发明创造名称：一种基于吡咯并[2,3-d]嘧啶的抗叶酸剂的七水合物晶形 及其制备方法
外观设计名称：
决定号：12146
决定日：2008-06-25
委内编号：
优先权日：2000-02-25
申请（专利）号：01805627.X
申请日：2001-02-12
复审请求人：
无效请求人：江苏豪森药业股份有限公司
授权公告日：2005-01-05
审定公告日：
专利权人：伊莱利利公司
主审员：侯曜
合议组组长：李 越
参审员：汪送来
国际分类号：C07D487/04，A61K31/519，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款，实施细则第21条第2款
决定要点：在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将权利要求所述的技术方案和最接近的现有技术技术方案进行特征对比，确定两者之间的区别技术特征，如果对于所属技术领域的普通技术人员而言，在最接近的现有技术的基础上引入上述区别技术特征从而获得权利要求所要保护的技术方案是非显而易见的，且权利要求的技术方案产生了有益的技术效果，则该权利要求具有创造性。
如果本领域普通技术人员根据独立权利要求记载的技术内容，可以解决发明所要解决的技术问题，独立权利要求的技术特征的总和足以构成发明的技术方案，
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2005年1月5日公告授予的、名称为“一种基于吡咯并[2,3-d]嘧啶的抗叶酸剂的七水合物晶形及其制备方法”的第01805627.X号发明专利权（下称本专利），其申请日为2001年2月12日，优先权日为2000年2月25日，专利权人为伊莱利利公司。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1.一种具有一定的X-射线衍射图谱的N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的七水合物晶形，该图谱具有下列对应于d间距的峰：7.78±0.04?，在22±2℃和环境％相对湿度下，使用铜射线源进行测定。
2.一种制备N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的药物制剂的方法，包括使权利要求1的N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的七水合物晶形与一种药用载体混合。
3.一种包含包装材料和包含权利要求1所说的七水合物晶形的组合物的制品，七水合物晶形包在所说的包装材料中，其中所说的七水合物晶形能有效地治疗癌症，其中所说的包装材料包含一种标签，该标签显示所说的七水合物晶形可用于治疗癌症。
4.权利要求3中所说的制品，其中癌症是间皮瘤。
5.权利要求1中所说的N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的七水合物晶形在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
6.权利要求5中所说的用途，其中癌症是间皮瘤。
7.一种制备权利要求1的N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的七水合物晶形的方法，包括使N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐从包含N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐、水和丙酮的溶液中结晶出来；然后用湿的氮气干燥N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐结晶。”
针对上述专利权，江苏豪森药业股份有限公司(下称请求人)于2007年9月29日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利权利要求1-6不符合专利法第22条第3款的规定、权利要求7不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，同时提交了以下证据：
证据1：第6013828号美国专利，公开日为2000年1月11日，复印件10页；
证据2：“Activity of the multitargeted antifolate LY231514 in the human tumor cloning assay”，Carolyn D.Britten等，Cancer Chemother Pharmacol (1999) 第44期，第105-110页，复印件6页。
请求人认为：
(1)证据1的说明书实施例8公开了N-（4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基）-L-谷氨酸二钠盐（下称MTA二钠盐），其可用于治疗肿瘤、癌症如间皮瘤（参见证据2）。权利要求1保护的技术方案与证据1公开的内容相比，区别在于权利要求1中为MTA二钠盐的七水合物晶形，并具有d间距的峰，而证据1为MTA二钠盐。对本领域技术人员而言，对已知的固体物质通过结晶进一步纯化是有机化学领域的常用技术手段。药物的水合物晶形在药物领域中非常常见，相对容易制备，因此本领域技术人员为了制备稳定性更高的药物，通过有限次试验，对反应条件进行选择从而获得权利要求1的技术方案是显而易见的；而且本专利说明书中仅证明MAA二钠盐七水合物相对于2.5水合物具有更好的稳定性，而没有证据证明MTA七水合物的稳定性增加相对于MTA二钠盐产生任何意想不到的效果；另外，通过证据2，请求人验证了七水合物相对于2.5水合物的技术效果，得出二者的稳定性并没有太大差别的结论，因此，权利要求1的技术方案不具备创造性。
