发明创造名称：结晶单水合物;其制备方法及其在制备药物组合中的用途
外观设计名称：
决定号：12206
决定日：2008-08-27
委内编号：
优先权日：2000-10-12
申请（专利）号：01817143.5
申请日：2001-09-28
复审请求人：
无效请求人：江苏正大天晴药业股份有限公司
授权公告日：2005-10-05
审定公告日：
专利权人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司
主审员：汪送来
合议组组长：李 越
参审员：李亚林
国际分类号：C07D451/10, A61K31/46, A61P43/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：对于结构上与已知化学产品接近的化学产品，必须要有预料不到的用途或效果，否则该化学产品不具备创造性。
从发明专利申请文件和现有技术中均不能得到教导的效果，不能作为认定该发明具备创造性的依据，申请日之后提交的证明该效果的实验数据，在创造性评价中应当不予考虑。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2005年10月5日授权公告的、名称为“结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途”的第01817143.5号发明专利权（下称本专利），其申请日为2001年9月28日，优先权日为2000年10月12日，专利权人为贝林格尔英格海姆法玛两合公司。该专利授权公告的权利要求书如下:
“1. 式（I）化合物溴化替托品的结晶性单水合物，
其特征为单一的斜晶体，它具有的量度如下：a＝18.0774埃、b＝11.9711埃、c＝9.9321埃、θ＝102.691度、V=2096.96埃3。
2. 权利要求1的溴化替托品的结晶性单水合物，其特征为，在使用DSC 进行热分析时在10K/分钟的加热速度下，在230±5℃出现吸热峰。
3. 如权利要求1的结晶性溴化替托品单水合物，其特征为，IR光谱表明在波数3570，3410，3105，1730，1260，1035及720厘米 -1处有吸收带。
4. 如权利要求1、2或3中任一项的结晶性溴化替托品单水合物的制备方法，其特征在于，
a)溴化替托品置于水中，
b)加热所得混合物，
c)加入活性碳，以及
d)于去除活性碳后，溴化替托品单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶。
5. 如权利要求4的方法，其特征在于，
a）对每摩尔溴化替托品使用0.4至1.5千克水，
b）所得混合物加热至高于50℃，
c）对每摩尔溴化替托品使用10至50克活性碳，并且在加入活性碳后连续搅拌5至60分钟，
d）过滤所得混合物，所得滤液以每10至30分钟中1至10℃的冷却速率冷却至20-25℃温度，并由此结晶溴化替托品单水合物。
6. 一种用于治疗气喘或慢性阻塞性肺疾的药物制剂，其特征在于，其含有如权利要求1至3中任一项的结晶性溴化替托品单水合物。
7. 如权利要求6的药物制剂，其特征在于，其为吸入用粉剂。
8. 如权利要求1至3中任一项的结晶性溴化替托品单水合物在制备用于治疗气喘或慢性阻塞性肺疾的药物组合物中的用途。”
2007年4月11日，国家知识产权局对本专利进行了更正公告，将授权公告文本中的权利要求1中的“…斜晶体…”、“…θ＝102.691度”分别更正为“…单斜晶体…”、“…β＝102.691度”。
针对上述专利权, 江苏正大天晴药业股份有限公司(下称请求人)于2007年10月29日向专利复审委员会提出无效宣告请求，并提交了下述证据：
证据1：第5610163号美国专利，授权公告日为1997年3月11日，复印件共14页；
证据2：华西药学杂志，14（1），1999年，第37～39页，复印件共3页；
证据3：化学试剂与精细化学品合成基础，罗代暄主编，高等教育出版社出版，1991年5月，第47～49页，复印件共3页；
证据4：现代有机分析，余仲建著，天津科学技术出版社，1994年7月，第35～37页，复印件共3页。
请求人认为：（1） 本专利权利要求4不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。主要理由是：由证据2可知，在重结晶工艺步骤中结晶条件对于得到的晶体类型很重要，而权利要求4没有对结晶条件作限定，缺乏能够得到稳定溴化替托品单水合物单斜晶体所必不可少的技术特征。
（2）本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定。主要理由是：（a）由证据2可知，结晶形态改变以后其生物活性随之改变。本专利没有公开所保护的晶体的药用效果数据以及本专利晶体满足对药物活性物质苛刻要求的实验数据。专利权人在答复国家知识产权局第一次审查意见通知书所提交的数据，没有证明本专利晶体的治疗效果，并且该数据未包括在原始申请中，不能用来说明说明书对保护的发明的充分公开。因此，本专利说明书没有充分公开权利要求1－3和6－8的技术方案。（b）权利要求4-5的技术方案的保护范围较宽，而说明书仅给出了一个实施例，本领域技术人员不能确认权利要求4－5的范围都能实施。
（3）本专利权利要求1－8不符合专利法第26条第4款的规定。主要理由是：（a）说明书中没有给出本专利晶体的用途和效果的数据，也没有制剂有效量的说明，权利要求1－3、6－8得不到说明书支持。（b）不是任何结晶条件下都可以获得本专利晶体，权利要求4－5得不到说明书支持。
