发明创造名称：用于治疗糖尿病的药物组合物
外观设计名称：
决定号：12712
决定日：2008-10-31
委内编号：
优先权日：1995-06-20
申请（专利）号：96111063.5
申请日：1996-06-19
复审请求人：
无效请求人：
授权公告日：2005-07-27
审定公告日：
专利权人：武田药品工业株式会社
主审员：葛永奇
合议组组长：李金光
参审员：张晓飞
国际分类号：A61K31/44，A61K31/415，A61P3/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断要求保护的发明相对于最接近的现有技术是否显而易见时，??果现有技术整体上存在某种技术启示，这种启示使得本领域技术人员面对所要解决的技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则发明是显而易见的，不具有突出的实质性特点。
全文：
一、案由
本专利权无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2005年7月27日公告授予的、名称为“用于治疗糖尿病的药物组合物”的第96111063.5号发明专利（下称本专利），其申请日为1996年6月19日，优先权日为1995年6月20日，专利权人为武田药品工业株式会社。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1、用于预防或治疗糖尿病、糖尿病综合症、糖代谢紊乱或脂质代射紊乱的药物组合物，其含有选自吡格列酮或其药理学可接受的盐的胰岛素敏感性增强剂，和作为胰岛素分泌增强剂的磺酰脲。
2、按照权利要求1的药物组合物，其中所述磺酰脲选自甲糖宁、氯磺丙脲、甲磺氮?脲、乙酰苯磺酰环己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷胺)羧基]苯磺酰胺或其铵盐、优降糖、甲磺吡脲、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、磺胺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、唑磺?脲、氨磺丁唑、格列丁唑、环己降糖、嘧啶降糖、氯磺?脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲和格列美脲。
3、按照权利要求1的药物组合物，其中所述胰岛素分泌增强剂是优降糖。
4、按照权利要求1的药物组合物，其中所述胰岛素分泌增强剂是格列美脲。
5、权利要求1的药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的应用。
6、权利要求1的药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病综合症的药物中的应用。
7、权利要求1的药物组合物在制备用于预防或治疗糖代谢紊乱的药物中的应用。
8、权利要求1的药物组合物在制备用于预防或治疗脂质代谢紊乱的药物中的应用。
9、选自吡格列酮或其药理学可接受的盐的胰岛素敏感性增强剂，与选自磺酰脲的胰岛素分泌增强剂联合在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的应用。
10、根据权利要求9的应用，其中所述胰岛素敏感性增强剂，与所述胰岛素分泌增强剂分别是单独配制的。
11、选自吡格列酮或其药理学可接受的盐的胰岛素敏感性增强剂，与选自磺酰脲的胰岛素分泌增强剂联合在制备用于预防或治疗糖尿病综合症的药物中的应用。
12、根据权利要求11的应用，其中所述胰岛素敏感性增强剂，与所述胰岛素分泌增强剂分别是单独配制的。
13、选自吡格列酮或其药理学可接受的盐的胰岛素敏感性增强剂，与选自磺酰脲的胰岛素分泌增强剂联合在制备用于预防或治疗糖代谢紊乱的药物中的应用。
14、根据权利要求13的应用，其中所述胰岛素敏感性增强剂，与所述胰岛素分泌增强剂分别是单独配制的。
15、选自吡格列酮或其药理学可接受的盐的胰岛素敏感性增强剂，与选自磺酰脲的胰岛素分泌增强剂联合在制备用于预防或治疗脂质代谢紊乱的药物中的应用。
16、根据权利要求15的应用，其中所述胰岛素敏感性增强剂，与所述胰岛素分泌增强剂分别是单独配制的。
