发明创造名称：冷冻干燥的稳定的单克隆或多克隆抗体药物制剂
外观设计名称：
决定号：12049
决定日：2008-08-06
委内编号：
优先权日：1996-11-19
申请（专利）号：97181416.3
申请日：1997-11-19
复审请求人：
无效请求人：李彩辉
授权公告日：2004-06-30
审定公告日：
专利权人：罗赫诊断器材股份有限公司
主审员：祝海燕
合议组组长：叶娟
参审员：魏春宝
国际分类号：A61K39/395;A61K47/18;A61K47/26;A61P43/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：将一项发明专利权利要求所要求保护的技术方案与现有技术相对比，如果该技术方案相对于现有技术是显而易见的，且技术效果是可以预料的，则该权利要求不具有创造性。
全文：
案由
本专利权无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2004年6月30日公告授予的、名称为“冷冻干燥的稳定的单克隆或多克隆抗体药物制剂”的第97181416.3号发明专利权（下称本专利），其申请日为1997年11月19日，优先权日为1996年11月19日，专利权人为罗赫诊断器材股份有限公司。本专利授权公告的权利要求书如下:
“1、稳定的冷冻干燥的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，包括：糖或氨基糖，氨基酸和表面活性剂。
2、权利要求1所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，该单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂不含聚乙二醇和/或蛋白性药物辅料物质。
3、权利要求1或2所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其组成是：
单克隆抗体或多克隆抗体，
糖或氨基糖，
氨基酸，
作为缓冲物质的无机酸，和
表面活性剂。
4、权利要求1或2所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，糖是单糖、双糖或三糖。
5、权利要求4所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，糖是蔗糖、麦芽糖、海藻糖或棉子糖。
6、权利要求1或2所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，氨基糖是葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、半乳糖胺或神经氨酸。
7、权利要求1或2所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，氨基酸是碱性、酸性或中性氨基酸。
8、权利要求7所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，氨基酸是精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸或天门冬氨酸。
9、权利要求1或2所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，表面活性剂是吐温或者聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物。
10、权利要求1或2所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，该单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂含有生理上可耐受的辅料物质，选自：酸、碱、缓冲剂和/或等渗剂。
11、单克隆抗体或多克隆抗体的水性药物制剂，可通过重新溶解权利要求1-10的任意一项所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂获得。
12、权利要求11所述的水性药物制剂，其特征在于，溶液的pH值为5-8。
13、权利要求12所述的水性药物制剂，其特征在于，溶液的pH值为6-7.4。
14、制备如权利要求1-10的任意一项所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂的方法，其特征在于，制备含有单克隆抗体或多克隆抗体作为活性物质，含有糖或氨基糖、氨基酸和表面活性剂作为添加剂，以及含有任选的其它药物辅料物质的水制剂，然后冷冻干燥该溶液。