（4）本专利权利要求1－8不符合专利法第22条第3款的规定。主要理由是：（a）证据1公开了治疗气喘或COPD的系列化合物，其中公开了溴化替托品晶体及其制备方法（实施例4），以及溴化替托品类似物的甲醇结晶（表II中的化合物38，表VII中的化合物2），说明书没有给出本专利晶体与现有技术的溴化替托品晶体相比产生的积极技术效果的证据，权利要求1－3、6－8对于证据1结合公知常识不具备创造性。（b）由证据3－4第可知，权利要求4中的四个步骤是重结晶领域的公知常识，权利要求5的附件技术特征也是常规技术，权利要求4－5相对于证据1结合公知常识也不具备创造性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年12月3日向双方当事人发出无效宣告请求受理通知书，并将专利权无效宣告请求书及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年11月29日，请求人补充提交了意见陈述书和证据1的中文译文25页。
请求人认为，（1）权利要求2－3与权利要求1的保护范围实质上相同，权利要求2－3不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（2）权利要求1未给出空间群和Z值，权利要求2－8未给出空间群，因此权利要求1－8缺少必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。（3）单斜晶系共有13中可能的空间群，权利要求1保护的实质上为一类或多个结晶形式，而说明书中仅公开了一种具体的晶体，不符合专利法第26条第3款的规定。（4）基于上述（3）同样的理由，权利要求1－8得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
针对请求人于请求日提交的专利权无效宣告请求书以及专利复审委员会发出的无效宣告请求受理通知书，专利权人于2008年1月18日提交了意见陈述书，并提交了以下反证：
反证1：本专利实质审查阶段专利权人针对第一次审查意见通知书提交的意见陈述书的复印件，共5页。
反证2：Eur Respir J，1995年，第8期，第1506-1513页，复印件8页，及其中文译文10页。
反证3：J. Clin. Invest. 102(6)，1998年9月，第1125－1131页, 复印件7页，及其部分中文译文2页。
反证4：中国药物化学杂志，第4卷，第2期，第110－117页，1994年6月，复印件共8页。
反证5：Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry，Robert F.编著，第8版，1982年，封面页，版权信息页，第469－471页，复印件5页，及其部分中文译文2页。
专利权人认为：
（1）权利要求4足以区别于现有技术，本领域技术人员能够根据权利要求4的条件制备得到溴化替托品单水合物晶体，请求人没有提供证据支持有关权利要求4缺少必要技术特征的主张。
（2）（a）本发明提供了结晶性溴化替托品单水合物，该水合物是稳定的，说明书中公开了其在230±5℃的吸热峰（DSC数据）；本发明单水合物微粉化以后也是稳定的，反证1说明，本发明单水合物细分颗粒级分在压力条件下基本上不变；本专利的单水合物能形成单晶，说明其比无定形在热力学上更稳定。证据1和反证2公开了溴化替托品为强效、长效抗胆碱能药物，适用于治疗慢性支气管炎和哮喘，反证3表明替托品作用于肺深部区域的组织表面，含替托品的药物必需是能够将活性成分递送到肺深部区域的药物组合物，替托品达到肺深部区域已不再以晶体的形式存在。化合物需要溶解才表现出药效，不同结晶形式如果溶解度没有差异，则疗效不会显示出差异（见反证4），溴化替托品用量非常少，颗粒非常小，所有晶体形式在水性介质中都显示良好的溶解度，因此预期这些晶体形式在疗效上不会表现出差异，反证5也表明溴化替托品具有高的水溶解度。因此，权利要求1－3的单水合物已被充分公开。（b）本专利说明书对权利要求4、5涉及的单水合物的制备方法进行了详细的描述，包括原料来源、详细的工艺步骤以及反应条件，同时提供了合成实施例，因此，权利要求4－5的制备方法已被充分公开。（c）说明书中限定了本发明药物组合物的活性成分，该组合物的制备方法，本领域技术人员能够预测到权利要求6、7的组合物的用途和使用效果，因此，权利要求6－7的药物组合物已被充分公开。（d）说明书中记载了本发明单水合物作为药物，并记载了作为可吸入粉剂，用于治疗气喘或COPD，因此权利要求8的用途已被充分公开。
（3）如上所述，权利要求1－4、6和8符合专利法第26条第4款的规定，请求人没有提供证据支持其有关本专利权利要求1－4、6和8不符合专利法第26条第4款规定的主张。
（4）本领域技术人员无法预期晶体溴化替托品单水合物，因此晶体溴化替托品单水合物、其制备方法、其组合物及其用途是非显而易见的。本发明得到稳定的结晶性溴化替托品单水合物，其能形成单晶，表明其比无定形热力学上更稳定，反证1表明本发明的结晶性溴化替托品单水合物微粉化后比EP0418716A的无水溴化替托品更稳定，可以保证溴化替托品单水合物的粉末制剂将活性成分带入到肺部。因此，本专利具备创造性。
2008年1月31日，本案合议组向双方发出转送文件通知书，将请求人于2007年11月29日提交的意见陈述书及其所附附件的副本转送给专利权人，将专利权人于2008年1月18日提交的意见陈述书及其所附附件的副本转送给请求人，并要求双方在一个月内针对上述文件进行答复。
2008年3月17日，专利权人提交了意见陈述书和修改的权利要求书替换页，针对授权公告后经更正的权利要求书，删除了其中的权利要求1，并将权利要求2－3合并，修改后的权利要求书如下：
“1. 式（I）化合物溴化替托品的结晶性单水合物，
其特征为单一的单斜晶体，它具有的量度如下：a＝18.0774埃、b＝11.9711埃、c＝9.9321埃、β＝102.691度、V=2096.96埃3；在使用DSC 进行热分析时在10K/分钟的加热速度下，在230±5℃出现吸热峰；IR光谱表明在波数3570，3410，3105，1730，1260，1035及720厘米 -1处有吸收带。
2. 如权利要求1的结晶性溴化替托品单水合物的制备方法，其特征在于，
a)溴化替托品置于水中，
b)加热所得混合物，
c)加入活性碳，以及
d)于去除活性碳后，溴化替托品单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶。