(2)权利要求2的技术方案与证据1相比，区别在于权利要求2中将MTA二钠盐七水合物与药用载体混合。本领域技术人员发现化合物具有药学活性后，通常需将其与药用载体混合。在证据1的基础上，通过有限次试验，对反应条件进行选择并与药用载体混合而获得权利要求2的技术方案是显而易见的，权利要求2不具备创造性。
(3)权利要求3与证据1的区别在于a、权利要求3中为MTA二钠盐的七水合物，证据1中为MTA二钠盐；b、权利要求3中为含包装材料的组合物制品，且包装含有一种标签，该标签显示所述七水合物可用于治疗癌症。但本领域技术人员在发现化合物具有药理活性并具有临床经验的基础上，容易想到将药理活性成分与包装材料组合，并辅以说明书以形成药用制品，因此在上述意见（1）的基础上，权利要求3也不具备创造性；证据2公开了权利要求4的附加技术特征，即MTA二钠盐可用于治疗间皮瘤，因此权利要求4也不具备创造性。
(4)由于证据2公开了MTA可用于治疗癌症，例如间皮瘤，基于上述意见（1），权利要求5和6也不具备创造性。
(5)权利要求7包括结晶和在湿氮气中干燥两个步骤，但没有提供反应条件，如反应温度，溶液中各组分的比例等，而这些条件属于制备七水合物的必要技术特征，因此权利要求7不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
（6）此外，请求人提及“证据3：请求人提供的培美曲赛水合物的稳定性研究试验数据”，但并未提交。
2007年10月18日，请求人重新提交了无效宣告请求书的首页以及补充意见陈述，其中重复了提出无效宣告请求时陈述的意见，同时提交了盖有“江苏省工程技术翻译院有限公司”印章的证据1的中文译文15页和证据2的中文译文6页。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2007年11月15日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本，以及于2007年10月18日提交的补充意见陈述及其附件的副本转送专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年12月28日，专利权人针对以上《无效宣告请求受理通知书》作出答复，并提交了本专利的授权公告文本，复印件16页，针对证据1译文的校订稿15页以及证据2译文的校订稿10页。
专利权人认为：
(1)证据1和2的译文不准确；请求人没有提供文件来源，因此不能确认证据2的真实性；没有收到请求人声称作为证据3提供的“培美曲赛水合物稳定性的研究试验数据”的副本，无法判断其真实性、合法性和关联性。
(2)请求人在判断本专利权利要求1的技术方案的创造性过程中存在以下不正确之处：a.证据2实际涉及的是MTA，并非如请求人所称的公开了MTA二钠盐可用于治疗诸如间皮瘤的肿瘤、癌症；且请求人在无效理由中没有说明证据2公开的上述事实与权利要求1的创造性之间的关系，因此，所述事实与本案没有关联性；b.请求人所称的“对已知固体物质通过结晶进一步纯化是有机化学领域常用的技术手段”这一观点不能成立，并且本申请权利要求1涉及的不是“对已知固体的进一步纯化”，因此也不能用“有限次试验”/“选择反应条件”的思路评价其创造性；c.请求人主张的“药物的水合物晶形在药物领域非常常见，相对容易制备，例如通过吸湿性试验测定稳定的水合物形式”这一观点没有证据支持且存在逻辑错误，因此不能成立；d.请求人认为“本专利说明书中仅证明七水合物相对于2.5水合物具有更好的稳定性，而没有证据证明MTA二钠盐七水合物的稳定性增加相对于MTA产生任何意想不到的效果”这一观点不正确，因为实际上2.5水合物本身即为MTA二钠盐；因此，请求人认为权利要求1不具备创造性的观点错误。
(3)一种未测定的化合物可能有几种水合物形式，各种水合物的物理性能及其差异是不可预测的，因此可以使一种晶形相对于另一种晶形具有非显而易见性和显著进步；相对于2.5水合物，本专利的七水合物具有更高的稳定性，有利于最终制剂的配制，因此本专利的权利要求1具备创造性。
(4)基于无效权利要求1的理由不能成立，并且请求人也未提供MTA二钠盐和用于治疗间皮瘤和已经在临床中应用的证据，权利要求2-6不具备创造性的无效理由也不能成立。
（5）现有技术中从未有人发现过MTA二钠盐七水合物晶形及其良好的稳定性，为得到二钠盐水合物晶形所用的水/乙醇方法中往往是先生产7.0醇化物，然后蒸去乙醇转变为2.5水合物，为了解决现有技术中存在的“不能从湿饼中成功除去乙醇或异丙醇而不失水”的技术问题，本专利采用丙酮/水方法，通过在湿氮气中干燥除去丙酮获得七水合物晶形，只要满足这两个必要技术特征，即可制得七水合物，因此权利要求7不缺少必要技术特征。
2008年2月13日，合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2008年3月26日对本案进行口头审理，并将专利权人于2007年12月28日提交的意见陈述书及其相关附件的副本转送请求人，要求其在口头审理时一并答复。
