约0.27-0.35mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物和约0.35-0.9%重量比的锌。
9.权利要求5的药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。
10.一种非肠道用药物制剂，其含有LysB28ProB29-人胰岛素，约0.3mg鱼精蛋白/100IU胰岛素类似物，约0.7%重量比的锌，约1.7mg/mL间甲苯酚，约0.7mg/mL苯酚，约16mg/mL甘油和约3.78mg/mL磷酸氢二钠。
11.权利要求10的非肠道用药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。
12.非肠道用药物制剂，含有可溶性单体胰岛素类似物和单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶的混合物；其中单体胰岛素类似物与单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶的重量比约为1:99-99:1；
所述单体胰岛素类似物是其中B28位上的Pro被Asp、Lys、Leu、Val或Ala取代并且B29位上的Lys是Lys或Pro的人胰岛素、脱(B28-B30)-人胰岛素或脱(B27)-人胰岛素；条件是当胰岛素为AspB28-人胰岛素时，鱼精蛋白的浓度低于10%重量比。
13.权利要求12的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为75:25-25:75。
14.权利要求13的非肠道用药物制剂，其含有：LysB28ProB29-人胰岛素和LysB28ProB29-人胰岛素-鱼精蛋白结晶。
15.权利要求14的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为50:50、75:25、或25:75。
16.权利要求1的复合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
17.权利要求1的复合物的制备方法，其包括：于含水溶剂中混合单体胰岛素类似物 、鱼精蛋白、锌和苯酚衍生物，并形成所述复合物。
18.一种LysB28ProB29-人胰岛素-鱼精蛋白结晶的制备方法，其包括：
于约8-22oC的温度下，将六聚物缔合形式的LysB28ProB29-人胰岛素水溶液与鱼精蛋白溶液混合；
所述水溶液含有重量比为约0.35-0.9%锌、LysB28ProB29-人胰岛素和苯酚衍生物，pH约为7.1-7.6；
所述鱼精蛋白溶液含有鱼精蛋白，pH约为7.1-7.6，以使得鱼精蛋白的最终浓度为约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物。
19.权利要求18的方法，其中温度为15oC；锌的浓度为0.7-0.9%并且鱼精蛋白的浓度为0.3mg/100IU单体胰岛素类似物。
20.一种AspB28-人胰岛素鱼精蛋白结晶的制备方法，其包括：
于约13-17oC的温度下，将六聚物缔合形式的Asp28-人胰岛素水溶液与鱼精蛋白溶液混合；
所述水溶液含有重量比为约0.35-0.9%锌、Asp28-人胰岛素和苯酚衍生物，pH约为7.1-7.6；
所述鱼精蛋白溶液含有鱼精蛋白，pH约为7.1-7.6，以使得鱼精蛋白的最终浓度为约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物。
21.一种权利要求5的非肠道用药物制剂的制备方法，其包括：将单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶悬浮于可药用的稀释剂中。”
针对上述专利权，甘李药业有限公司(下称请求人)于2007年7月9日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-21不符合专利法第26条第4款、权利要求10、12、18、20、21不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，权利要求1、2、4-7、9-19、21不符合专利法第22条第2款的规定，权利要求1-21不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利全部无效。请求人在提出无效宣告请求时提交了本专利的授权公告文本和下述附件：
附件1：中国发明专利申请公开说明书，专利申请号为90101415.X，公开号为CN1044820A，公开日为1990年8月22日，复印件共108页；
附件2：“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，Alfonso R Gennaro等编，Philadelphia College of Pharmacy and Science出版，1985年第17版，第973-977页及期刊封面和扉页，英文，复印件共8页，及其部分中文译文2页；
附件3：“British Pharmacopoeia 1988”，London Her Majesty’s Stationery office，生效日为1988年12月1日，封面、第804-809页，英文，复印件共7页，及其部分中文译文3页；
附件4：中国发明专利说明书，专利号为96106635.0，授权公告号为CN1103602C，授权公告日为2003年3月26日，复印件共106页；
附件5：伊莱利利公司(Eli Lilly and Company)作为原告向北京市第二中级人民法院提出的针对被告北京甘李生物技术有限公司的民事起诉状，复印件共10页；
附件6：“The Pharmacopeia of the United States of America (The United States Pharmacopeia)，Sixteenth Revision U.S.P. XVI”，1960年10月1日，封面、第344-353页，英文，复印件共6页，及其部分中文译文2页；
附件7：中国发明专利申请公开说明书，专利申请号为86106574，公开号为CN86106574A，公开日为1988年8月3日，复印件共46页；
附件8：“Action Profiles of Rapid-Acting Human Insulin Analogues”，L. Heinemann等人，Frontiers in Insulin Pharmacology, International Symposium， Hamburg，第87-96页及期刊封面和扉页，1993年，英文，复印件共12页，及其部分中文译文3页；
附件9：“Fast-acting, “mealtime” insulin analog under study”，Directions in Diabetes Research III, A lilly symposium held in Indianapolis, Indiana, 1993年6月10-11日，英文，复印件共8页，及其部分中文译文1页；
附件10：“The development of a fast-acting insulin analog”摘要, Marchi R.D.等人，Diabetic Medicine，第S33页P41，1993年，英文，复印件共2页，及其部分中文译文1页；
附件11：“[Lys(B28), Pro(B29)]-human insulin?A rapidly absorbed analogue of human insulin”，Daniel C. Howey等人，Diabetes，第43卷，第396-402页及目录页，1994年3月，英文，复印件共8页，及其部分中文译文3页；
附件12：专利文献US 2,538,018，授权公告日1951年1月16日，英文，复印件9页，及其部分中文译文9页；