17、根据权利要求9、11、13或15的应用，其中所述磺酰脲选自甲糖宁、氯磺丙脲、甲磺氮?脲、乙酰苯磺酰环己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷胺)羧基]苯磺酰胺或其铵盐、优降糖、甲磺吡脲、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、磺胺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、唑磺?脲、氨磺丁唑、格列丁唑、环己降糖、嘧啶降糖、氯磺?脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲和格列美脲。
18、按照权利要求9、11、13或15的应用，其中所述胰岛素分泌增强剂是优降糖。
19、按照权利要求9、11、13或15的应用，其中所述胰岛素分泌增强剂是格列美脲。”
针对上述专利权，四川海思科制药有限公司(下称请求人I)于2008年6月13日向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求(下称无效请求A)，认为本专利权利要求1、2、4、5、9、10不符合专利法第22条第3款的规定，权利要求4不符合专利法第33条和第26条第4款的规定。请求人I同时提交了本专利的申请公开文本、授权公告文本和以下证据：
证据1：“?口糖尿病??新?と新しい治?フラン?”，石田俊?等，?合?床，第43卷第11期，第2615-2621页，1994年，日文，复印件共7页，及其中文译文9页；
证据2：“Oncologic, Endocrine & Metabolic, Thiazolidinediones”，Randall W Whitcomb & Alan R Saltiel，Expert Opinion on Investigational Drugs，第4卷第12期，第1299-1309页，1995年，英文，复印件共11页，及其部分中文译文6页；
证据3：包含论文“Improved metabolic control by addition of toglitazone to glibenclamide therapy in noninsulin dependent diabetics”的摘要的期刊，第A44页，英文，复印件共1页，及其中文译文1页；
证据4：“A pilot clinical trial of a new oral hypoglycemic agent, CS-045, in patents with non-insulin dependent diabetes mellitus”，Takeshi Kuzuya等人，Diabetes Research and Clinical Practice，第11卷，第147-153页，1991年，英文，复印件共7页，及其中文译文8页；
证据5：“Clinicla profile of glimepiride”，Eberhard Draeger，Diabetes Research and Clinical Practice，第28卷增刊，第S139-S146页，1995年，英文，复印件共8页，及其部分中文译文2页；
证据6：“Clinicla profile of the novel sulphonylurea glimepiride”，R. Ro(kamp等人，Diabetes Research and Clinical Practice，第31卷增刊，第S33-S42页，1996年，英文，复印件共10页，及其部分中文译文6页；
证据7：“STIMULATION OF GLUCOSE UTILIZATION IN 3T3 ADIPOCYTES AND RAT DIAPHRAGM IN VITRO BY THE SULPHONYLUREAS, GLIMEPIRIDE AND GLIBENCLAMIDE, IS CORRELATED WITH MODULATIONS OF THE CAMP REGULATORY CASCADE”，Günter Müller等人，Biochemical Pharmacology，第48卷第5期，第985-996页，1994年，英文，复印件共12页，及其中文译文15页；