15、由下列物质组成的辅料物质组合用于制备稳定的冷冻干燥的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂的应用：a)糖或氨基糖，b)氨基酸和c)表面活性剂。 ”
针对上述专利权，李彩辉（下称请求人）于2007年10月15日向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求，认为本专利不符合专利法第33条、第26条第3、4款、专利法第22条第2、3款以及专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的规定。请求人同时提交了本专利授权公告文本和本专利申请公开文本，及以下证据：
证据1-1：申请号为96195830.8的中国发明专利申请公开文本（公开号为CN1191490A），全文复印件，申请日为1996年7月23日，公开日为1998年8月26日；
证据1-2：申请号为96195830.8的中国发明专利授权公告文本（授权公告号为CN1151842C），全文复印件，申请日为1996年7月23日，授权公告日为2004年6月2日；
证据2：申请号为96195830.8的中国发明专利申请的分案申请（申请号为200410030256.3）的公开文本（公开号为CN1539505A），全文复印件，申请日为1996年7月23日，公开日为2004年10月27日；
证据3：公开号为US5096885A 的美国专利说明书全文复印件，公开日为1992年3月17日；
证据4：“Development of a lyophilized formulation of interleukin-2”, M.S. Hora 等人, Develop. Biol. Standard., 第74卷, 第295~306页复印件, 1991年；
证据5：公开号为EP 0597101A1的欧洲专利申请公开说明书全文复印件，公开日为1994年5月18日；
证据6：公开号为CN86101708A的中国发明专利申请公开说明书复印件共14页，公开日为1986年9月17日；
证据7：针对本专利申请的《第一次审查意见通知书正文》，复印件共4页。
请求人还同时提交了证据3、4的中文译文。
依据上述证据，请求人认为：（1）依据证据1-1和证据2，本专利权利要求1~15不具有新颖性；（2）证据3、4、5、6公开了本专利权利要求1~5、8~14的全部技术特征，权利要求6??7、15的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，本领域技术人员根据现有技术完全能够得到权利要求1~15的技术方案，而且权利要求1~15与现有技术相比也没有意想不到的效果，因此权利要求1~15不具有专利法第22条第3款规定的创造性；依据证据7，本专利权利要求1~15也不具有创造性；（3）本专利说明书没有对发明作出清楚、完整的说明，所表达的技术内容含糊不清或模棱两可，所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，不能实现本发明的技术方案，解决本发明所要解决的技术问题并产生预期效果，因此本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定；（4）权利要求1~15没有对各成分的量进行限定，其过宽的保护范围得不到说明书的支持，因此不符合专利法第26条第4款的规定；（4）本专利权利要求2相对于公开文本删除了“其基本组成是”中的“基本” 二字，扩大了保护范围，不符合专利法第33条的规定；（5）权利要求2中的“和/或”表述不清楚，导致该权利要求保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；（6）独立权利要求未限定各组分的量及相互间比例，权利要求11未写明如何重新溶解冷冻干燥制剂，权利要求14方案中的记载为“含有任选的其他药物辅料物质”，但实际上并非任意辅料都能实现本发明目的，因此本专利独立权利要求缺乏解决技术问题的必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年11月5日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年11月14日请求人补充提交了意见陈述、证据5的中文译文和如下证据（编号续前）：
证据8：公开号为CN 85101017A的中国发明专利申请公开说明书全文复印件，公开日为1987年1月10日；
证据9：申请号为90107989.8的中国发明专利申请公开说明书全文复印件，公开号为CN1050321A，公开日为1991年4月3日；
证据10：申请号为93104030.2的中国发明专利申请公开说明书全文复印件，公开号为CN1078910A，公开日为1993年12月1日；
证据11：申请号为93121067.4的中国发明专利申请公开说明书全文复印件，公开号为CN1096222A，公开日为1994年12月14日。