附件13：“Insulini Biphasici Iniectabilium”等，第831、832、832-2、833、833-2、834、835、835-2、836、836-2、837、837-2、838、838-2、838-3、838-4、838-5、838-6页，英文，复印件共18页，及其部分中文译文2页；
附件14：“Self-Association of Des-(B26-B30)-insulin”，Peter D. Jeffrey，Biol. Chem.Hoppe-Seyler ，第367卷，第363-369页及期刊封面和目录页，1986年5月，英文，复印件共9页，及其部分中文译文1页；
附件15：“Miscibility of human semisynthetic regular and lente insulin and human biosynthetic regular and NPH insulin”，Per-Olof Olsson等人，Diabetes Care，第10卷第4期，1987年7~8月，目录页及第473-477页，英文，复印件共7页，及其部分中文译文1页；
附件16：“A comparison of premixed with patient-mixed insulins”，J.S. Corcoran和J.S. Yudkin，Diabetic Medicine，第3卷第3期，1986年5月，目录页及第246-249页，英文，复印件共5页，及其部分中文译文1页；
附件17：案卷编号为4W01070的无效宣告请求案中专利复审委员会于2005年11月4日向北京甘李生物技术有限公司发出的《转送文件通知书》及其所转送的《复审、无效程序中意见陈述书》，复印件共10页；
附件18：专利文献EP 0705275 B1，授权公告日为1999年2月3日，英文，复印件共10页，及其部分中文译文1页；
附件19：Legal status (INPADOC) of DE19521753，发明名称为“monomeric insulin analog formulations”，英文，复印件共1页，及其中文译文1页；
附件20：附件2和附件6中各成分单位换算；
附件21：本专利说明书附图1曲线下积分面积计算，共2页；
附件22：专利文献US 5,164,366A，公开日为1992年11月17日，英文，复印件共18页，及其部分中文译文1页；
附件23：北京市第二中级人民法院(2005)二中民初字第6026号民事判决书，判决日为2007年6月20日，复印件共6页。
请求人认为：
(1)说明书没有充分公开发明，不符合专利法第26条第3款的规定。①包括了各种胰岛素类似物制剂（其中含有以鱼精蛋白和胰岛素类似物复合物制成的制剂）的附件1、2、3代表了最接近的现有技术，天然人胰岛素制剂并非与本专利最接近的现有技术，由于比较基准不对，本专利说明书作出的可专利性的比较结论不可靠。②本专利说明书实施例6和附图1通过将赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物（以下简称赖脯胰岛素-NPD）与天然人胰岛素-NPH进行对比以说明本专利所要求的人胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物的有益效果，但该实验中采用的人胰岛素-NPH和赖脯胰岛素-NPD的效价不相等，导致起效速度不同，不能说明赖脯胰岛素-NPD具有“起效更快”的优点。③说明书中仅表明赖脯胰岛素-NPD与天然人胰岛素-NPH相比具有“起效迅速”的效果(见附图1)，不能由此推知本专利所要求的众多具有不同结构的人胰岛素类似物都具有这样的优点。④本专利没有证明赖脯胰岛素-NPD同时具有与天然人胰岛素-NPH相比至少相似或更好的生物活性，不能用作胰岛素药剂。
(2)如上述，由于说明书中引用的现有技术不当即比较基准不对，并且对比实验中采用的人胰岛素-NPH和赖脯胰岛素-NPD的效价不同，不能说明赖脯胰岛素-NPD具有“起效更快”的优点，因此权利要求1-21不符合专利法第26条第4款的规定；同时说明书中仅给出了赖脯胰岛素-NPD与天然人胰岛素-NPH相比具有“起效迅速”的效果，并且没能证明赖脯胰岛素-NPD同时具有与天然人胰岛素-NPH相比至少相似或更好的生物活性，因此权利要求1、3-6、8、9、12、13、16、17、20、21不符合专利法第26条第4款的规定。
(3)权利要求10、12、18、20、21不简要，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
(4)附件1、2、3(合称对比文件1)公开的胰岛素类似物是权利要求1中胰岛素类似物的下位概念，权利要求1记载的其他技术特征也都被对比文件1所公开，因此权利要求1不具备新颖性。对比文件1已公开了赖脯胰岛素（实施例1、2、29），并具体公开了鱼精蛋白的用量和锌的浓度，因此权利要求2不具备新颖性。附件2公开了复合物结晶的制剂，因此权利要求4不具备新颖性。权利要求5的区别技术特征仅在于使用了权利要求1定义的复合物，而权利要求1的复合物已被对比文件1公开，同时对比文件1还公开了将权利要求1的复合物与一种或多种医药上可接受的赋形剂或载体相混合制备肠胃外施用的药剂（见附件1，说明书第80页第2段），因此权利要求5不具备新颖性。对比文件1中公开的鱼精蛋白含量落入权利要求6限定的范围内，权利要求6所限定的锌的浓度已经包含在对比文件1公开的范围之内，因此权利要求6不具备新颖性。对比文件1已经公开了赖脯胰岛素及其复合物制剂，附件2也公开了鱼精蛋白的含量（0.3-0.6mg 鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物），因此权利要求7不具备新颖性。附件3公开了将中效鱼精蛋白胰岛素类似物与可溶性胰岛素类似物混合制成的双时相胰岛素悬浮液，因此权利要求9相对于对比文件1不具有新颖性。权利要求10与对比文件1的唯一区别是磷酸氢二钠的浓度不同，但由于磷酸氢二钠不是主要辅料，它的作用是起pH缓冲作用，更重要的是，两者导致的pH值相同，因此权利要求10相对于对比文件1不具有新颖性。附件2已经公开了“还含有可溶性单体胰岛素类似物”（附件2第973页右栏倒数第5-7行），因此权利要求11不具有新颖性。由于对比文件1已经公开了用适当比例的可溶性胰岛素类似物与胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶制成混合制剂，而且附件15和16还公开了具体的可溶性成分与不溶性成分的比例，故权利要求12-15相对于对比文件1不具有新颖性。权利要求1的复合物已被对比文件1公开，对比文件1还公开了胰岛素类似物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用，因此，权利要求16也不具有新颖性。权利要求17-19、21描述的胰岛素类似物药物制剂的制备方法均为将胰岛素类似物与各种辅料混合，在对比文件1所公开的方法的范围之内，所以权利要求17-19、21不具有新颖性。