证据8：“RELATIONS BETWEEN STRUCTURE AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF SULFONAMIDES”，Thoma H. Maren等人，第309-327页，1976年，英文，复印件共19页，及其部分中文译文5页；
证据9：本专利的优先权文件，申请号特平7-153500，申请日1995年6月20日，日文，复印件共21页，及其说明书第0011段的英文译文和中文译文共1页。
依据上述证据，请求人I认为：
1、权利要求1、2、4、5、9和10不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定
证据1公开的内容为磺脲类降糖药和胰岛素增敏剂合用，合用显然包括组合在一起使用的内容，组合在一起即形成组合物，证据1的其他部分说明了胰岛素增敏剂包括吡格列酮，胰岛素分泌增强剂的磺酰脲包括格列美脲，根据证据1的内容结合公知常识，将胰岛素增敏剂吡格列酮和胰岛素分泌增强剂格列美脲组合在一起制成药物组合物治疗糖尿病，无须花费创造性劳动，因此权利要求1不具备创造性。权利要求2将磺酰脲限定为具体的20多种药物，其中包括格列美脲，权利要求4将磺酰脲限定为格列美脲，与权利要求1同样的道理，根据证据1的内容结合公知常识，将胰岛素增敏剂吡格列酮和胰岛素分泌增强剂格列美脲组合在一起制成药物组合物治疗糖尿病，无须花费创造性劳动，因此权利要求2和4不具备创造性。权利要求5为权利要求1的药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途，证据1的内容是治疗糖尿病的方法，将证据1结合公知常识，将胰岛素增敏剂吡格列酮和胰岛素分泌增强剂格列美脲组合在一起制成药物组合物治疗糖尿病，无须花费创造性劳动，因此权利要求5不具备创造性。权利要求9和权利要求5类似，只是将两种类别的药物联合使用，而不是将两种药物制成组合物使用，证据1的内容是将胰岛素增敏剂，和作为胰岛素分泌增强剂的磺酰脲合用治疗糖尿病的，所谓合用显然包括了联合使用。因此将胰岛素增敏剂吡格列酮和胰岛素分泌增强剂格列美脲联合使用治疗糖尿病，无须花费创造性劳动，因此权利要求9不具备创造性。权利要求10是权利要求9的从属权利要求，其中的吡格列酮或其盐的胰岛素增敏剂，和作为胰岛素分泌增强剂的磺酰脲是分别单独配制的。证据1的内容恰好是将胰岛素增敏剂，和作为胰岛素分泌增强剂的磺酰脲合用治疗糖尿病的，合用包括同时分别服用两种单独配制的药物，所谓两种单独配制的药物根据常识是分别单独配制的药物，而不是合在一起配制的。因此将胰岛素增敏剂吡格列酮和胰岛素分泌增强剂格列美脲单独配制联合使用治疗糖尿病，无须花费创造性劳动，因此权利要求10不具备创造性。
证据2-8在此一并提出用于说明上述权利要求不具备创造性。
2、权利要求4得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定
权利要求4为权利要求1的从属权利要求，限定了胰岛素分泌增强剂为格列美脲，说明书只在第26页一处提到格列美脲，但没有提供任何的实验数据证明格列美脲和吡格列酮的结合具有协同效果，在证据9中甚至没有一个地方提到格列美脲，在申请时的权利要求中也没有权利要求4的内容，我们认为从原权利要求和说明书中，无法概括出权利要求4的内容，因此权利要求4没有以说明书为依据。
3、权利要求4不符合专利法第33条的规定
本专利说明书只在第26页一处提到格列美脲，但没有提供任何的实验数据证明格列美脲和吡格列酮的结合具有协同效果，在证据9中甚至没有一个地方提到格列美脲，在申请时的权利要求中也没有权利要求4的内容，我们认为从原权利要求书和说明书中无法导出权利要求4的内容，因此权利要求4的修改超出了原权利要求书和说明书的范围。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2008年6月25日向请求人I和专利权人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对无效请求A进行审理。