结合上述补充证据，请求人补充认为：（1）本专利的技术领域为单克隆或多克隆抗体药物制剂的冷冻干燥，所采用的技术方案为向单克隆或多克隆抗体加入蔗糖或氨基糖、氨基酸和表面活性剂、缓冲液及其他生理上可接受的辅料物质，所达到的技术效果是制备得到的冻干制剂具有稳定性。而本领域技术人员公知，由于冻干制剂能长时间稳定贮存、且易复水恢复活性，因此冻干技术广泛用于蛋白质药物制剂，为了保护药品的活性，通常加入糖类／多元醇（蔗糖等）、氨基酸、表面活性剂以及磷酸盐等。证据3公开了一种稳定的冷冻干燥的人生长激素药物制剂，其中含有甘露醇（可用蔗糖等糖类替代）、氨基酸（甘氨酸等）、表面活性剂（聚山梨醇酯80）及可选用的磷酸盐缓冲液，其中不含任何蛋白，还可包括医学上可接受的赋形剂，优选制剂的pH值为4-8，更优选6-8。证据3~11公开了权利要求1、2、4~15的全部技术特征，权利要求3的附加技术特征（d）在证据3、5、9~11中公开，权利要求3的其他技术特征在证据3~11中公开，因此根据证据3~11公开的技术特征，本领域技术人员完全能够得到权利要求1~15的技术方案，而且权利要求1~15与现有技术相比也没有意想不到的效果。证据3~11无论单独使用，还是任意组合，权利要求1~15都不具备专利法第22条第3款的创造性。（2）本专利权利要求2中的“蛋白性”在原始申请文本中为“蛋白样”，该修改不符合专利法第33条的规定。（3）权利要求1中的“糖或氨基糖”含义不清楚、权利要求11、14、15未写明工艺过程、操作条件、步骤或流程等技术特征，这些缺陷使得权利要求1~15没有清楚、简要地表述请求保护的范围，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（4）权利要求1~15没有对各成分用量及彼此间用量比例进行限定，各成分用量及彼此间用量比例是本发明所必须的，权利要求1~11未记载制剂的pH值，从说明书可知并非任意pH值都能达到本发明的技术效果，因此权利要求1~15不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。（5）并非任意pH都能达到本发明的效果（参见本专利说明书第5~7页）；说明书中所有稳定性实验数据支持的制剂配方中都含有磷酸盐缓冲液和氯化钠，而权利要求1~15都不含这两种组分，从说明书公开内容中不能得出没有这两种组分的制剂也能达到预期技术效果；权利要求2中的“不含聚乙二醇和／或蛋白性药物辅料物质”得不到说明书支持，说明书中的相应记载是“基本不含”或“基本上不含” 聚乙二醇和／或蛋白性药物辅料物质，因此，本专利权利要求1~15过宽的保护范围得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
专利权人于2007年12月20日提交了权利要求书全文替换页、意见陈述和以下反证：
反证1：《英汉辞海》，王同亿，1987年12月第1版第1次印刷，封面、出版信息页、第187页，复印件共3页。
修改后的权利要求书如下：
“1、稳定的冷冻干燥的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，包括：糖或氨基糖，氨基酸和表面活性剂，该单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂不含聚乙二醇和/或蛋白性药物辅料物质。
2、权利要求1所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其组成是：
a)单克隆抗体或多克隆抗体，
b)糖或氨基糖，
c)氨基酸，
d)作为缓冲物质的无机酸，和
e)表面活性剂。
3、权利要求1所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，糖是单糖、双糖或三糖。
4、权利要求3所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，糖是蔗糖、麦芽糖、海藻糖或棉子糖。
5、权利要求1所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，氨基糖是葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、半乳糖胺或神经氨酸。
6、权利要求1所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，氨基酸是碱性、酸性或中性氨基酸。
7、权利要求6所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，氨基酸是精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸或天门冬氨酸。