(5)权利要求1相对于对比文件1本身，或相对于附件2、3、6、13结合附件7-11、14之一不具备创造性。(a)权利要求1所限定的技术方案不具有突出的实质性特点。一方面，对比文件1公开了具有“起效迅速”特点的人胰岛素类似物尤其是赖脯胰岛素和制备人胰岛素类似物制剂（包括中效和长效制剂）所常用的辅料/载体的内容，且说明书第80页第2段中详细记载了将它们结合制成溶液或悬浮液形式的药剂，将其与直接引用的附件2、3记载的内容结合，不需要任何创造性劳动，就能够得到权利要求1的技术方案，故对比文件1本身就能够破坏权利要求1的创造性。另一方面，将现有技术中已经公知的人胰岛素类似物的六聚物与现有技术中用来制备中效或长效制剂所常用的鱼精蛋白结合制成本发明的复合物是显而易见的。附件7、8公开了B28Asp人胰岛素配制成含锌、苯酚的制剂，附件8还证明该含锌的制剂与B28Asp单体制剂的作用曲线相似，且都快于人胰岛素制剂。附件9和10也公开了制得的赖脯胰岛素六聚物缔合形式及由此制得的制剂的效果评价结果。附件11公开了赖脯胰岛素含锌、苯酚的制剂，并用第400页的图4证明，该含锌的制剂与赖脯胰岛素非含锌制剂的作用曲线相似，且起效都快于人胰岛素。附件14公开了Des-(B26-B30)胰岛素类似物六聚体及其制备。而附件2、3和附件6、13分别公开了包含胰岛素六聚物与鱼精蛋白的复合物的药剂。在使用人胰岛素类似物的现今阶段，对于所需的中效制剂，仍然是先将人胰岛素类似物与锌、苯酚衍生物制成六聚物，再和鱼精蛋白结合制成复合物并制成中效制剂(参见附件22)，说明用现有方法制作胰岛素类似物鱼精蛋白制剂对本领域技术人员是显而易见的。(b)权利要求1所限定的技术方案不具有显著的进步。本专利说明书仅用附图1图解叙述了赖脯胰岛素-NPD和人胰岛素-NPH的作用情况，据此认为NPD在中等作用时效方面与人胰岛素-NPH相似，即NPD制剂和人胰岛素-NPH制剂的作用时间几乎相同，但与人胰岛素-NPH相比，赖脯胰岛素-NPD起效更快且能在较长的时间内保持稳定(本专利说明书第6页第18-22行)。请求人认为这并不能说明权利要求1所限定的技术方案具有显著的进步。首先，本专利附图1所描述的技术方案无论在实验设计上还是在实验结果上都不符合对比研究所应当遵循的规则，因而其实验结果没有证明力。图1所公开的研究的致命缺陷是实验观察的时间不够长，不能证明所用的NPH和NPD是同样的效价单位，实验结果不能完全反映实验的合理性和真实性（见附件2），且根据附件21可推知，图1的实验中NPD的用量比NPH多，因而导致该实验无效。附件18的比较实验证明NPD和NPH的作用曲线一样。其次，即使图1所描述的研究结果没有上述严重缺陷，请求人认为，图1仅比较了两种制剂起效的快慢以及作用时间，并不能说明是否赖脯胰岛素-NPD相对于人胰岛素-NPH能在较长的时间内保持稳定。再者，对比文件1的内容已经表明赖脯胰岛素-NPD相对于人胰岛素-NPH起效更快是显而易见的。附件9和10都具体公开了赖脯胰岛素的六聚体及其“起效迅速”的性能；附件11还表明赖脯胰岛素含锌、苯酚衍生物的制剂与赖脯胰岛素的单体制剂的作用曲线相似，且都快于人胰岛素。将他们任何一篇的内容与附件2、3或附件6、13结合，本领域技术人员均可预料到将赖脯胰岛素的六聚体形式代替天然人胰岛素的六聚体形式来与鱼精蛋白形成复合物后，形成的赖脯胰岛素-NPD相对于人胰岛素-NPH会具有起效更快的技术效果。故此赖脯胰岛素-NPD的效果仅是赖脯胰岛素的六聚体形式与人胰岛素-NPH中使用的鱼精蛋白效果的简单叠加，没有产生预料不到的效果。因此，权利要求1所限定的技术方案不具有显著的进步。权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
(6)权利要求2相对于对比文件1本身，或相对于附件9-11之一与附件2、3或附件6、13的结合不具备创造性；权利要求3相对于附件7或8之一与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求4-6相对于对比文件1本身，或者相对于附件7-11和14之一与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求7相对于对比文件1，或者相对于附件9-11之一与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求8相对于附件7和8之一或其与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求9相对于对比文件1，或者相对于附件7-11和14之一结合附件2、3，或者相对于对比文件1结合附件12、13、15、16之一不具备创造性；权利要求10相对于对比文件1、附件9-11之一或其与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求11相对于对比文件1，或者其结合附件12、13、15、16之一，或者附件9-11之一结合附件2或3不具备创造性；权利要求12相对于对比文件1，或者其与附件12、13、15和16之一的结合，或者相对于附件7-11和14之一与附件2或3的结合不具备创造性；权利要求13相对于对比文件1与附件15或附件16的结合，或者相对于附件7-11和14之一与附件2或3的结合不具备创造性；权利要求14和15相对于对比文件1与附件15或附件16的结合，或者相对于附件9-11之一与附件2或3的结合不具备创造性；权利要求16相对于对比文件1本身，附件7-11和14之一与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求17相对于对比文件1或结合附件12，或相对于附件7-11和14之一结合附件2、3、6、13或12不具备创造性；权利要求18和19相对于对比文件1或其与附件12的结合，或相对于附件9-11之一结合附件2、3或6、13并结合公知常识(附件12)不具备创造性；权利要求20相对于附件7或8结合附件2、3或6、13并结合公知常识(附件12)不具备创造性；权利要求21相对于对比文件1，附件7-11和14之一结合附件2、3或6、13不具备创造性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年8月23日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效请求案进行审理。
专利权人于2007年10月7日提交了意见陈述书和如下证据：
反证1：中国发明专利说明书，专利号95106568.8，授权公告号为CN 1105576C，授权公告日为2003年4月16日，复印件共15页；
反证2：“Altering the association properties of insulin by amino acid replacement”，David N. Brems等人，Protein Engineering，第5卷第6期，第527-533页，1992年，英文，复印件共7页，及其中文译文共16页；
反证3：请求人提交的附件9的部分中文译文共2页；
反证4：“Physicochemical basis for the rapid time-action of LysB28ProB29-insulin: Dissociation of a protein-ligand complex”，Diane L. Bakaysa等人，Protein Science，第5卷，标题页及第2521-2531页，1996年，英文，复印件共12页，及其中文译文共23页；
反证5：“Insulin self-association and the relationship to pharmacokinetics and pharmacodynamics”，Michael R. DeFelippis等人，Critical ReviewsTM in Therapeutic Drug Carrier Systems，第18卷第2期，2001年，第201-249页，英文，复印件共49页，及其中文译文共18页；
反证6：“Self-association properties of monomeric insulin analogs under formulation conditions”，Jane P. Richards等人，Pharmaceutical Research，第15卷第9期，1998年，第1434-1441页，英文，复印件共8页，及其中文译文共13页；
反证7：“Role of C-terminal B-chain residues in insulin assembly: the structure of hexameric LysB28ProB29-human insulin”，Ewa Ciszak等人，Structure，第3卷第6期，1995年6月15日，第615-622页，英文，复印件共8页，及其中文译文共17页；