针对本专利，重庆医药工业研究院有限责任公司(下称请求人II)于2008年7月18日也向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求(下称无效请求B)，无效宣告理由和所提交的证据与请求人I提交的均相同。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2008年8月1日向请求人II和专利权人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人II提交的《专利权无效宣告请求书》及其附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对无效请求B进行审理。
专利权人于2008年8月11日和2008年9月11日分别针对无效请求A和无效请求B提交了相同的意见陈述书和以下反证：
反证1：证据1的第2619页和第2621页复印件，及其中文译文2页；
反证2：证据2的第1299-1300页复印件，及其中文译文3页；
反证3：期刊Expert Opinion on Investigational Drugs第4卷第12期的首页和目录页，英文，复印件共2页，1995年12月，及其中文译文2页；
反证4：期刊Diabetologia第38卷增刊1的首页，英文，复印件共1页，1995年8月，及其中文译文1页；
反证5：期刊DIABETES RESEARCH AND CLINICAL PRACTICE第28卷增刊的首页和目录页，英文，复印件共2页，1995年8月，及其中文译文2页；
反证6：期刊DIABETES RESEARCH AND CLINICAL PRACTICE第31卷增刊的首页和目录页，英文，复印件共2页，1996年7月，及其中文译文2页；
反证7：实验数据，英文，共3页，及其中文译文3页。
专利权人认为：
1、请求人I或II在请求书中仅依据证据1认为本专利权利要求1、2、4、5、9和10不具备创造性，没有依据其它证据来评价创造性问题，也没有将证据1结合证据2-8说明上述权利要求不具备创造性的理由，没有结合证据9、本专利的申请公开文本和授权公告文本说明要证明的事项。
2、请求人I或II所提供的证据2、3、5和6的公开日期分别为1995年12月、1995年8月、1995年8月和1996年7月，均在本专利的优先权日之后，不能用来评价本专利权利要求的创造性。此外，专利权人对请求人I或II提交的证据1的翻译有异议，并对异议部分提供了中文译文(参见反证1)。
3、关于本专利权利要求的创造性
(1) 关于权利要求1的创造性
在本专利的申请日之时，权利要求1所定义的特定组合的药物组合物在现有技术中还未见报道，证据1仅仅是提到了几种可能的组合，其中并没有提到吡格列酮或其盐与磺酰脲这一特定组合，这样的具体化合物的组合对于本领域技术人员来说是非显而易见的。
首先，在申请日之前，本领域技术人员在阅读证据1之后，不经过创造性的劳动无法从十四种治疗方法中显而易见地选择磺脲类降糖药与胰岛素增敏剂合用治疗方法，本领域技术人员无法预料到该治疗方案同样适用于治疗其它血糖范围的糖尿病患者，更不能预料到其能够预防糖尿病。
其次，证据1和2表明在本专利的申请日前后均存在吡格列酮不适于作为人类药物的技术偏见，而更倾向于选择曲格列酮，而且证据2-8也都不是针对吡格列酮进行研究的，因此即使本领域技术人员选定磺脲类降糖药与胰岛素增敏剂合用的技术方案之后，也不会选择吡格列酮作为胰岛素增敏剂。
第三，证据1中并没有明确的证据证明胰岛素增敏剂与磺脲降糖药或者胰岛素的合用效果，仅仅是期待或是一种假设它们的合用可能有更好的效果。
第四，权利要求1是从证据1的14种技术方案中选择出的一种，并从三种胰岛素增敏剂中选择出吡格列酮或其盐，因此可以被当作是一种选择发明。证据4证明曲格列酮与磺酰脲联用没有协同作用，本专利说明书证明吡格列酮与磺酰脲联用具有预料不到的协同作用，反证7也证明吡格列酮与作为磺酰脲的格列美脲联用与它们单独使用相比，具有预料不到的协同作用，且吡格列酮 格列美脲的治疗方案与环格列酮 格列美脲、曲格列酮 格列美脲、以及曲格列酮 优降糖的联合用药方案相比具有预料不到的技术效果，因此本专利表明选择吡格列酮与磺酰脲联用的技术方案能产生预料不到的技术效果。
综上所述，本专利权利要求1的选择发明相对于证据1具有预料不到的技术效果，具备创造性。由于请求人I或II没有结合证据2-8具体说明无效宣告的理由，因此本专利权人认为无需考虑证据2-8是否能够否定本专利权利要求1的创造性。
(2) 关于权利要求2和4的创造性