8、权利要求1所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，表面活性剂是吐温或者聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物。
9、权利要求1所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其特征在于，该单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂含有生理上可耐受的辅料物质，选自：酸、碱、缓冲剂和/或等渗剂。
10、单克隆抗体或多克隆抗体的水性药物制剂，可通过重新溶解权利要求1-9的任意一项所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂获得。
11、权利要求10所述的水性药物制剂，其特征在于，溶液的pH值为5-8。
12、权利要求11所述的水性药物制剂，其特征在于，溶液的pH值为6-7.4。
13、制备如权利要求1-9的任意一项所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂的方法，其特征在于，制备含有单克隆抗体或多克隆抗体作为活性物质，含有糖或氨基糖、氨基酸和表面活性剂作为添加剂，以及含有任选的其它药物辅料物质的水制剂，然后冷冻干燥该溶液。
14、由下列物质组成的辅料物质组合用于制备稳定的冷冻干燥的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂的应用：a)糖或氨基糖，b)氨基酸和c)表面活性剂。 ”
专利权人认为:（1）相对于证据1和证据2，本专利所有权利要求符合专利法第22条第2款的规定，具有新颖性。（2）证据3没有记载所述制剂也可用于其他蛋白质的事实，甚至没有提到抗体，证据3无论单独还是与证据4~6结合均没有关于本发明主题的提示，本专利所有权利要求单独相对于证据3或者相对于证据3~6的组合具有创造性，本专利所有权利要求相对于证据7也具有创造性。（3）本发明的主题得到了说明书的充分描述，实施例给出了根据本发明的示例性制剂，因此本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定。（4）本发明在于通过组分的组合实现提高冻干抗体制剂的稳定性，无需描述这些组分的精确量，本专利说明书中提供了请求保护组合物的组分的不同组合的许多实施例，因此本专利权利要求1~15符合专利法第26条第4款的规定；（5）删除本专利权利要求2中“其基本组成是”中的“基本”，是缩小范围的修改，因而该修改符合专利法第33条的规定；（6）依据反证1中的解释，权利要求2中“和／或”是具有清楚含义的表述，因此权利要求2符合专利法实施细则第20条第1款的规定；（7）权利要求1提供的是与现有技术相比具有改进性质的组合物，无需描述组分的精确量，权利要求11中的“重新溶解”是现有技术中公知的，且在本专利说明书第8页第5~12行做了描述，权利要求14所述其他辅料物质是任选的，本领域技术人员根据本专利公开内容（第8页第5~12行）可以容易地确定所述物质，因此本专利权利要求符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
2008年2月22日，本案合议组向双方当事人发出口头审理通知书，定于2008年4月2日对本案进行口头审理。同时，专利复审委员会本案合议组将专利权人于2007年12月20日提交的意见陈述书及其附件副本转送给请求人，并将请求人于2007年11月14日提交的补充意见陈述书及其附件副本转送给专利权人，并要求双方当事人在口头审理时就其内容一并答复。
2008年4月2日口头审理如期进行。双方当事人均委托代理人参加了口头审理。口头审理过程中确定的事实如下：（1）双方当事人对于对方出庭人员资格均无异议，对合议组成员无回避请求。（2）专利权人当庭以删除的方式对权利要求书进行修改：在2007年12月20日提交的权利要求书基础上，删除权利要求1、3、4、6、7、8、14，保留权利要求2、5、9、10、11、12、13，其中权利要求2、5、9无相互引用关系，保留的权利要求重新顺序编号。口头审理在所保留的7项权利要求基础上进行审理，专利权人表示将在口头审理后提交权利要求书替换页。（3）请求人当庭提交证据12（编号续前，《表面活性剂在药学中的应用》，钟静芬主编，人民卫生出版社，封面页，封二页，第38~45、48~49页，复印件共12页；）作为公知常识证据用于说明PEG，以及北京大学医学图书馆出具的证明（原件，共1页）用以证明证据12系该馆馆藏原件的复印件。（4）专利权人当庭提交如下反证2~3（编号续前）作为公知常识证据，用以证明抗体与一般蛋白差别很大：