3. 如权利要求2的方法，其特征在于，
a）对每摩尔溴化替托品使用0.4至1.5千克水，
b）所得混合物加热至高于50℃，
c）对每摩尔溴化替托品使用10至50克活性碳，并且在加入活性碳后连续搅拌5至60分钟，
d）过滤所得混合物，所得滤液以每10至30分钟中1至10℃的冷却速率冷却至20-25℃温度，并由此结晶溴化替托品单水合物。
4. 一种用于治疗气喘或慢性阻塞性肺疾的药物制剂，其特征在于，其含有如权利要求1的结晶性溴化替托品单水合物。
5. 如权利要求4的药物制剂，其特征在于，其为吸入用粉剂。
6. 如权利要求1的结晶性溴化替托品单水合物在制备用于治疗气喘或慢性阻塞性肺疾的药物组合物中的用途。”
专利权人认为，修改后的权利要求1清楚地表述了要求保护的范围，符合专利法实施细则第20条第1款的规定；修改后的权利要求1－6的方案足以区别于现有技术，反映了本专利相对于现有技术所做出的贡献，符合专利法实施细则第21条第2款；本发明说明书公开了溴化替托品单水合物的制备方法、物理表征，符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1－6得到了说明书的支持，请求人没有提供证据表明溴化替托品单水合物晶体还可以以不同于本发明的晶体形式存在。
2008年3月17日，针对合议组于2008年1月31日发出的转送文件通知书，请求人提交了意见陈述书，请求人认为，（1）权利要求4缺少结晶条件的必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。（2）①（a）反证5所列的化合物与本专利权利要求1的单水合物不相同也不类似，无法证明本专利单水合物的溶解性。证据1和反证2涉及的是溴化替托品，本专利涉及的是结晶性溴化替托品单水合物，根据请求人的证据，晶型不同，有的有治疗作用，有的则没有，并且，本领域技术人员无法预测本专利的单水合物能否在肺深部区域溶解及其溶解的量，因而无法预测本专利的单水合物能够用于治疗气喘或COPD，反证3和4也不能支持专利权人的主张。（b）说明书仅公开了本专利单水合物的DSC实验，本专利单水合物在50℃以上时就开始失水，晶型发生转变，其稳定性不如证据1中的晶体稳定（熔点217－8℃）。单晶即稳定的主张没有任何理论依据，原说明书没有公开结晶性溴化替托品单水合物在研磨过程中是否稳定，反证1的数据没有包括在原申请中，不能作为其在研磨过程中稳定的证据，吸湿性和结块性更是没有提及。因此，说明书没有充分公开权利要求1－3的技术方案。②说明书没有充分公开权利要求4和5的技术方案，理由同请求书中所述。③本领域技术人员无法预计含结晶性溴化替托品单水合物与任何载体的药物组合物均能被递送到肺深部区域而治疗气喘或COPD，说明书没有充分公开权利要求6－8的技术方案。因此，说明书不符合专利法第26条第3款的规定。（3）①由于说明书没有充分公开权利要求1－3、6－8的技术方案，因此权利要求1－3、6－8得不到说明书的支持。②反证4记载了不同的结晶条件导致得到不同晶型的晶体，权利要求4没有限定结晶的具体条件，权利要求5中溴化替托品和水的相对量的定义较宽，权利要求4－5得不到说明书的支持。因此，权利要求1－8不符合专利法第26条第4款的规定。（4）①本领域技术人员根据证据1可知溴化替托品的各溶剂化物晶体的存在，结合公知常识可以预知溴化替托品倾向于形成含水结晶，权利要求1不具备突出的实质性特点。显著的进步比较的对象应当是溴化替托品类似物的甲醇结晶，即使与溴化替托品粉末相比，本专利单水结晶在加热至50℃以上时就开始失水，晶型发生转变，其稳定性不如证据的晶体。因此，权利要求1不具备创造性。②权利要求2和3与权利要求1保护范围实质上相同，也不具备创造性。③权利要求4相对于证据3结合公知常识或反证4结合公知常识不具备创造性。④证据1公开了溴化替托品在治疗气喘或COPD方面的用途，权利要求6－8也不具备创造性。因此，权利要求1－8不符合专利法第22条第2款的规定。
2008年3月18日，本案合议组向双方当事人发出无效宣告请求口头审理通知书，拟定于2008年5月6日对本专利权的无效宣告请求案进行口头审理，并将专利权人于2008年3月17日提交的意见陈述书及其附件的副本转送给请求人，要求其在口头审理时一并答复。
2008年4月2日，本案合议组向专利权人发出转送文件通知书，将请求人于2008年3月17日提交的意见陈述书的副本转送给专利权人，要求其在口头审理时一并答复。
2008年5月14日，本案合议组向双方发出无效宣告请求口头审理通知书，将原拟定于2008年5月6日进行的口头审理改为2008年7月1日进行。
2008年6月10日，专利权人提交了意见陈述书和下述反证6，
反证6：Physical Characterization of Pharmaceutical Solids，Harry G. Brittain编著，出版日期为1995年，相关页复印件5页，及部分中文译文1页。
专利权人认为，反证6说明，FTIR是表征固体药物的一种有力技术，通常用来评价药物的多晶型，并对含于水合物中的水的研究非常有用，修改后的权利要求1的单水合物不仅用晶胞参数、DSC数据进行表征，还进一步用FTIR数据进行表征，因此，清楚地表述了要求保护的范围，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
2008年6月25日，请求人提交了意见陈述书和下述证据：
证据5：江苏省南京市钟山公证处出具的公证书复印件共14页（其中包括所附的REGISTRY HANDBOOK，1992 SUPPLEMENT, 封面页及相关页，复印件共2页（下称证据5a）和Drugs of the future，第25卷，第7期，2000年7月，封面页及相关页，复印件共9页（下称证据5b））以及证据5a的部分中文译文1页。
2008年6月25日，请求人面取了专利权人于2008年6月10日提交的意见陈述书及其所附的反证6，专利权人面取了请求人于2008年6月25日提交的意见陈述书及其所附的证据5。