反证8：请求人提交的附件18的部分中文译文共2页；
反证9：请求人提交的附件22的部分中文译文共2页；
反证10：有关药品Humalog NPL 100 U/ml Pen,suspension for injection的资料，英文，第88-94页，英文，共7页，及其部分中文译文共2页；
反证11：“Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin Lispro mixtures”，Paris Roach 和James R. Woodworth，Clin. Pharmacokinet，第41卷第13期，2002年，第1043-1057页，英文，复印件共15页，及其中文译文共19页；
反证12：“Preparation and characterization of a cocrystalline suspension of [LysB28,ProB29]-human insulin analogue”，Michael R. DeFelippis等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，第87卷第2期，1998年2月，第170-176页，英文，复印件共7页，及其中文译文共15页。
同时，专利权人对权利要求书进行了修改，修改后的权利要求书如下：
“1.一种单体胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，其基本上由下列成分组成：其中B28位上的Pro被Lys取代并且B29位上的Lys是Pro的人胰岛素；鱼精蛋白；锌；和苯酚衍生物。
2.权利要求1的复合物，其为LysB28ProB29-人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9%重量比的锌，和苯酚衍生物。
3.权利要求1或2的复合物，其中所述复合物为结晶。
4.一种非肠道用单体胰岛素类似物-鱼精蛋白药物制剂，其含有权利要求1的复合物。
5.权利要求4的药物制剂，其还含有约0.2-1.5mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9%重量比的锌，和苯酚衍生物。
6.权利要求5的药物制剂，其含有：LysB28ProB29-人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物和约0.35-0.9%重量比的锌。
7.权利要求4的药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。
8.一种非肠道用药物制剂，其含有LysB28ProB29-人胰岛素，约0.3mg鱼精蛋白/100IU胰岛素类似物，约0.7%重量比的锌，约1.7mg/mL间甲苯酚，约0.7mg/mL苯酚，约16mg/mL甘油和约3.78mg/mL磷酸氢二钠。
9.权利要求8的非肠道用药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。
10.非肠道用药物制剂，含有可溶性单体胰岛素类似物和单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶的混合物；其中单体胰岛素类似物与单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶的重量比约为1:99-99:1；
所述单体胰岛素类似物是其中B28位上的Pro被Lys取代并且B29位上的Lys是Pro的人胰岛素。
11.权利要求10的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为75:25-25:75。
12.权利要求11的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为50:50、75:25、或25:75。
13.权利要求1的复合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
14.权利要求1的复合物的制备方法，其包括：于含水溶剂中混合单体胰岛素类似物、鱼精蛋白、锌和苯酚衍生物，并形成所述复合物。
15.一种LysB28ProB29-人胰岛素-鱼精蛋白结晶的制备方法，其包括：
于约8-22℃的温度下，将六聚物缔合形式的LysB28ProB29-人胰岛素水溶液与鱼精蛋白溶液混合；
所述水溶液含有重量比为约0.35-0.9%锌、LysB28ProB29-人胰岛素和苯酚衍生物，pH约为7.1-7.6；
所述鱼精蛋白溶液含有鱼精蛋白，pH约为7.1-7.6，以使得鱼精蛋白的最终浓度为约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物。
16.权利要求15的方法，其中温度为15℃；锌的浓度为0.7-0.9%并且鱼精蛋白的浓度为0.3mg/100IU单体胰岛素类似物。
17.一种权利要求4的非肠道用药物制剂的制备方法，其包括：将单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶悬浮于可药用的稀释剂中。”
专利权人指出：
(1)虽然不同意请求人的无效理由，但为了简化无效程序，专利权人修改了权利要求书，将权利要求限定为仅涉及赖脯胰岛素。
(2)本专利说明书详细描述了本发明的单体胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物或晶体的构成及其制备方法，并指出所述胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物可用于制备治疗患有糖尿病的患者的药物。附图1证实获得了本发明的产品，实施例6的实验数据表明本专利的产品可以实现发明目的。另外，说明书第13页公开了包含有一定比例铁结晶固体状胰岛素类似物-NPD和可溶性胰岛素类似物的混合物的胰岛素类似物制剂，其中可溶性胰岛素类似物是溶于稀释剂水溶液中的单体胰岛素类似物，所述稀释剂水溶液包括：锌，苯酚衍生物，等渗剂和缓冲剂，通过将各个组分混合可以容易地制得此混合物。并且说明书第13页指出所述含有结晶固体状胰岛素类似物-NPD和可溶性胰岛素类似物的混合物制剂由于起效快并且作用时间长，因此特别适于治疗糖尿病。根据患者的需要、饮食和身体状况通过改变各个组分的量可以使所述混合物达到“最佳控制”。因此，本专利说明书充分公开了本发明。
(3)本专利新提交的权利要求涉及的技术方案在实施例中给予了证明，本领域的技术人员完全能够判断权利要求书限定的范围都可以实施并取得所述的效果。因此新提交的权利要求完全能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
(4)大量的文章和专利可以证明，在本专利申请日之前的目标是要得到胰岛素类似物的单体形式从而具有快速起效的作用，而不是要得到胰岛素类似物的稳定六聚体形式。而本专利要求保护的“六聚物复合物”与现有技术中公开的六聚物不同，本专利的六聚物复合物是非常规整的稳定的，是赖脯胰岛素与锌和苯酚衍生物的六聚物复合物。这种六聚物复合物不仅稳定，而且起效迅速，申请日之后公开的反证3-6可以证实这一点。关于新颖性，现有技术例如请求人引用的附件6、12、13中描述的是天然胰岛素－鱼精蛋白复合物或其晶体，在本发明的申请日之前从来没有公开过赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物。请求人认为本专利相对于三篇不同的文献，即附件1、2和3的组合不具备新颖性，这违反了新颖性判断的单独对比原则，而且这三篇文献均没有完全公开本发明。请求人依据诉讼文件和民事判决书的内容来评价本专利的新颖性同样违反了判断新颖性的原则，专利96106635.0的保护范围包含本发明并不意味着本专利的新颖性被其所破坏。附件6和13都不涉及赖脯胰岛素有关的制剂，附件7-11涉及的是各种胰岛素类似物的制剂，其中都不涉及鱼精蛋白的使用，更没有公开如本专利保护的稳定的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物，附件12未提及任何胰岛素类似物，附件15和16涉及的是胰岛素的混和制剂，不涉及赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物。请求人引用的所有对比文件都没有公开含有一种本发明的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物和一种赖脯胰岛素溶液的??合物，也没有公开制备本发明的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物的方法，特别是没有公开如新权利要求15和16中涉及的方法中的特定步骤。因此，新提交的权利要求均具备新颖性。