反证2：公开号为WO94/07510A1的PCT国际专利申请公开说明书，公开日为1994年4月14日，复印件共29页；及其说明书第4页第25~32行内容的中文译文（共1页）；
反证3： “Stability of protein pharmaceuticals”, Mark C Manning等人，Pharmaceutical Research, 第6卷第11期，1989年11月，封面、目录页、第903~918页，复印件共19页;及其中第913页左栏最后一段第一句的中文译文（共1页）。
（5）请求人当庭放弃了证据1-2、证据4及其译文、证据5及其译文和证据7。（6）请求人当庭明确其无效宣告请求的理由范围为：（a）相对于证据1-1或证据2，保留的权利要求全部不具有新颖性；（b）相对于证据3加公知常识组合，或者证据3分别与证据6、8、9、10或11加公知常识的组合，保留的权利要求全部不具有创造性，其中证据3为最接近现有技术；（c）放弃 “蛋白样”改为“蛋白性”修改超范围的主张，仅依据删除“基本不含聚乙二醇和／或蛋白性药物辅料”中“基本”二字导致修改超范围的事实，主张权利要求2及引用其的权利要求不符合专利法第33条的规定；（d）本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定；（e）权利要求中未限定各组分用量和pH范围，权利要求中的“不含”与说明书中的“基本不含”不一致，权利要求中缺少“磷酸盐和氯化钠”，由说明书中的“磷酸盐”不能合理概括出权利要求中的“无机酸”，依据上述事实主张主张权利要求2及引用其的权利要求不符合专利法26条第4款的规定；（f）放弃“没有写明工艺过程、操作条件、步骤或流程等技术特征”以及“和／或”导致权利要求保护范围不清楚的主张，仅依据“糖或氨基糖”导致权利要求保护范围不清楚，主张权利要求2及引用其的权利要求不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；（g）没有限定pH、糖及表面活性剂的量，因此权利要求2及引用其的权利要求不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。（7）专利权人对请求人提交的证据1~11的关联性、合法性、真实性和公开性无异议；专利权人对请求人当庭提交的北京大学医学图书馆证明的真实性无异议，但是认为该证明不能证明证据12的真实性，因而对证据12的真实性和公开时间及其作为公知常识证据使用均有异议。（8）请求人对专利权人提交的反证1~3的关联性、合法性、真实性和公开性无异议。（9）双方当事人对对方提供的英文证据的中文译文均无异议。（10）专利权人当庭放弃反证1。（11）合议组当庭明示：由于请求人未具体说明本专利说明书不符合专利法第26条第3款的无效理由，依据专利法实施细则第64条第1款规定，该无效宣告理由不予审理。（12）合议组当庭给予请求人口头审理后一周内的期限，允许其针对反证2、3提交意见陈述。
口头审理后，专利权人于2008年4月8日提交了意见陈述及依照口头审理中所主张的修改方式修改的权利要求书全文替换页，修改后的权利要求书如下：
“1、稳定的冷冻干燥的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，包括：糖或氨基糖，氨基酸和表面活性剂，该单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂不含聚乙二醇和/或蛋白性药物辅料物质，其组成是：
a)单克隆抗体或多克隆抗体，
b)糖或氨基糖，
c)氨基酸，
d)作为缓冲物质的无机酸，和
e)表面活性剂。
2、稳定的冷冻干燥的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，包括：糖或氨基糖，氨基酸和表面活性剂，该单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂不含聚乙二醇和/或蛋白性药物辅料物质，其特征在于，氨基糖是葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、半乳糖胺或神经氨酸。
3、稳定的冷冻干燥的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，包括：糖或氨基糖，氨基酸和表面活性剂，该单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂不含聚乙二醇和/或蛋白性药物辅料物质，其特征在于，该单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂含有生理上可耐受的辅料物质，选自：酸、碱、缓冲剂和/或等渗剂。
4、单克隆抗体或多克隆抗体的水性药物制剂，可通过重新溶解权利要求1-3的任意一项所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂获得。