2008年3月26日，口头审理如期进行，双方当事人的代理人均出席了口头审理。合议组就本无效宣告请求案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方均充分陈述了各自的意见，并记录了以下事项：
(1)请求人当庭确定其无效宣告理由为：权利要求1-6相对于证据1和证据2的结合不符合专利法第22条第3款的规定，其中证据1是最接近的现有技术；权利要求7不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
(2)专利权人认可证据1的真实性和合法性，对其关联性有异议；请求人当庭出示了盖有“中国科学院上海药物研究院图书情报室”红章和骑缝章的证据2，专利权人认可证据2的真实性和合法性，对其关联性有异议；
（3）请求人当庭放弃在提出无效宣告请求时意见陈述中涉及的证据3。
（4）请求人认可专利权人提交的证据1和2的译文校订稿的准确性，在本次口头审理中使用上述译文。
（5）请求人当庭明确在权利要求1的创造性评价中使用的证据的相关部分为：证据1的实施例8，证据2中文译文的第1页倒数第3行，第2页第2段、第3页最后1行和第8页第1～2行。
2008年4月2日，请求人提交了盖有“中国科学院上海药物研究院图书情报室”红章和骑缝章的证据2，共6页。
2008年4月10日，专利权人针对2008年3月26日进行的口头审理提交了意见陈述书。
至此，合议组认为本案的事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于文本
本无效宣告请求审理所针对的文本为本专利的授权文本。
2、关于请求的理由和范围
本案无效宣告请求的理由和范围是：权利要求1-6相对于证据1和证据2的结合不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定，其中证据1是最接近的现有技术；权利要求7不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
3、关于证据
证据1是一篇美国专利文献，证据2是发表在正式出版的学术期刊上的文章，请求人在口头审理时当庭出示了盖有“上海医药工业研究院图书馆藏书”红章和骑缝章的证据2，专利权人对证据1和2的真实性没有异议，合议组对证据1和2的真实性予以认可。证据1和2的公开日均在本专利的优先权日之前，二者可以作为本专利的现有技术评价其创造性。请求人认可专利权人提交的证据1和2的译文校订稿的准确性，合议组认可上述译文校订稿的准确性。
专利权人对证据1和2的关联性表示异议，对此，合议组认为：证据1的实施例8涉及N-（4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基）-L-谷氨酸二钠盐（下称MTA二钠盐）及其制备方法，证据2涉及MTA在抗肿瘤方面的活性研究，二者均涉及MTA或其盐，与本专利所涉及的物质相同，并且其公开日早于本专利的申请日，可以作为本专利的现有技术使用。因此，合议组认为这两个证据与本案相关，专利权人的上述主张不能成立。
4、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将权利要求所述的技术方案和最接近的现有技术技术方案进行特征对比，确定两者之间的区别技术特征，如果对于所属技术领域的普通技术人员而言，在最接近的现有技术的基础上引入上述区别技术特征从而获得权利要求所要保护的技术方案是非显而易见的，且权利要求的技术方案产生了有益的技术效果，则该权利要求具有创造性。
1）就本案而言，权利要求1保护的是一种具有一定的X-射线衍射图谱的N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的七水合物晶形，该图谱具有下列对应于d间距的峰：7.78±0.04?，在22±2℃和环境％相对湿度下，使用铜射线源进行测定。证据1的实施例8公开了MTA二钠盐，并具体公开了由实施例7的产物（即，N-（4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基）-L-谷氨酸）制备实施例8的产物（即其二钠盐）的具体步骤。权利要求1保护的技术方案与证据1公开的内容相比，区别在于本专利权利要求1中为MTA二钠盐的七水合物晶形，并且其在22±2℃和环境％相对湿度下，使用铜射线源进行测定的X射线衍射图谱具有对应于d间距的峰：7.78±0.04?，而证据1仅公开了MTA二钠盐。
根据本专利说明书的描述，哌美特斯能以一种七水合物的形式存在，这种水合物比目前已知的2.5水合物的稳定性高得多。七水合物晶形优于2.5水合物晶形的主要优点在于其针对溶剂含量的稳定性。七水合物晶形就相关物质的生长而言也更为稳定。这些增强的稳定性使得配制药理活性组份(API)的最终制剂更容易，并且将会使API的存储期延长（参见本专利说明书第1页第三段）。并且，本专利的实施例2验证了七水合物的稳定性，包括测定在5℃、25℃/60%相对湿度以及室温/不加控制的湿度条件下储藏的七水合物批次中溶剂（水）和总的相关物质，结果证明，较之2.5水合物，七水合物形式的物质的水含量在5℃，甚至在加速条件都下是稳定的，并且没有明显降解（参见本专利说明书第9-10页）。由此可见，本专利权利要求1的技术方案相对于证据1实际解决的技术问题是提供MTA二钠盐的一种更稳定形式，即具有上述特定X射线衍射图谱的七水合物晶形。判断权利要求1是否具备创造性，关键在于判断现有技术中是否存在技术启示，促使本领域技术人员通过已知的MTA二钠盐，制备具有上述特定X射线衍射图谱的七水合物，从而实现晶体稳定性更高、配制API的最终制剂更容易、API的存储期更长的目的。