2008年7月1日，口头审理如期进行，双方均出席了口头审理。合议组就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方均充分陈述了各自的意见。庭审过程中，合议组记录了以下事项：
（1）请求人当庭提交了意见陈述书、证据5a有关出版信息内容的中文译文1页以及以下证据6和证据7：
证据6：单晶结构分析原理与实践，陈小明等编著，2003年9月第1版第1次印刷，科学出版社出版，封面页、扉页、出版信息页、第1页、第19－24页、第29页－33页、第125－126页，复印件共17页；
证据7：道兰氏英汉医学辞海，Douglas M. Anderson 编著，1998年8月第1版第1次印刷，世界图书出版公司出版，书名页、出版信息页、第1203页，复印件共3页。
合议组当庭将上述文件的副本转给专利权人。
（2）专利权人当庭提交了反证3和反证5的有关出版信息内容的中文译文各1页，以及以下反证7：
反证7：中华人民共和国药典，二部，国家药典委员会编著，2000年版，化学工业出版社出版，书名页、出版信息页以及附录第13页，复印件共3页。
合议组当庭将上述文件的副本转给请求人。
（3）请求人对专利权人于2008年3月17日提交的权利要求书中的修改无异议，合议组当庭告知双方，本案审理所针对的权利要求书为专利权人于2008年3月17日提交的权利要求书。
（4）针对专利权人于2008年3月17日提交的权利要求书，请求人明确无效宣告请求的范围、理由和证据是：①权利要求1－6不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，使用证据2和证据6；②说明书不符合专利法第26条第3款的规定，涉及权利要求1－6，使用证据2和证据6；③权利要求1－6不符合专利法第26条第4款的规定，使用证据2和证据6；④权利要求1－6不符合专利法第22条第3款的规定，权利要求1使用证据5a与证据1的结合以及证据5b与证据1的结合，分别以证据5a和证据5b为最接近的现有技术；权利要求2使用证据5a与证据1以及公知常识的结合，或者证据5b与证据1以及公知常识的结合，相关公知常识性证据包括证据3和证据4，并且分别以证据5a和证据5b为最接近的现有技术；权利要求3使用证据5a与证据1以及公知常识的结合，或者证据5b与证据1以及公知常识的结合，相关公知常识性证据包括证据3和反证4，并且分别以证据5a和证据5b为最接近的现有技术；权利要求4－6使用证据5a与证据1的结合或者证据5b与证据1的结合，分别以证据5a和证据5b为最接近的现有技术。
专利权人明确反证的使用方式为：反证1用于说明本专利具有创造性，反证2、3、5、7用于说明本专利符合专利法第26条第3、4款的规定，反证4、6用于说明本专利符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
（5）专利权人认为请求人的证据5超过了举证期限。请求人认为证据5的提交日期符合合议组在口审通知书中指定的期限。合议组当庭告知专利权人，对于证据5是否超出举证期限，合议组将在审查决定中明确。
（6）请求人当庭出示了证据2－4的原件、附有证据5a、5b的证据5的原件以及证据6－7的原件，专利权人对证据1－7的真实性没有异议，对证据1、5a的中文译文的准确性没有异议。但认为证据6的公开日晚于本专利申请日，不能作为证明公知常识的证据。
专利权人当庭出示了反证2－5的公证书原件、反证6的公证认证书原件以及反证7的原件，请求人对反证1－7的真实性没有异议，对反证2－3、5－6的中文译文的准确性没有异议。
（7）专利权人指出证据5b没有中文译文，对其提出异议。合议组当庭宣告：合议组告知了双方在2008年6月25日将口头审理中欲使用的所有证据进行交换，请求人在2008年6月25日提交了证据5，其中包括证据5a和5b，但是没有提交证据5b中文译文。在口头审理过程中，请求人仍然没有提交证据5b的中文译文，因此，合议组不考虑证据5b。
（8）在合议组宣布不考虑证据5b的情况下，请求人将涉及证据5b与证据1结合的方式相应地改为使用证据1的方式评价本专利的创造性。
（9）请求人的无效宣告请求的范围、理由和证据以本次口头审理中表达的为准。对于口头审理中确定的无效宣告请求的范围、理由和证据，给予专利权人7日期限进行补充答复。针对专利权人提交的反证6和反证7，给予请求人7日期限进行补充答复。
2008年7月8日，请求人提交了意见陈述书，针对反证6和反证7陈述了意见，请求人认为，①反证6不能证明给出了IR数据，则对应的晶体具有唯一的晶体结构。证据2表明IR、热分析图谱、熔点不能很好地区分不同晶型。由于权利要求1－6在晶体表征中缺少空间群和Z值，造成权利要求1表征的晶体不唯一以及本领域技术人员无法确证该晶体。②反证7说明可吸入性微粉的粒径需控制在10微米，其中大多数在5微米以下。而反证1表明，证据1的晶体虽然处理前后粒径变化较本专利大，但仍然满足制药过程中对活性物质粒径的要求。并且，反证1的实验条件是40℃，75％相对湿度，而药品不可能储存在该实验条件相似的环境下。因此，反证1的数据证明的是不需要解决的“伪”技术问题，反证7和反证1结合不能证明本专利具备创造性。
2008年7月8日，专利权人提交了意见陈述书和以下证据：
反证8：北京市求是公证处于2008年7月8日出具的公证书原件共12页，其中包括所附的期刊，即，中国乳品工业，1994年2月，第22卷第1期，相关页复印件7页（纸张大小不一）。
反证9：北京市求是公证处于2008年7月8日出具的公证书原件共15页，其中包括所附的期刊，即，饲料研究，2007年第4期，第42－44页复印件3页。
反证10：北京市求是公证处于2008年7月8日出具的公证书原件共11页，其中包括所附的期刊，即，南京大学学报?自然科学，1959年10月第1期，封面页、目录页、第75～78页复印件6页。
反证11：北京市求是公证处于2008年7月8日出具的公证书原件共15页，其中包括所附的期刊，即，轻金属，1996年8月，第8期，相关页复印件10页。