5、权利要求4所述的水性药物制剂，其特征在于，溶液的pH值为5-8。
6、权利要求5所述的水性药物制剂，其特征在于，溶液的pH值为6-7.4。
7、制备如权利要求1-3的任意一项所述的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂的方法，其特征在于，制备含有单克隆抗体或多克隆抗体作为活性物质，含有糖或氨基糖、氨基酸和表面活性剂作为添加剂，以及含有任选的其它药物辅料物质的水制剂，然后冷冻干燥该溶液。”
专利权人在意见陈述书中对其在口头审理过程中所发表的意见进行了总结，针对请求人在口头审理中确认的各项无效宣告理由及创造性理由中的各种证据组合方式作了详细的意见陈述。
2008年4月14日，请求人提交了针对反证2~3的意见陈述，认为：反证2、3不能证明本专利是非显而易见的，也不能证明本专利相对于现有技术有明显的进步。单克隆或多克隆抗体与人生长激素同属蛋白质类，其冷冻干燥制剂在制药业属同类制剂（参见本专利说明书第2页第17行），本专利要解决的技术问题就是蛋白质因聚集而不稳定的问题，因此可选用相同的稳定剂解决相同的问题。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
决定的理由
（一）关于审查文本
无效宣告程序中，专利权人可以通过权利要求的删除、合并和技术方案的删除这三种方式对发明或者实用新型专利文件进行修改。 专利权人在口头审理前于2007年12月20日提交了修改后的权利要求书，并在口头审理时再次以删除的方式对专利权利要求书进行修改，请求人对该修改无异议。专利权人于2008年4月8日以权利要求全文替换页的方式提交了修改后的权利要求1~7，该修改删除了授权公告权利要求书中的权利要求1、2、4、5、7~9、15及删除了保留权利要求中直接或间接引用所删除权利要求的技术方案，并对修改后的权利要求编号及引用关系作了适应性修改，上述修改属于权利要求及技术方案的删除，符合《审查指南》第四部分第三章4.6节的规定，合议组予以接受。鉴于此，合议组以专利权人于2008年4月8日提交的权利要求1~7作为审查基础。
（二）无效宣告请求的理由和范围
《审查指南》第四部分第三章规定，请求人在提出无效宣告请求时没有具体说明的无效宣告理由，以及没有用于具体说明相关无效宣告理由的证据，且在提出无效宣告请求之日起一个月内也未补充具体说明的，专利复审委员会不予考虑。请求人提出的本专利说明书不符合专利法第26条第3款这一无效理由在提出无效宣告请求时，以及提出无效宣告请求之日起一个月内均未具体说明，因此合议组对本专利说明书不符合专利法第26条第3款这一无效理由不予审理。
基于请求人在口头审理中的确认，且专利权人对这些无效理由和范围的提出并无异议并作了答复，合议组确定本案审理的无效理由和范围是：相对于证据1-1或证据2，权利要求1~7不具有新颖性；相对于证据3加公知常识组合、或者证据3分别与证据6、8、9、10或11加公知常识的组合（其中证据3为最接近对比文件），权利要求1~7不具有创造性；权利要求1及引用其的权利要求不符合专利法第33条、第26条第4款以及专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的规定。
（三）关于证据
鉴于请求人放弃了证据4、5及其各自译文和证据7，专利权人放弃了反证1，合议组对这四份证据不再考虑与评述。
专利权人对请求人提交的证据1-1、2、3、6、8~11的关联性、合法性、真实性和公开性及证据3译文的准确性无异议，因此合议组对证据1-1、2、3、6、8~11的关联性、合法性、真实性和公开性及证据3译文准确性予以确认。专利权人对请求人当庭提交的证据12的真实性和公开时间及将其作为公知常识证据使用有异议，对请求人提交的用于证明证据12真实性的“北京大学医学图书馆”出具的“证明”本身的真实性无异议，但认为其不能证明证据12的真实性。对此合议组认为：请求人未提供证据12的原件，因而从证据12本身不能确认其真实性，请求人欲以“北京大学医学图书馆”出具的“证明”来证明证据12的真实性，但是并没有足够的证据表明该“证明” 能够与证据12相关联，不足以确信证据12就是证明中所称的馆藏原件复印件，因而请求人提交的“证明”不能证明证据12的真实性，此外，证据12上亦无出版或印刷日期，因此合议组对证据12的真实性和公开时间不予确认，证据12不能作为评价本专利新颖性和创造性的证据使用。
反证2、3是专利权人于口头审理时提交的用于反对证据3的两份证据。合议组认为：由于专利复审委员会将证据3转交给专利权人的时间为2007年11月5日，指定的答复期限为一个月，而口头审理的时间为2008年4月2日，超出了答复期限；且反证2是PCT专利申请公开文本，反证3为外文期刊，二者均不属于本领域中的公知常识性证据，亦非完善证据法定形式的证据，因而不属于审查指南第四部分第三章第4.3.2节规定的可在口头审理辩论终结前补充的证据，因此反证2、3的举证时间超出了审查指南第四部分第三章第4.3.2节规定的专利权人的举证期限。合议组对反证2、3不予考虑。