证据2主要涉及的是多靶点抗叶酸剂（MTA或LY231514）在抗肿瘤方面的活性研究，具体为MTA抗直接从患者身上采集的广范围人体肿瘤的活性研究，包括其抑制肿瘤细胞生长的机理，其中MTA的化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，其结构式见证据2中文译文第2页，结果证明MTA具有抗肿瘤谱的体外活性，包括一般被视为抗化疗的几种肿瘤，例如肾细胞癌、肝细胞癌、间皮瘤和胰腺癌；证据2中还对MTA的聚谷氨酸盐进行了研究（参见证据2中文译文的摘要、第1页最后一段、第2页第二段、第3页最后一段和第8页第一段）。但是，证据2中并没有公开任何有关MTA二钠盐或者MTA二钠盐水合物的信息，没有任何涉及其制备方法或以其作为活性成分的药物组合物的相关信息，更没有涉及将MTA制备成某种晶形以提高其稳定性和有利于制成制剂的技术启示。
通过上述对证据1和2的分析可见，当本领域技术人员面对上述本专利实际解决的技术问题时，不会有动机将证据1和证据2结合，从而获得本专利权利要求1的技术方案，并且权利要求1保护的发明获得了有益的技术效果。因此，权利要求1具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
2)权利要求2保护制备N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的药物制剂的方法；权利要求3-4保护一种包含包装材料和包含权利要求1所说的七水合物晶形的组合物的制品；权利要求5-6保护权利要求1中的N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的七水合物晶形在生产用于治疗癌症的药物中的用途，所述权利要求包含了权利要求1的全部技术特征，因此，在权利要求1相对于证据1和2的结合具备创造性的情况下，权利要求2-6的技术方案也具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款的规定。
5.关于专利法实施细则第21条第2款
专利法实施细则第21条第2款规定，独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。
如果本领域普通技术人员根据独立权利要求记载的技术内容，可以解决发明所要解决的技术问题，独立权利要求的技术特征的总和足以构成发明的技术方案，那么就应当认为该独立权利要求记载了解决技术问题的必要技术特征。
就本案而言，权利要求7保护一种制备权利要求1的N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的七水合物晶形的方法，包括使N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐从包含N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐、水和丙酮的溶液中结晶出来；然后用湿的氮气干燥N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐结晶。
根据本专利说明书的记载，本专利解决的技术问题是提供一种较之现有技术具有更高稳定性的MTA二钠盐七水合物晶形，从而实现配制API的最终制剂更容易、API的存储期更长的目的。就目前的证据而言，现有技术中没有发现该七水合物及其良好的稳定性。当七水合物经受较高的温度、较低的湿度和/或真空处理时，它通过失水而转变为2.5水合物。现有技术的水/乙醇方法的一个缺点是没有能从湿饼中成功地除去乙醇或异丙醇而不失水的已知条件。现有技术的水/乙醇方法先生产7.0乙醇化物，然后蒸去乙醇而转变为2.5水合物（参见说明书第1页第三段）。为了解决上述技术问题，在本专利中，采用丙酮/水多大，并通过在湿氮气中干燥，可以除去挥发性的能与水混溶的溶剂－即丙酮，同时保留原有的七水合物晶形。因此，本领域技术人员能够判断出为制得MTA二钠盐七水合物晶形，采用丙酮作为溶剂，并在湿氮气中进行干燥的步骤是解决上述技术问题的必要技术特征，且上述技术特征已经明确记载在权利要求7中，权利要求7中涉及的技术特征足以构成发明的技术方案。
此外，请求人主张的反应温度、溶液中组分的比例等属于权利要求7的制备方法技术方案的具体反应条件，而通过上述论述可见，对于具体反应条件的选择并非本专利所要解决的技术问题。相反，对于本领域技术人员而言，在明确反应的步骤后通常可以对具体反应条件进行选择和确定；并且请求人并未说明或者证明上述具体反应条件的记载对于解决本专利的技术问题是必不可少的，以及本领域技术人员对这些具体条件的选择超出了其能力范围，需要付出创造性劳动。因此，合议组认为，上述具体条件的选择是本领域技术人员根据其掌握的普通知识和常规试验技能可以确定的，在没有反证的情况下，尚不能基于权利要求7中没有限定这些具体条件而认为其中记载的技术方案不能解决其所要解决的技术问题。因此，权利要求7已经从整体上反映了本专利的技术方案，记载了解决技术问题的必要技术特征，符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持第01805627.X号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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