(5)天然胰岛素-鱼精蛋白复合物NPH应该被视为本发明的最接近的现有技术，且无论是相对于本专利中指出的最接近的现有技术，还是请求人引用的对比文件，新提交的权利要求都具有创造性。(a)赖脯胰岛素－锌－苯酚－鱼精蛋白复合物具备创造性。附件1、7、9均可证明本专利申请日前的目标是避免六聚体的形成，因此本领域技术人员不会预测到赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物能够形成，没有动机把速效的赖脯胰岛素制备成中效的赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物。反证1和反证2表明，将锌加入单体胰岛素类似物中没有形成稳定的六聚体。虽然可以观察到胰岛素类似物与锌的缔合作用，但是缔合作用不同于与胰岛素的缔合作用，胰岛素类似物与锌的缔合作用将会产生大量大分子量物质并且不同于大多数情况下的、已明确定义的Zn－胰岛素六聚物。公开于本专利申请日之后的反证4、5、6和7也证实这种缔合作用产生的大量大分子量物质事实上是不同低聚物（其中包括六聚体）的多分散性分布形式。涉及其它胰岛素类似物的文献例如附件18（中文译文见反证8）和附件22表明本发明的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物在本发明之前是完全不可预测的。因此，本专利的赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物有突出的实质性特点。另外，8个小时的观察对于中效胰岛素制剂来说是足够的。同时，附图1已经清楚地证明本发明的赖脯胰岛素-NPD至少在8小时内与人胰岛素-NPH具有更好的特性，因此，本发明的赖脯胰岛素-NPD具有显著的进步。综上所述，本专利涉及的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。(b)在本发明前本领域不知道赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物（NPD）的晶体，没有途径知道NPD的结构，甚至不知道NPD是否可以形成(参见附件18和反证4)。本领域技术人员也不能合理地预测赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物（NPD）的晶体能否用于形成可用于注射的悬浮液。因此本发明的赖脯胰岛素－锌－苯酚－鱼精蛋白复合物的晶体是具备创造性的。(c) 含有一种本发明的赖脯胰岛素-锌-苯酚-鱼精蛋白复合物和一种赖脯胰岛素的溶液的组合物制剂具备创造性。可溶性赖脯胰岛素和普通胰岛素鱼精蛋白悬浮物，即NPH预先混合并贮存一段时间后会互换进入对方的相中，从而影响胰岛素/类似物混合物的活性表现，而赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物解决了这个问题，反证7记载了预混合产物的益处。虽然请求人引用的附件12、15、16涉及二相组合物，但它们使用的都是普通胰岛素而不是单体的胰岛素类似物，当然更不是本发明的赖脯胰岛素，由附件12、15、16中使用普通胰岛素的技术方案也完全不能预想到赖脯胰岛素和鱼精蛋白的复合物的技术方案。(d)与现有技术Krayenbühl法中把所有成分（即胰岛素、锌、苯酚和鱼精蛋白）混和到一起不同，制备本专利的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物和其结晶的方法是通过先制备稳定的含有锌和苯酚的赖脯胰岛素六聚体的步骤，以降低胰岛素组分产生自缔合的趋势。只有在制备了稳定的赖脯胰岛素六聚体的基础上才加入鱼精蛋白，最后得到赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物/结晶。反证8证明用Krayenbühl法制备脯胰岛素-鱼精蛋白复合物/结晶未能获得成功，因此本专利的方法具备创造性。
(6)原权利要求10、12和18以及修改后的权利要求本身是简洁的和清楚的，其中只记载了必要的技术特征，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
2007年10月16日，专利权人提交了其于2007年10月7日提交的意见陈述书附页第21、23、25页的替换页。
2007年11月28日，本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2008年1月24日对本案进行口头审理，同时将专利权人于2007年10月7日和2007年10月16日提交的意见陈述书及其所附附件和修改后的权利要求书的副本转送给请求人。
双方当事人均参加了于2008年1月25日进行的口头审理，口头审理过程中认定的事实如下：
(1)请求人认可专利权人在专利权无效宣告程序中对权利要求书的修改符合《审查指南》的相关规定，合议组确认本案审理所依据的权利要求书为专利权人于2007年10月7日提交的权利要求书。
(2) 请求人指出在针对专利号为96106635.0的专利权无效宣告请求案中提交的第15229号公证书中包括附件2、10、11、14-16，在针对专利号为95106568.8的专利权无效宣告请求案中提交的第15230号公证书中包括附件3、6、13，于荷兰作出的公证书中包括附件8，于德国作出的公证书中包括附件9，对于上述公证书专利权人无异议。专利权人不认可附件8、9和19的真实性，认为附件18的公开日在本专利的优先权日之后，其和附件19都与本案无关，附件20和21是请求人一方的计算结果，不具有合法性，除此之外，专利权人对其他附件不持异议。
(3)请求人认可反证3、8和9分别对应附件9、18和22；不认可反证10的真实性；认为反证4-8、11、12与本案无关；除此之外，请求人对其他反证不持异议。
(4)专利权人认为尽管反证4-8、11、12的公开日在本专利优先权日之后，但其中引用的文献的公开日在本发明的优先权日之前，可用于支持本专利具备创造性。
(5)双方均认可对方提供的证据译文的准确性；专利权人认为请求人对附件9、18、22的翻译不完整，因而作了补充翻译(即反证3、8、9)；请求人对专利权人补充的翻译及译文准确性不持异议。
(6)请求人放弃权利要求8、10、15、17不符合专利法实施细则第20条第1款的规定的无效宣告理由，但认为权利要求14存在实质性缺陷，其所涉及的是上位概念单体胰岛素类似物而非赖脯胰岛素。专利权人对请求人有关权利要求14不符合专利法实施细则第20条第1款规定的无效宣告理由的提出时机不持异议。
(7)在有关专利法第26条第3款和第4款的无效宣告理由中，请求人确认用于支持这两个理由的具体事实相同，并放弃无效宣告请求书第8页中所涉及的认为说明书没有给出除赖脯胰岛素以外的胰岛素类似物相关的实验数据因而说明书公开不充分且权利要求得不到说明书支持的理由，但如果权利要求14涉及了除赖脯胰岛素之外的其他胰岛素类似物则针对权利要求14仍坚持上述理由。
(8)请求人认为附件2的内容是附件1不可分割的一部分，其共同构成一份现有技术，权利要求1-17相对于附件1不具备新颖性。