反证12：北京市求是公证处于2008年7月8日出具的公证书原件共18页以及部分中文译文1页，其中包括所附的期刊，即，international journal of pharmaceutics, 1998年，第172卷第(1,2)期，相关页复印件13页。
反证13：WO 2004046154A1，公开日为2004年6月3日，封面页1页，及其部分中文译文1页。
专利权人认为，（1）①反证4表明DSC数据、IR光谱数据是表征晶体的重要参数，反证6表明FT-IR是表征固体药物的强有力的工具，权利要求1的限定足以区别于现有技术。证据6公开日晚于本发明优先权日，不是本发明的现有技术，不能认定为本领域的公知常识，并且，证据6第125页涉及的“重要的晶体学参数”仅仅是某些杂志对发表论文的要求，不能等同于专利法意义上的必要技术特征的含义，反证8、反证9限定乳糖晶体、苷氨酸锌晶体时，并没有要求包括空间群和Z值。对于一种具体物质而言，并不存在具有不同空间群、相同晶胞参数的多晶型，并且也没有证据表明存在具有本专利晶胞参数、IR、DSC数据却具有不同空间群和Z值的溴化替托品单水合物晶体形式。因此，权利要求1符合专利法实施细则第21条第2款的规定。②权利要求2清楚地记载了结晶溶剂水、加热混合物的步骤以及加入活性碳并且过滤活性碳后缓慢冷却、缓慢结晶的结晶条件，本领域技术人员能够根据上述条件制备得到溴化替托品单水合物晶体，权利要求2符合专利法实施细则第21条第2款的规定。同理权利要求4、6也满足专利法实施细则第21条第2款的规定。（2）①本领域技术人员可以确定本专利溴化替托品单水合物晶体能够治疗COPD，以及满足对活性物质的苛刻要求，包括活性物质的高纯度、储存稳定性、活性物质晶格稳定、在研磨期间化学性质稳定以避免药物活性物质的分解、药物活性的粒径稳定以保证能够通过吸入而进入肺部，说明书对权利要求1进行了清楚、完整的说明，符合专利法第26条第3款的规定。②本说明书特别是实施例1清楚地表明，根据权利要求2－3的方法可以制备得到本专利所保护的晶体，因此本说明书对权利要求2－3的发明作了清楚、完整的说明，符合专利法第26条第3款的规定。③同理，说明书充分公开了权利要求4－6的技术方案，符合专利法第26条第3款的规定。（3）①如上所述，说明书对本专利的单水合物作了充分公开，本领域技术人员能够预见其用途，权利要求1符合专利法第26条第4款的规定。②权利要求2限定了工艺步骤，说明书提供了实施例说明如何制备本专利的溴化替托品单水合物，本领域技术人员能够实施权利要求2的技术方案，权利要求2符合专利法第26条第4款的规定。③说明书中限定了药物组合物的活性成分、制备该组合物的方法，本领域技术人员能够预测溴化替托品单水合物具有抗胆碱能作用，并用于治疗COPD和哮喘，权利要求4符合专利法第26条第4款的规定。④说明书记载了溴化替托品作为药物，可用于吸入粉末，治疗哮喘和COPD，权利要求6符合专利法第26条第4款的规定。⑤请求人没有提供证据证明本专利权利要求1～6不符合专利法第26条第4款的规定。（4）①权利要求1相对于证据1具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。证据1实施例4涉及溴化替托品无水晶体，权利要求1涉及溴化替托品单水合物，二者晶体结构不同。证据1中仅公开了化合物38和化合物2这两种甲醇化物，本领域技术人员会认为大多数化合物包括溴化替托品不能形成任何溶剂化物或水合物，由证据1中的化合物38和化合物2不能预测权利要求1的溴化替托品单水合物晶体，证据1没有给出溴化替托品单水合物能够形成晶体以及制备该晶体的启示。相对于证据1的溴化替托品无水晶体，权利要求1的单水合物晶体还能够形成单晶、高度有序、具有高纯度、高化学稳定性、晶体结构稳定性、粒径稳定性。②权利要求1相对于证据1和证据5a的结合具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。证据5a是最接近的现有技术，证据5a仅提及了物质名称，没有公开具体物质的信息，例如水合物的制备方法、其相应的表征参数，其中的含水量不确定。反证10、12－13表明水合物也可以是无定形，反证11表明水含量不确定是不可能形成晶体的，因此证据5a的水合物未必是晶体。证据5a与权利要求1的区别在于证据5a仅提及了具有不确定水含量的溴化替托品，本专利权利要求1涉及溴化替托品单水合物晶体。本专利单水合物晶体能形成单晶、具有储存稳定性、晶体结构稳定、微粉化以后稳定、适合用于可吸入粉末。本领域技术人员基于证据1和证据5a的信息不能预测上述信息，因此权利要求1相对于证据1和5a的结合具备创造性。③权利要求2－3具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。证据3和证据4涉及重结晶步骤，是一种提纯步骤，加入的原料和得到的产物相同，而权利要求2和3是一种制备方法，得到的产物与原料不同。现有技术中没有公开权利要求2和3涉及的单元反应的特定组合。反证4得到的是A型法莫替丁，而不是溶剂合物。因此，权利要求2和3具备创造性。④由于溴化替托品单水合物晶体具备创造性，因此权利要求4和6也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