（四）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
将一项发明专利权利要求所要求保护的技术方案与现有技术相对比，如果该技术方案相对于现有技术是显而易见的，且技术效果是可以预料的，则该权利要求不具有创造性。
本专利权利要求1保护一种稳定的冷冻干燥的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，其中包括糖或氨基糖，氨基酸和表面活性剂，不含聚乙二醇和/或蛋白性药物辅料物质，该单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂的组成是：a)单克隆抗体或多克隆抗体，b)糖或氨基糖，c)氨基酸， d)作为缓冲物质的无机酸，和e)表面活性剂。
根据说明书的描述，本专利所实现的发明目的和技术效果是，用糖或氨基糖、氨基酸、缓冲液和表面活性剂作为添加剂组合，使得被保护对象单克隆或多克隆抗体在冷冻干燥（冻干）和解冻（溶液重建）过程中保持稳定，不发生降解或聚集（见本专利说明书第3~4页）。
证据3公开了一种能增加冻干及复溶时人生长激素（hGH）稳定性的药物制剂，其包括：1）人生长激素，2）氨基酸，3）糖（蔗糖、麦芽糖、果糖、乳糖等）或糖醇（甘露醇），4）磷酸盐缓冲液，5）非离子型表面活性剂，（见证据3第3栏第1段，第5栏第4、5段，权利要求13、14，证据3译文第3页第1段、第7页第3、4段，权利要求13、14）。
本专利权利要求1包括两个技术方案，即使用糖的技术方案和使用糖衍生物氨基糖的技术方案。
权利要求1中使用糖的技术方案与证据3公开的技术方案相比，添加剂组合相同（即均为糖、氨基酸、缓冲液和表面活性剂的组合），区别仅在于制剂所要稳定保护的对象不同，本专利权利要求1中为单克隆抗体或多克隆抗体，证据3中为hGH。根据证据3说明书可知，该现有技术是通过使用添加剂组合（即氨基酸、糖、磷酸盐缓冲液和非离子型表面活性剂的组合），使hGH在冻干和复溶（溶液重建）过程中保持稳定，减少聚集和变性。本领域技术人员都知道，单克隆或多克隆抗体与hGH同为蛋白质，其在冻干过程中发生聚集和／或降解是蛋白聚集或蛋白变性，是同为蛋白质共性使然，而与各自特有的生物学功能无关。因此，本领域技术人员很容易想到将一种蛋白质的冻干保护剂用于另一种蛋白质，即为了使单克隆或多克隆抗体在冻干或溶液重建过程中保持稳定，很容易想到将证据3中公开的冻干保护添加剂组合用于保护单克隆或多克隆抗体，因此在证据3公开的技术方案基础上结合上述公知常识得到本专利权利要求1中的使用糖的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的，且其技术效果也是可以预见的。
此外，证据3中还公开了使用糖衍生物糖醇（甘露醇）的技术方案，并且教导糖和糖醇（甘露醇）可以相互替代，即糖衍生物糖醇与糖的保护效果相当。本领域技术人员都知晓：氨基糖（又名糖胺）和糖醇都是常见的糖衍生物。本领域技术人员在证据3公开内容基础上很容易想到用一种单糖衍生物（氨基糖）替代另一种单糖衍生物（糖醇）或糖，而且本专利说明书中的比较实验也表明，使用糖衍生物氨基糖的配方（配方3，具体为N-甲基葡萄糖胺）与使用糖的配方（配方1，具体为蔗糖）的保护效果（防聚集和再生溶液浊度）相当（见本专利说明书第12页），并不能产生预料不到的技术效果。因此，在证据3公开的技术方案基础上结合上述公知常识得到本专利权利要求1中使用氨基糖的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且其技术效果是可以预料的。
综上所述，本专利权利要求1保护的技术方案相对于证据3和公知常识的组合都不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
专利权人认为，除上述区别外，本专利的制剂与证据3中所公开制剂还有以下两处不同：（1）缓冲物质不同，本专利权利要求1中为无机酸，而证据3中为磷酸盐缓冲液；（2）本专利所述制剂不含聚乙二醇和/或蛋白性药物辅料物质。
对此合议组认为：本领域技术人员都知道，缓冲体系中发挥缓冲作用的是弱酸及其盐或弱碱及其盐，就磷酸盐缓冲液而言，它是指磷酸与磷酸盐构成的缓冲体系，也即其中必然包含磷酸这种无机酸，因此专利权人所主张的第（1）处不同不成立；证据3并未记载其中所述制剂中含聚乙二醇和/或蛋白性药物辅料，而且本领域技术人员从证据3所公开内容中也并不能得出所述制剂必然含聚乙二醇和/或蛋白性药物辅料的结论，因此专利权人主张的第（2）处不同亦不成立。