权利要求2和4是权利要求1的从属权利要求，在权利要求1具备创造性的基础上，权利要求2和4也具备创造性。同时，对于权利要求4中所限定的格列美脲，证据1虽然在“新型胰岛素分泌刺激剂”部分提到过格列美脲，但在证据1列出的14种治疗方案中，并没有提到过胰岛素增敏剂与胰岛素分泌刺激物的联用，本领域技术人员即使看到证据1，也不可能联想到将作为胰岛素增敏剂的吡格列酮及其盐与格列美脲这一特定的联用。证据1中也并不存在“胰岛素增敏剂与磺脲类降糖剂或者胰岛素合用可以获得更好效果”的明确记载，而仅仅是对它们的联用有可能获得更好效果的一种期待或假设，而且在证据1中格列美脲是作为磺脲类以外的胰岛素分泌刺激剂来描述的。因此，本领域技术人员即使看到证据1，也不可能联想到吡格列酮与格列美脲这一特定的联用。
(3) 关于权利要求5、9、10的创造性
权利要求5要求保护权利要求1所述的药物组合物的应用，在权利要求1的药物组合物本身具备创造性的基础上，其应用也必然具备创造性。基于与权利要求1相同的理由，权利要求9也具备创造性，在权利要求9具备创造性的基础上，其从属权利要求10也具备创造性。
4、关于专利法第26条第4款
本专利说明书明确列举了可以选择作为胰岛素分泌增强剂的磺酰脲，其中就包括格列美脲（参见说明书第22页第9－10行）。证据7比较了格列美脲与格列本脲（即优降糖）的降血糖作用，证明两种药物的胰岛素刺激机理相同，且格列美脲的长期降血糖作用优于格列本脲，因此，尽管本专利实施方式部分使用优降糖进行试验，并没有采用格列美脲，但是本领域技术人员根据现有技术，能够理解选用格列美脲代替优降糖也能够获得本发明的效果。因此，本领域技术人员根据现有技术和本专利的实施例，能够合理地预测权利要求4的技术方案同样能够达到发明的效果，能够得到说明书的支持。
5、关于专利法第33条
本专利说明书第22页第2段的文字明确记载了“胰岛素分泌增强剂除上文提到的化合物外还包括…；和格列美脲（glimepiride）（Hoe 490）等”，权利要求4根据这段明确的文字记载，将胰岛素分泌增强剂限定为格列美脲，因此，对权利要求4的修改符合专利法第33条的规定。”
2008年9月16日，本案合议组向请求人I、请求人II和专利权人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，拟定于2008年10月16日对无效请求A和无效请求B进行口头审理，同时将专利权人于2008年8月11日和2008年9月11日分别针对无效请求A和无效请求B提交的意见陈述书及其所附附件副本分别转送给请求人I和请求人II，要求其在口头审理时一并答复。
请求人I、请求人II和专利权人均委托代理人参加了于2008年10月16日进行的口头审理，口头审理过程中认定的事实如下：
(1) 请求人I、II确认无效宣告的理由和范围是权利要求1、2、4、5、9、10、17和19相对于证据1-8不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，证据9证明权利要求4不符合专利法第33条和第26条第4款的规定；专利权人认为请求人I和II当庭增加权利要求17和19不符合专利法第22条第3款规定的无效宣告理由超过了提出无效宣告请求后一个月内的期限，合议组当庭告知请求人I和II其增加的权利要求17和19不符合专利法第22条第3款规定的无效宣告理由不予考虑。
(2) 专利权人认为请求人I和II在提出无效宣告请求时以及提出无效宣告请求之日起一个月内均未结合证据2-8具体说明权利要求1、2、4、5、9和10不具备创造性的理由，应不予考虑。合议组当庭告知请求人I和II：根据审查指南的相关规定，对于权利要求1、2、4、5、9和10相对于证据2-8不具备创造性的无效宣告理由不予考虑。
(3) 专利权人认可证据1-9的真实性、合法性及其与无效请求A和B的关联性，认可证据1的公开日在本申请的申请日之前；请求人I和II认可反证1-6的真实性、合法性及其与无效请求A和B的关联性，对于反证3-6分别与证据2、3、5和6一一对应的关系不持异议，但认为专利权人没有提供反证7的原件，不认可反证7的真实性、合法性和关联性，同时认为反证7不能作为评价创造性的依据。