针对专利权人于2008年7月8日提交的意见陈述书和反证8－13，请求人于2008年7月15日提交了意见陈述书、反证12的部分中文译文以及反证13第15－16页复印件及其部分中文译文，请求人认为，（1）反证9是通过互联网下载所得的证据，在没有其他证据佐证或无原件核实的情况下，请求人对其真实性无法判断。反证8和反证9虽然没有公开晶体的空间群和Z值，但是反证8并非是发现了新晶型而对其进行表征，反证9主要是通过X射线粉末衍射图进行表征。而专利权人试图通过单晶结构参数对保护的全新结构的晶型进行表征，证据6表明单晶结构的表征需要包括空间群和Z值，IR和DSC无法替代空间群和Z值，因此权利要求1－6不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。（2）①虽然证据1没有给出更多溶剂化物的信息，但是本领域技术人员可以想到如果在合适的溶剂中进行，这些同类化合物都可能获得溶剂化合物。②溴化替托品单水合物晶体在50－120℃间已经完全失水，230±5℃的峰是物质熔化伴以分解的吸热峰，与单水晶体特性无关，50℃失水说明单水结晶不稳定。证据1的晶体已经满足了制药过程中对活性物质的苛刻要求，反证1证明的效果实际上是不需要解决的技术问题，本专利和反证1不能证明权利要求1的创造性。③证据5a中带x个水的溴化替托品具有特定的CAS号，即139404-48-1，说明其是一个特定的新物质，x并不代表不确定，而是某个未知的固定值。证据1已经公开了溴化替托品晶体以及同类物的晶体和溶剂化物，本领域技术人员有理由相信证据5a中公开的溴化替托品x水晶体是可获得和存在的。④无定形物质含一定量的水并非与请求人的主张矛盾，反证10没有证明专利权人的观点。反证11中的Al2O3?nH2O中，n并非固定值，与结晶水合物并非同一概念。反证12公开的两种无定形α环糊精D和F分别由含水晶体A和C研磨而得，反证12中没有说明研磨成无定形后含水情况，也没有用α-Cd?xH2O表示。反证13是本申请日之后公开的专利申请文件，对其不予认可，并且申请人可以自由定义涉及的技术术语，其并不能代表本领域技术人员的认知标准，并且反证13实施例3和4中没有得到纯的产品和对其进行确证（参见反证13的说明书第15－16页及其部分中文译文），因此反证13不能证明专利权人的观点。⑤溴化替托品分子中不存在可以容纳水分子的空腔，其含有结构水的可能性为零，证据5a中公开的溴化替托品单水合物中的水只能是结晶水。因此，证据1公开了溴化替托品晶体以及同类化合物的溶剂化物晶体，证据5a公开了溴化替托品的含x水晶体，两者结合很容易得到权利要求1的溴化替托品单水合物晶体，并且专利权人未能证明权利要求1与证据1相比具有的技术效果，因此权利要求1不具备创造性。在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求4－6也不具备创造性。⑥对于权利要求2－3，重结晶和本专利权利要求2－3都涉及化合物制备领域，主要应考察现有技术是否公开了要求保护的技术特征，专利权人未能证明证据3和4不能与权利要求2－3进行对比的观点。（3）专利权人未能证明本专利可以解决所要解决的技术问题，因此说明书不符合专利法第26条第3款的规定。由此权利要求1－6不符合专利法第26条第4款的规定。
至此，合议组认为本案的事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
专利权人于2008年3月17日提交了权利要求书替换页，其中针对在授权公告后国家知识产权局于2007年4月11日更正的文本，在删除了权利要求1的前提下，将其权利要求2和3进行了合并。请求人对专利权人的修改没有异议，合议组经审查认定，上述修改属于审查指南第四部分第三章第4.6.2节中所述的合并式修改，符合专利法第33条和专利法实施细则第68条的规定。本无效宣告请求审查决定所针对的文本是专利权人于2008年3月17日提交的权利要求书和2005年10月5日授权公告的说明书、说明书附图和说明书摘要。
2、关于证据
（1）专利权人认为请求人的证据5超过了举证期限，并且证据5所附的证据5b没有中文译文，对其提出异议。
对此，合议组认为，专利权人于2008年3月17日提交了意见陈述书和修改的权利要求书，合议组于2008年3月10日随口头审理通知书一起将其转送给请求人，并要求请求人在口头审理时对其进行答复。之后应双方当事人的请求，合议组将口头审理日期变更为2008年7月1日，因此，该答复日期可顺延至2008年7月1日。2008年6月25日，双方当事人在合议组的组织下对口头审理中欲使用的证据进行了交换，请求人针对修改后的权利要求书于2008年6月25日提交了证据5及其所附的证据5a的部分中文译文，并在口头审理中对如何使用这些证据进行了具体说明，属于在合议组指定的期限内提交的证据，根据审查指南第四部第三章第4.3.1节的规定，应当予以考虑。但是，在口头审理过程中，请求人仍然没有提交证据5所附的证据5b的中文译文，根据审查指南第四部分第八章第2.2.1节的规定，合议组对证据5b不予考虑。
（2）请求人当庭出示了证据2－7的原件，专利权人对证据1－7（包括证据5a）的真实性没有异议，对证据1、5a的中文译文的准确性没有异议。专利权人当庭出示了反证2－5的公证书原件、反证6的公证认证书原件以及反证7的原件，请求人对反证1－7的真实性没有异议，对反证2－3、5－6的中文译文的准确性没有异议。经审查，合议组对请求人提交的证据1－7（包括证据5a）的真实性、证据1、5a的中文译文的准确性、专利权人提交的反证1－7的真实性、反证2－3、5－6的中文译文的准确性均予以确认。
（3）请求人对专利权人庭后提交的反证8、10－13的真实性、反证12－13的中文译文的准确性没有异议，合议组经审查对这些证据的真实性和中文译文的准确性予以确认。
专利权人认为，请求人提交证据6的公开日晚于本专利申请日，不能作为证明公知常识的证据，因此对其提出异议。合议组查明，证据6的印刷日为2003年9月，请求人使用证据6第125页倒数第6－7行支持其有关空间群和Z值是表征晶体结构的必需参数，权利要求中没有限定空间群和Z值则缺少必要技术特征或者没有被说明书充分公开的主张。合议组认为，首先，请求人通过该证据主张本专利不符合专利法第26条第3款及专利法实施细则第21条第2款的规定，该证据与本案具有关联性，理应纳入本案的审理范围；其次，虽然证据6的公开日晚于本专利优先权日2000年10月12日，但请求人并不是用证据6说明本专利的技术内容在现有技术中已被公开或给出启示，因此，合议组对证据6予以考虑。
（4）请求人认为，反证9所附的期刊是互联网上下载的证据，在没有其他证据佐证或无原件核实的情况下，请求人对其真实性无法判断。