(9)请求人认为权利要求1-17相对于附件1不具备创造性 (单独使用附件1评价权利要求的创造性时，附件1的内容包含其所引用的附件2的内容)，专利权人认为请求人所述单独使用附件1评述权利要求1-17的创造性实际上是将附件1和2结合使用；权利要求7、9-12相对于附件1(最接近的对比文件)与附件15的结合不具备创造性；权利要求14-16相对于附件1(最接近的对比文件)与附件12的结合不具备创造性；权利要求1-6、8、13-17相对于附件9-11之一(最接近的对比文件)与附件2、3、6、13之一的结合不具备创造性；权利要求7、9-12相对于附件9-11之一(最接近的对比文件)与附件2、3之一的结合不具备创造性；权利要求14-16相对于附件9-11之一与附件12的结合不具备创造性。专利权人认为无效宣告请求书中没有附件2和3择一使用或附件2、3、6、13择一使用的证据使用方式，不予接受，请求人认为请求书中相应内容所表达的就是择一使用。
(10)请求人确认在评价权利要求的新颖性和创造性时证据的使用方式以口审笔录为准，其他没用到的视为放弃；在有关专利法实施细则第20条第1款的无效宣告理由中不使用证据；在有关专利法第26条第3款和第4款的无效宣告理由中使用的证据与无效宣告请求书一致，但不再坚持使用针对已经过修改而被放弃的权利要求的证据；在证明现有技术不存在技术偏见时使用附件18和22。专利权人确认其所提供的反证的使用方式以意见陈述书中的引用为准。
请求人和专利权人均在庭后对口头审理过程中陈述的意见提交了相应的书面陈述。
至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
(一)审查文本
在专利权人于2007年10月7日提交的经修改的权利要求书中，删除了授权公告的权利要求3、8、14和20，并删除了权利要求1中除赖脯胰岛素之外的其他胰岛素类似物及仅针对这些胰岛素类似物的技术特征(即删除了部分并列技术方案)，相应地将剩余的权利要求依次编号为权利要求1-17，这种修改符合《审查指南》第四部分第三章第4.6节的规定，请求人对此修改亦无异议，合议组予以接受，本案的审理基于该新提交的权利要求书及授权公告的其它文本。根据《审查指南》第四部分第三章第2.2节的规定，视为授权公告的权利要求3、8、14和20自始即无效。
(二)无效宣告请求的理由和范围
依据请求人在口头审理过程中的确认，其请求宣告本专利无效的理由及其范围是：说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-17不符合专利法第22条第2款、第22条第3款、第26条第4款的规定。
对于专利法第22条第3款的无效宣告理由所使用的证据结合方式，专利权人认为在无效宣告请求书中没有记载附件2和3择一使用或者附件2、3、6、13择一使用的证据使用方式，因此不予接受请求人在口头审理过程中所确定的涉及附件2和3择一使用或附件2、3、6、13择一使用的证据使用方式。合议组注意到，在请求书第34页第9行、第35页第1行和第16行、第36页第4行、第37页第9行等处有附件2或3择一使用或者附件2、3、6、13或12择一使用的相应描述，尽管其他位置为类似于“与附件2、3或附件6、13的结合”、“与附件2、3或6、13的结合”、或者“与附件2、3、6、13的结合”等描述方式，但这种描述仅从字面来看不能唯一理解为将附件2和3结合使用，或者将附件2、3、6、13结合使用，其也可以理解为择一使用。从附件2、3、6和13所涉及的内容来看，这些证据是相似的，即均涉及中效胰岛素悬浮液，依据本专利的技术内容以及评述创造性时的附件2、3、6、13所起的作用可知，这些证据择一使用即可，无需结合使用。因此认为请求人在口头审理过程中有关附件2、3、6、13择一使用的证据使用方式已记载于无效宣告请求书中，没有引入新的证据使用方式。同时，鉴于无效宣告请求书中单独使用附件1评价权利要求1-17的创造性时，所使用的附件1的内容实际上包含了其所引用的附件2的内容，且专利权人也认同这实际上是将附件1和2结合使用来评述权利要求1-17的创造性。基于前述理由，合议组认为无效宣告请求书中实质上记载了附件1结合附件2评述权利要求1-13、17的创造性、附件1结合附件12评述权利要求14-16的创造性的证据使用方式，因此将两种证据使用方式纳入本案的审理范围之内。
(三)关于证据
(1) 专利权人不认可附件8、9和19的真实性，认为附件18的公开日在本专利的优先权日之后，其和附件19都与本案无关，还认为附件20和21是请求人一方的计算结果，不具有合法性，除此之外，专利权人对其他附件不持异议。合议组对附件1-7、10-18、22、23的真实性、合法性和关联性予以确认，其中附件18的公开日在本专利的优先权日之后，因此不能作为现有技术文件评价本专利的新颖性和创造性。
(2) 请求人认可反证1-9、11和12的真实性和合法性，合议组对此予以确认。请求人认为反证4-8与本案无关，合议组认为，专利权人提供反证4-7用于证实胰岛素类似物与锌的缔合作用将会产生大量大分子量物质并且不同于大多数情况下的、已明确定义的Zn－胰岛素六聚物，提供涉及其它胰岛素类似物的反证8表明赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物在本发明之前是完全不可预测的，反证11和12分别涉及赖脯胰岛素混合物和赖脯胰岛素混悬液，其内容均与本专利的胰岛素类似物制剂有关，同样反证1-3、9的内容也与本案有关，因此合议组确认反证1-9、11和12与本案有关联性。
(3) 反证4-7、8 (附件18的中文译文)、11和12的公开日均在本专利的优先权日之后，且反证10本身的内容及现有证据均不能证明反证10的公开日在本专利的优先权日之前，因此在评价本专利的新颖性和创造性时，反证4-8、10-12本身均不能作为现有技术使用。
(四) 关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明与对比文献1的区别特征为对比文献2中披露的相关技术手段，该技术手段在对比文献2中所起的作用与在要求保护的发明中所起的作用相同，且现有技术中不存在不能将该技术手段用于对比文献1中的技术偏见，同时，若如此组合的发明其总的技术效果是各组合部分效果的总和，仅仅是一种简单的效果叠加，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
本专利权利要求1涉及一种单体胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，本专利说明书中记载的这种复合物包括结晶胰岛素类似物和鱼精蛋白的悬浮液即胰岛素类似物-NPD，如赖脯胰岛素-NPD，根据说明书的记载，该NPD制剂和胰岛素-NPH制剂的作用时间几乎相同，但与胰岛素-NPH相比，该NPD制剂起效更快并且能在较长时间内保持稳定(参见说明书第6页第5段和图1)。附件2公开了一种在缓冲的注射水中配制的锌胰岛素晶体和硫酸鱼精蛋白的中效胰岛素悬浮液，所述悬浮液的固体相由胰岛素、鱼精蛋白和锌组成的结晶构成，该悬浮液含有1.4-1.8% (重量/体积)的甘油，0.20-0.25% (重量/体积)的苯酚；含有0.15-0.25% (重量/体积)的磷酸氢二钠；每100单位 (美国药典单位，通常情况下USP与IU单位相当)胰岛素还含有0.01-0.04毫克的锌 (相当于0.28%-1.12%重量比的锌) 和0.3-0.6毫克的鱼精蛋白。用显微镜观察，悬浮液的不溶物质是结晶体，并含有不超过微量的非结晶物质；用pH计测定的pH值在7.1到7.4之间。权利要求1与附件2公开的内容相比区别在于权利要求1中用胰岛素类似物赖脯胰岛素替代了人胰岛素。因此，权利要求1的技术方案解决的技术问题是提供与胰岛素-NPH相比起效更快的中效胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物。