权利要求2保护稳定的冷冻干燥的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，该制剂包括糖或氨基糖，氨基酸和表面活性剂，不含聚乙二醇和/或蛋白性药物辅料物质，其中氨基糖是葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、半乳糖胺或神经氨酸。权利要求2与证据3公开的技术方案相比，区别在于：稳定保护的对象不同，权利要求2的添加剂组合中可以不包括作为缓冲物质的无机酸，以及其中的氨基糖为葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、半乳糖胺或神经氨酸。由于稳定保护对象的替换是显而易见的（见前述）；葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、半乳糖胺和神经氨酸是常见糖类衍生物，本专利说明书中的实验表明使用N-甲基葡萄糖胺与使用糖类（蔗糖）的保护效果相当，并且也无实验证明使用葡萄糖胺、半乳糖胺或神经氨酸能够取得预料不到的技术效果；缓冲物质能防止溶液pH值剧烈改变，省略缓冲物质显然不会给溶液带来好的技术效果，因此，权利要求2保护的技术方案相对于证据3和公知常识的组合仍然不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有创造性。
权利要求3要求保护一种稳定的冷冻干燥的单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂，包括：糖或氨基糖，氨基酸和表面活性剂，该单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂不含聚乙二醇和/或蛋白性药物辅料物质，其特征在于，该单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂含有生理上可耐受的辅料物质，选自：酸、碱、缓冲剂和/或等渗剂。权利要求3与证据3公开的技术方案相比，区别在于：由于稳定保护的对象不同，以及在权利要求3的药物制剂中加入生理上可耐受的酸、碱、缓冲剂和/或等渗剂。由于稳定保护对象的替换是显而易见的（见前述），在药物制剂中加入生理上可耐受的酸、碱、缓冲剂、等渗剂是本领域的常规技术手段，证据3中公开的药物制剂中含有磷酸盐缓冲液，并且还教导“其他一些众所周知的、药学上可接受的赋形剂也可成为制剂的一部分，包括例如各种膨松剂、另加的缓冲剂、螯合剂、抗氧化剂、保护剂、助溶剂等”（参见证据3第6栏，证据3译文第8页第3段）。因此权利要求3相对于证据3和公知常识的组合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定。
权利要求4保护重新溶解权利要求1~3所述制剂得到的水性药物制剂。证据3中也公开了冻干制剂的复溶（即冻干制剂的重新溶解或溶液重建）（见证据3第1栏第1段、第2栏第7~11行、第4栏第25~26行，证据3译文第1页第1段、第2页第5-6行、第5页第2段），而且将冻干制剂重新溶解成水性制剂是本领域技术人员熟知的常规技术手段，因此将权利要求1~3所述制剂重新溶解成水性制剂对于本领域技术人员而言是显而易见的。
从属权利要求5~6对水溶液药物制剂的pH值进行了限定，分别为“5-8”、 “6-7.4”。证据3公开了其中所述制剂的 “pH合适范围4-8，优选6-8，最佳是7.4”（见证据3第5栏，证据3译文第6页最后一段），由此可见从属权利要求5~6中的附加技术特征已经在证据3中公开，因此在其所引用的权利要求4不具备创造性的情况下，从属权利要求5~6也不具备创造性。
权利要求7要求保护一种制备如权利要求1~3的任意一项所述单克隆抗体或多克隆抗体药物制剂的方法，其特征在于，制备含有单克隆抗体或多克隆抗体作为活性物质，含有糖或氨基糖、氨基酸和表面活性剂作为添加剂，以及含有任选的其它药物辅料物质的水制剂，然后冷冻干燥该溶液。证据3也教导了对其中所述制剂进行冻干（见证据3第7栏第2段，证据3译文第9页倒数第5行至倒数第4行）。权利要求7未记载冷冻干燥的具体步骤和工艺参数，而其使用的制剂配方相对于证据3和公知常识显而易见，且未取得预料不到的技术效果，因此，权利要求7相对于证据3和公知常识的组合也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
综上所述，依据证据3与公知常识组合可以得出本专利权利要求1~7不符合专利法第22条第3款的规定应予全部无效的结论，鉴于此合议组对请求人提出的其它理由和证据使用方式不再予以评述。
决定
宣告第97181416.3号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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