合议组查明，反证9所附的期刊是专利权人在北京市求是公证处的监督下于2008年7月8日从http://www.cnki.net 即中国知网上下载的期刊文献，中国知网的主管部门是国家教育部，主办单位是清华大学。合议组认为，中国知网是中国知名的正规网站，在没有反证的情况下，由该网站下载的期刊文献的真实性应予以确认。请求人并没有提供证据证明反证9所附的期刊文献不真实，因此，合议组对其真实性予以确认。
（5）请求人认为，反证13是公开于申请日之后的专利申请文件，对其不予认可。
合议组查明，反证13是2004年6月3日公开的国际专利申请文件，在反驳请求人提出的本专利不符合专利法第22条第3款的无效宣告理由时，专利权人用该证据支持其有关水合物也可以为无定形的形式，并不绝对地形成晶体结构的主张。合议组认为，首先，该证据与本案具有关联性，理应纳入本案的审理范围；其次，虽然反证13的公开日晚于本专利的申请日，但专利权人并不是用反证13说明某技术内容在现有技术或本申请文件中已被公开，因此，合议组对反证13予以考虑。
3、关于专利法第22条第3款。
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
对于结构上与已知化学产品接近的化学产品，必须要有预料不到的用途或效果，否则该化学产品不具备创造性。
从发明专利申请文件和现有技术中均不能得到教导的效果，不能作为认定该发明具备创造性的依据，申请日之后提交的证明该效果的实验数据，在创造性评价中应当不予考虑。
本专利权利要求1保护的是式（I）化合物溴化替托品的结晶性单水合物，具体技术方案如案由部分所示。
证据5a中公开了3-氧杂-9-氮三环[3.3.1.02,4]壬烷，7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9,9-二甲基-，溴化物，水合物，（1α, 2β, 4β, 5α, 7β），其分子式为C19H22NO4S2Br?xH2O（参见证据5a中文译文）。
证据1公开了溴化替托品结晶及其具体制备实施例，并且公开了该溴化替托品晶体适用于治疗COPD和气喘（参见证据1中文译文第13页实施例4，第4页第2段至第6页）。
本专利权利要求1保护的化学产品与证据5a中公开的化学产品的区别在于，权利要求1保护的是溴化替托品单水合物晶体，而证据5a公开的是溴化替托品的x水合物；本专利权利要求1保护的化学产品与证据1中公开的化学产品的区别在于，权利要求1保护的是溴化替托品单水合物晶体，而证据1公开的是溴化替托品晶体。
合议组认为，本专利权利要求1的化学产品、证据5a及证据1中公开的化学产品其主体结构都是溴化替托品，溴化替托品的结构是权利要求1、证据5a以及证据1的化学产品的基本核心部分，本专利权利要求1的产品与证据5a和证据1的产品均属于结构上非常接近的化学产品。因此，权利要求1的化学产品只有在其具有预料不到的用途或效果的情况下才具备创造性。
专利权人认为，证据5a仅提及了物质名称，没有公开具体物质的信息，例如水合物的制备方法、其相应的表征参数，其中的含水量不确定。反证10、12－13表明水合物也可以是无定形，反证11表明水含量不确定是不可能形成晶体的，因此证据5a的水合物未必是晶体。
对此，合议组认为，首先，不管证据5a中公开的产品是结晶性的还是非结晶性的，也不管x是任何数值，都不可否认本专利权利要求1的化学产品与证据5a中公开的化学产品是结构非常接近的化学产品的事实，因此，权利要求1保护的化学产品只有在其相对于上述现有技术中的化学产品具有预料不到的用途或效果的情况下才具备创造性。此外，虽然证据5a中没有公开溴化替托品x水合物的制备方法和表征参数，但是在证据1公开了溴化替托品晶体的具体制备实施例的情况下，本领域技术人员根据其掌握的常规实验手段，能够获得证据5a中公开的溴化替托品x水合物及其表征参数。并且，证据1已经公开了溴化替托品晶体具有治疗COPD和气喘的活性，由此，本领域技术人员可以确定溴化替托品x水合物也具有治疗COPD和气喘的活性。
对于权利要求1保护的化学产品的用途和所产生的技术效果，本专利说明书记载的包括：（1）溴化替托品单水合物用于制备治疗气喘和COPD的药物组合物（参见说明书第8页最后1段至第9页第1段）；（2）权利要求1的溴化替托品结晶性单水合物可满足对药物活性物质的苛刻要求，包括起始物料在多种环境条件作用下的活性稳定性、药物制剂制造过程的稳定性以及最终药物组合物的稳定性，所用药物活性物质应尽可能提纯，并保证其在多种不同环境条件下长期储存的稳定性，活性物质的粒径必须可以通过研磨而缩小至适当程度，要尽可能避免药物活性物质的分解，使活性物质在整个研磨过程中高度稳定，研磨过程中结晶性活性物质的稳定性及性质满足苛刻要求，在不同储存条件下上述药物组合物中的药物的高度稳定，可改良药物组合物的物理及化学稳定性的任何药物组合物的固态变化（参见本专利说明书第1页倒数第1段至第3页第1段）。
对于上述（1）的用途和效果，本专利基于其背景技术即证据1的同族专利EP418716A1中公开的内容确定权利要求1的结晶性单水合物具有治疗气喘和COPD的活性，专利权人没有主张并且也没有证据表明权利要求1的结晶性单水合物在治疗气喘和COPD的活性方面相对于证据5a或证据1的现有技术化学产品具有预料不到的技术效果。对于上述（2）的药物活性物质满足诸多苛刻要求的效果，说明书中仅笼统地提及了上述技术效果，但没有任何证据表明上述技术效果的存在，因此，不能认定在药物活性物质满足上述苛刻要求方面相对于证据5a或证据1的现有技术化学产品具有预料不到的技术效果。
专利权人还主张，（a）本专利单水合物能够形成单晶，高度有序且具有高纯度，质量优良，更适合药用；（b）在50℃以前，单水合物晶体甚至不开始脱水，在室温下以及更苛刻的条件下可长期储存。（c）单水合物晶体具有高度化学稳定性，晶体结构稳定，DSC数据表明单水合物只在230±5℃才有尖锐的吸热峰，即该晶体只在该温度处才发生熔化分解，高于证据1中的分解温度217～218℃；（d）反证1表明，微粉化以后，本发明结晶性单水合物细分颗粒级分在压力条件下基本保持不变，证据1中的溴化替托品细分颗粒级分显著下降，而反证7表明药物颗粒大小只有保持在一定程度才能达到病灶部位。