附件1公开了快速起效的胰岛素类似物即赖脯胰岛素(参见说明书第87页表IV)，并指出可按附件2所述方法制备含胰岛素类似物的药物组合物，例如将胰岛素类似物悬浮或溶于适于注射的无毒液体载体如一种含水介质中(参见说明书第85页第2段)。在附件1教导了快速起效的胰岛素类似物同样可以像天然人胰岛素一样被配制为药物组合物的情况下，为了使附件2的中效胰岛素同时具有快速起效的特性，所属领域的技术人员很容易想到用附件1的速效胰岛素类似物即赖脯胰岛素替换附件2的中效胰岛素制剂中的天然人胰岛素，以获得起效更快且与中效胰岛素一样具有较长的作用时间的胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，权利要求1的技术方案相对于附件1和2的结合不具备突出的实质性特点。同时，用赖脯胰岛素替换胰岛素而获得的赖脯胰岛素-NPD的技术效果只是中效胰岛素制剂的延长的作用时间与赖脯胰岛素的快速起效这两种技术效果的简单叠加，其技术效果是可以预见的，相对于附件1和2的结合不具备显著的进步。因此，权利要求1相对于附件1和2的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
专利权人认为，由于赖脯胰岛素降低了聚合倾向，不能像天然胰岛素那样与锌形成稳定的六聚体(参见反证1和2)，其与锌的缔合将会产生大量大分子量物质并且不同于大多数情况下的、已明确定义的Zn-胰岛素六聚物(参见反证4-7)。且当时的目标是得到快速起效的单体胰岛素类似物，避免其形成六聚体(参见反证3即附件9、反证9即附件22)，因而本领域技术人员不会预测到赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物能够形成，也没有动机把速效的赖脯胰岛素制备成为延长起效时间的胰岛素制剂，制成含有鱼精蛋白的胰岛素类似物制剂偏离了附件1的目的和教导，另外，即使是非常类似的胰岛素类似物也并非都能够制备其晶体的合适的悬浮液，如GluB28人胰岛素(参见反证8即附件18)。同时图1已证明本发明的赖脯胰岛素-NPD至少在8小时内比人胰岛素NPH具有更好的特性。因此，本专利的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物具备突出的实质性特点和显著的进步，权利要求1具备创造性。
合议组认为，首先，在专利权人陈述意见所依据的证据中，反证4-8、10-12的公开日均在本专利的优先权日之后或者不能证明其公开日在本专利的优先权日之前，因此其本身不能作为现有技术文件支持本专利的创造性。对于反证4-8、11、12中引用的文献，专利权人并没有提交这些文献作为证据，无法了解其中记载了什么内容。其次，专利权人提供这些证据是要证明本领域技术人员没有动机把速效的赖脯胰岛素制备成为延长时间的胰岛素制剂，也不会预测到赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物能够形成。然而，起效速度的快慢是指从胰岛素(或类似物)制剂被注入体内起到其开始发挥作用所需的时间间隔，而作用时间的长短指其发挥作用的持续时间，对作用时间延长的需求并不妨碍对快速起效的需求，本领域存在对具有即时起效且效果持续足够长时间的胰岛素制剂的需求。况且如前所述，相对于最接近的附件2公开的现有技术来说，权利要求1的技术方案只是将附件2的中效胰岛素制剂中的胰岛素替换为快速起效的赖脯胰岛素，而现有技术中并不存在不能用胰岛素类似物替代天然人胰岛素的技术偏见，例如附件22记载了用胰岛素类似物取代目前已知的胰岛素制剂中的人胰岛素或猪胰岛素可以用来制造新的具有胰岛素活性的胰岛素制剂。如果要获得同时具有快速起效和作用时间延长两种特性的胰岛素制剂，所属领域的技术人员很容易想到用速效的赖脯胰岛素取代中效胰岛素制剂中的天然人胰岛素，因为这只是快速起效和作用时间延长两种技术效果的简单叠加。而且，用赖脯胰岛素能否制备其晶体的合适的悬浮液只需有限的试验即可验证。因此，反证4-8、11和12并不能达到其证明目的，专利权人所陈述的意见不具有说服力。
权利要求2对鱼精蛋白和锌的含量作了进一步限定，如前所述，附件2已公开每100个单位胰岛素含有0.28%-1.12%重量比的锌和0.3-0.6毫克的鱼精蛋白，其中鱼精蛋白的含量与权利要求2中含量范围部分重叠，锌的含量为在附件2中可用的含量范围内选择的更小的含量范围，这种选择并没有为权利要求2的技术方案带来任何意料不到的技术效果，况且权利要求2中锌和鱼精蛋白的含量为近似值，表明接近该含量范围均可使用，因此权利要求2相对于附件1和2的结合也不具备创造性。
权利要求3限定权利要求1或2的复合物为结晶，如前所述，附件2公开了固体相为由胰岛素、鱼精蛋白和锌组成的结晶且液体相中含有苯酚衍生物的悬浮液，而本专利说明书的内容并不足以表明所述复合物结晶中必然包含苯酚衍生物作为组成成分，因此权利要求3的技术方案与附件2公开的内容相比区别仍在于用赖脯胰岛素替代了人胰岛素，与权利要求1类似的道理，在附件1公开了赖脯胰岛素的情况下，权利要求3相对于附件1和2的结合也不具备创造性。
权利要求4涉及一种非肠道用单体胰岛素类似物-鱼精蛋白药物制剂，其创造性依赖于权利要求1的复合物，由于权利要求1的复合物不具备创造性，因此权利要求4的药物制剂相对于附件1和2的结合也不具备创造性。权利要求5和6对所述药物制剂中鱼精蛋白和锌的含量作了进一步限定，其中鱼精蛋白的含量已由附件2所公开或者与附件2公开的含量部分重叠，锌的含量在附件2所公开的可用含量范围之内，这种含量的具体选择也没有为权利要求5和6的技术方案带来任何意料不到的技术效果，况且权利要求5和6中锌和鱼精蛋白的含量为近似值，表明接近该含量范围均可使用，因此权利要求5和6相对于附件1和2的结合不具备创造性。
权利要求8涉及一种非肠道用药物制剂，其中赖脯胰岛素、鱼精蛋白、间甲苯酚、苯酚的含量均被附件2所公开，其与附件2的区别特征在于用赖脯胰岛素替换了天然人胰岛素，且锌、甘油和磷酸氢二钠的含量与附件2中不同，然而，与对权利要求1的评述类似，用附件1中速效的赖脯胰岛素替代附件2的中效胰岛素中的天然人胰岛素是本领域技术人员容易想到的，而锌和甘油的含量在附件2公开的可用含量范围之内，磷酸氢二钠的含量与附件2公开的含量相差不大，这种含量的具体选择并没有为权利要求8的技术方案带来任何意料不到的技术效果，况且锌、甘油和磷酸氢二钠的含量均为近似值，表明接近该含量范围均可使用，因此权利要求8相对于附件1和2的结合不具备创造性。
权利要求13涉及权利要求1的复合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用，而胰岛素及其类似物的制剂用于治疗糖尿病是本领域公知常识，在权利要求1的复合物不具备创造性的前提下，权利要求13相对于附件1和2的结合同样不具备创造性。权利要求17涉及权利要求4的非肠道用药物制剂的制备方法，如前所述，由于单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶相对于附件1和2的结合不具备创造性，而将其悬浮于可药用的稀释剂中为常规制剂方法，因此，权利要求17的制备方法相对于附件1和2的结合不具备创造性。
权利要求14涉及权利要求1的复合物的制备方法，附件12公开了胰岛素与碱性蛋白的结晶产品和制备方法，其中实施例1公开了如下内容：在25毫升0.1当量的盐酸的帮助下将1.6克含锌量0.4%的锌-胰岛素结晶溶解在400毫升水中，向其中加入3毫升三甲酚的水溶液、7.6克的氯化钠和终浓度为1/75摩尔及pH为6.9的足量的磷酸钠缓冲液。然后边摇晃边加入溶解于水中的0.14克硫酸鳟鱼精蛋白。权利要求14的技术方案与附件12公开的内容相比区别在于用赖脯胰岛素替代了附件12中的天然人胰岛素。因此权利要求14的技术方案解决的技术问题是提供制备与胰岛素-鱼精蛋白结晶相比起效更快的胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物的方法。附件1公开了快速起效的胰岛素类似物即赖脯胰岛素(参见说明书第87页表IV)，并指出可以制备含胰岛素类似物的药物组合物，例如将胰岛素类似物悬浮或溶于适用于注射的无毒液体载体如一种含水介质中(参见说明书第85页第2段)。在附件1教导了快速起效的胰岛素类似物同样可以像天然人胰岛素一样被配制为药物组合物或其他复合物形式的情况下，为使附件12的胰岛素和鱼精蛋白结晶同时具有快速起效的特性，所属领域的技术人员很容易想到用附件1的速效胰岛素类似物即赖脯胰岛素替换附件12的结晶产物中的天然人胰岛素，以制备起效更快且与所述结晶产物一样具有较长的作用时间的胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，权利要求14的技术方案相对于附件1和12的结合不具备突出的实质性特点。同时，由权利要求14的制备方法制得的胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物的技术效果也只是中效胰岛素制剂延长的作用时效与赖脯胰岛素的快速起效这两种技术效果的简单叠加，相对于附件1和12的结合不具备显著的进步。此外，如前所述，现有技术中不存在不能用胰岛素类似物替代天然人胰岛素的技术偏见，且以赖脯胰岛素替代天然人胰岛素的制备方法能否制得所述复合物只需有限的试验即可验证。因此权利要求14相对于附件1和12的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
权利要求15和16涉及赖脯胰岛素-鱼精蛋白结晶的制备方法，除了所公开的上述内容之外，附件12还指出，为了有效地生产所述结晶，某些条件是必需的，包括：第一、碱性蛋白与胰岛素的比率P/I，“等相”比率是获得结晶的碱性蛋白与胰岛素之间的恰当比率，但该值可发生相当大的变化，有效的结晶并不需要比率P/I为精确的等相比率；第二、必须存在锌，锌含量可在与胰岛素重量比为约0.2%至0.5%的范围内变化；第三、必须存在苯酚或甲酚，或两者的混合物，其浓度可在获得结晶的溶液体积的约0.05%-2.0%范围内变化，要获得充分而且完全的结晶，允许的浓度范围更小，随着所考虑的第四个条件即pH值而在0.1%-0.7%的限度内变化；第四、需要一定的pH值范围，pH值会随着所用碱性蛋白、P/I比、锌含量以及所存在的最重要的酚类物质-苯酚或甲酚或二者的混合物而变化，pH必须至少为6.3，以致于明显高于胰岛素的等电点，必须低于碱性蛋白如鱼精蛋白或鱼精蛋白的分离产物的等电点，并且不能超过pH7.7以避免不需要的降低胰岛素稳定性的碱性；第五、虽然温度应足够高以防止冻结，但理想的结晶温度不超过20(C，有效结晶的适宜温度在15(C至20(C之间(说明书第4栏至第8栏)。权利要求15和16的技术方案与附件12相比，锌含量和pH值处于附件2中公开的可用范围内，附件12还给出了测定有利于形成结晶的鱼精蛋白与胰岛素之间的恰当比率的方法以及根据碱性蛋白和胰岛素的等电点确定恰当的pH值的原则，况且权利要求15中各参数值为近似值，表明这些参数值可以在一定范围内变化而并不影响其技术效果，从本专利说明书来看，在附件12公开的可用含量范围内选择上述特定参数(或参数范围)也没有为发明带来任何意料不到的技术效果；且本领域公知天然人胰岛素在锌和苯酚衍生物存在下可形成六聚物缔合形式。因此，权利要求15和16与附件12所代表的现有技术相比，其实质区别仍在于用速效的赖脯胰岛素替代天然人胰岛素，从而可以用该制备方法制得既能快速起效又能延长作用时间的赖脯胰岛素-鱼精蛋白结晶。而在附件1教导了快速起效的赖脯胰岛素同样可以像天然人胰岛素一样被配制为药物组合物或其他复合物形式的情况下，与权利要求14类似的道理，用附件1的速效赖脯胰岛素替代附件12的结晶产物中的胰岛素而制备赖脯胰岛素-鱼精蛋白结晶的方法是普通技术人员容易想到的，所制得的具有快速起效和作用时间延长的叠加效果也是能够合理预期的。虽然专利权人认为赖脯胰岛素与天然人胰岛素不同，其在仅有锌存在下不能缔合为高度稳定的六聚物，但是，附件12公开的制备方法的步骤与权利要求15和16相同，也是先将苯酚衍生物加至含锌胰岛素之后才加入鱼精蛋白，这样，用附件1的赖脯胰岛素替代天然人胰岛素时，在加入鱼精蛋白之前与赖脯胰岛素混合的除了锌还有苯酚衍生物，应当也是首先形成的六聚缔合形式的赖脯胰岛素。因此，专利权人陈述的意见不具备说服力，权利要求15和16相对于附件1和附件12的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
权利要求7要求保护权利要求4的药物制剂，其还含有可溶性单胰岛素类似物。附件2还指出，在有些时候，鱼精蛋白锌胰岛素可以与常规胰岛素混合后使用(第973页右栏倒数第7至5行)，因此，权利要求7的技术方案与附件2公开的内容相比，区别仍然只是用赖脯胰岛素替代鱼精蛋白锌胰岛素与常规胰岛素的混合制剂中的天然人胰岛素，以获得既可以迅速起效又可以延长作用时间的双时相赖脯胰岛素制剂。与对权利要求1的评述类似的道理，用附件1中速效的赖脯胰岛素替代附件2胰岛素制剂中的天然人胰岛素是本领域技术人员容易想到的且不存在技术偏见，效果也是能够合理预期的，因此权利要求7相对于附件1和2的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
权利要求9要求保护权利要求8的非肠道用药物制剂，其还含有可溶性单胰岛素类似物。如前所述，权利要求8的非肠道药物制剂对鱼精蛋白、间甲苯酚、苯酚、锌、甘油和磷酸氢二钠含量的限定均不能使之相对于附件1和2的结合具备创造性，而且附件2也公开了还含有常规胰岛素的双时相胰岛素制剂，而用附件1中速效的赖脯胰岛素替换附件2的胰岛素制剂中的天然人胰岛素是本领域技术人员容易想到的且不存在技术偏见，效果也是能够合理预期的，因此权利要求9相对于附件1和2的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
权利要求10要求保护非肠道用药物制剂，其中赖脯胰岛素-鱼精蛋白结晶为其延长作用时间的制剂部分，而这样的赖脯胰岛素-鱼精蛋白结晶是不具备创造性的(参见对权利要求3的评述)，附件2也公开了还含有常规胰岛素的鱼精蛋白锌胰岛素制剂，用附件1中速效的赖脯胰岛素替换附件2含有常规胰岛素的鱼精蛋白锌胰岛素制剂中的天然人胰岛素是本领域技术人员容易想到的且不存在技术偏见，效果也是能够合理预期的，而双时相药物制剂中可溶性单体胰岛素类似物和单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶的适宜的重量比是本领域普通技术人员能够根据需要进行调整的，况且将该重量比限定为1：99-99：1并没有产生任何预料不到的技术效果，因此，权利要求10相对于附件1和2的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。权利要求11和12对所述重量比作了进一步的限定，这同样在本领域普通技术人员所掌握的常规知识的范畴之内，而且该具体限定同样没有产生任何预料不到的技术效果，因此权利要求11和12相对于附件1和2的结合仍然不具备创造性。
综上所述，本专利权利要求1-13、17相对于附件1和2的结合不具备创造性，权利要求14-16相对于附件1和12的结合不具备创造性，均不符合专利法第22条第3款的规定。
(五) 鉴于上述分析已得出本专利权利要求1-17相对于附件1和2的结合或者相对于附件1和12的结合不具备创造性从而应予全部无效的结论，因此，对于请求人提出的权利要求1-17相对于其他证据或证据组合不符合专利法第22条第3款的规定、权利要求1-17不符合专利法第22条第2款或第26条第4款的规定、本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定的无效宣告理由，本决定不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第95106567.X号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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