合议组认为，对于上述意见（a），本专利权利要求1保护的并不是单晶，并且没有证据表明单水合物能否被制成单晶与该单水合物是否适合药用存在必然联系，也没有任何依据说明其具有高纯度、质量优良。对于上述意见（b），证据1中的无水晶体根本不存在失水的问题，而权利要求1的单水合物在50℃以上会失水，即相对于证据1，本专利的结晶水反而成为导致不稳定的不利因素。对于上述意见（c），由本专利说明书第4页第6段可知，在DSC图谱中，在50－120℃间的吸热信号是由于溴化替托品单水合物脱水成无水形式。也就是说，当温度高于120℃是，已经不再是原来的单水合物晶体了，可见，在稳定性方面，结晶性单水合物与无水晶体相比反而不利。而且，就熔化、分解而言，如本专利说明书第4页第7段所述，物质熔化伴以分解，观察所得的熔点极大程度取决于加热速度，在加热速率为3K/分时，在220±5℃观察到熔化/分解过程，可见与证据1中的217－218℃相当，并没有任何优越性。对于上述意见（d），根据说明书第2页第3－5段描述，可以理解本专利结晶性单水合物要满足的苛刻要求是：活性物质必须能够通过研磨而缩小至适当的程度，为了可被吸入到肺部，应当可以被研磨至粒径处于次微米范围，在研磨中应当避免药物活性物质分解，以及晶格、晶型的改变。但是，说明书中没有公开任何有关“微粉化以后结晶性单水合物的细分颗粒级分在压力条件下基本上不变”的技术效果，也没有提供任何微粉化以后颗粒粒径稳定性方面的实验数据，本领域技术人员根据本专利公开的信息以及现有技术，得不到任何有关溴化替托品结晶性单水合物微粉化以后粒径稳定的教导，因此，这一效果不能作为认定本专利的溴化替托品结晶性单水合物具备创造性的依据，在这种情况下，由于专利权人提交的反证1为其在申请日之后即答复国家知识产权局的第一次审查意见通知书时提交的实验数据，该数据给出的是本专利的结晶性单水合物微粉化以后粒径稳定的教导，由于其所教导的技术效果在本专利申请文件中没有依据，并且在现有技术中也没有教导，故在本案的创造性评价中，合议组对该数据不予考虑。
综上所述，本专利权利要求1的化学产品与证据5a和证据1的化学产品均属于结构上非常接近的化学产品，并且本专利权利要求1保护的化学产品相对于证据5a和证据1中公开的现有技术化学产品也不具备预料不到的用途和效果，因此，权利要求1的化学产品相对于证据1或者证据5a与证据1的结合均不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
本专利权利要求2保护权利要求1的结晶性溴化替托品单水合物的制备方法，其特征在于，a)溴化替托品置于水中，b)加热所得混合物，c)加入活性碳，以及d)于去除活性碳后，溴化替托品单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶。
合议组认为，权利要求2中的制备方法实质上是通过重结晶制备结晶性单水合物的方法，而选择合适的含水溶剂，通过加热溶解、加入活性碳脱色除杂质、过滤除去活性炭、缓慢冷却结晶这种常规的重结晶操作制备水合物晶体是本领域的公知常识（参见证据3第47页至48页重结晶操作方法部分，证据4第35－37页第3.2.9节重结晶部分）。专利权人认为，重结晶步骤是改善物质纯度的提纯步骤，加入的原料和得到的产物相同，只是纯度提高了。对此，合议组认为，重结晶操作并不局限于用于物质的提纯，而且还是制备衍生物的最常用的很有效的方法，例如通过选择合适的重结晶溶剂制备不同的晶体或溶剂化物，因此，对于专利权人的上述主张，合议组不予支持。综上所述，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2相对于证据1与公知常识的结合或者证据5a与证据1及公知常识的结合也不具备创造性，不符合专利法第22第3款的规定。
权利要求3是权利要求2的从属权利要求，进一步限定了水的用量、加热温度、活性炭的用量、脱色时间、冷却速率、冷却温度这些具体的操作条件。 合议组认为，这些具体条件是本领域技术人员根据其掌握的普通知识和常规实验技能可以确定的，因此，在权利要求2不具备创造性的情况下，权利要求3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4保护一种用于治疗气喘或慢性阻塞性肺疾的药物制剂，其特征在于，其含有如权利要求1的结晶性溴化替托品单水合物。证据1中已经公开了用于治疗气喘或COPD的、包含溴化替托品晶体的药物制剂，例如吸入粉末（参见证据1中文译文第4页第3段至第5页第2段）。在权利要求1不具备创造性的情况下，同理，权利要求4相对于证据1或者证据5a与证据1的结合也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求5是权利要求4的从属权利要求，进一步限定药物制剂为吸入用粉剂，与权利要求4同理，权利要求5也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求6保护权利要求1的结晶性溴化替托品单水合物在制备用于治疗气喘或慢性阻塞性肺疾的药物组合物中的用途，证据1已经公开了溴化替托品晶体可以用于制备治疗哮喘和COPD的制剂，在权利要求1不具备创造性的情况下，同理，权利要求6也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
基于以上已经得出权利要求1－6不符合专利法第22条第3款的结论，对于请求人的其他无效宣告请求理由和证据以及专利权人针对专利法第22条第3款以外的其他无效宣告理由所提交的反证，合议组不再进行评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第01817143.5号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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