(4) 除了证据1和2的部分译文之外，专利权人对请求人I和II提交的其他证据译文的准确性未提出异议；请求人I和II认可专利权人在陈述意见时提交的证据1第2619和2621页的中文译文(即反证1)、证据2的部分中文译文(即反证2)、以及反证3-7的中文译文的翻译准确性。
(5) 专利权人当庭提交了经修改的权利要求书全文替换页，具体修改是删除了授权公告的权利要求2中的格列美脲，其它权利要求未作修改。请求人I和II对专利权人修改权利要求书的时机和修改方式未提出异议，并表示其对新修改的权利要求的意见同无效宣告请求书中陈述的意见和当庭陈述的意见，不发表新的意见，也不需要在庭后做书面陈述。
至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
(一) 审查文本
2008年10月16日口头审理时专利权人提交了经修改的权利要求书，该修改符合《审查指南》第四部分第三章第4.6节的规定，请求人对此修改亦无异议，合议组予以接受。基于此，对无效请求A和B的审查决定以该修改的权利要求书和授权公告的说明书为基础。
(二) 无效宣告请求的理由和范围
鉴于请求人I和II当庭增加权利要求17和19不具备创造性的无效宣告理由超过了提出无效宣告请求之日起一个月的期限，并且在提出无效宣告请求时以及提出无效宣告请求之日起一个月内均未结合证据2-8具体说明权利要求1、2、4、5、9和10不具备创造性的理由，故依据审查指南的规定，合议组对权利要求17和19不具备创造性以及权利要求1、2、4、5、9和10相对于证据2-8不具备创造性的无效宣告理由不予考虑。因此针对无效请求A和B的审理范围均为：权利要求4修改超出了原始说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定；权利要求4得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1、2、4、5、9、10相对于证据1与公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
(三) 关于证据
(1) 专利权人认可证据1-9的真实性、合法性及其与无效请求A和B的关联性；请求人I和II认可反证1-6的真实性、合法性及其与无效请求A和B的关联性。合议组对证据1-9和反证1-6的真实性、合法性及其与无效请求A和B的关联性予以确认。
(2) 反证3-6证明了证据2、3、5、6公开于本专利的优先权日之后，因此在评价本专利的创造性时证据2、3、5、6不能作为现有技术使用，证据1、4、7和8公开于本专利优先权日之前，在评价本专利的创造性时可作为现有技术使用。
(3) 反证7是由专利权人提交的对比试验数据，请求人I和II对其真实性不予认可，在反证7记载的内容中没有显示其实验结果由哪一机构或个人作出，专利权人也没有提供任何能够证实反证7的真实性的佐证，因此合议组对反证7的真实性不予采信。
(4) 请求人I和II认可专利权人提交的证据1第2619和2621页的中文译文(即反证1)和证据2的部分中文译文(即反证2)的翻译是准确的，并且认可反证3-7的中文译文的准确性，因此证据1第2619和2621页的中文译文和证据2相应部分的中文译文以及反证3-7的中文译文以专利权人提交的为准，其它的证据译文以请求人I和II提交的为准。
(四) 关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断要求保护的发明相对于最接近的现有技术是否显而易见时，如果现有技术整体上存在某种技术启示，这种启示使得本领域技术人员面对所要解决的技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则发明是显而易见的，不具有突出的实质性特点。
本专利权利要求1涉及用于预防或治疗糖尿病、糖尿病综合症、糖代谢紊乱或脂质代射紊乱的药物组合物，其含有选自吡格列酮或其药理学可接受的盐的胰岛素敏感性增强剂，和作为胰岛素分泌增强剂的磺酰脲。证据1公开了如下技术内容：胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM)是胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗性增加两方面引起的。如果进入糖尿病状态，根据病状，针对分泌不足和抵抗性的平衡性程度尝试多种不同的用药组合，其中包括空腹时血糖140mg/dl至199mg/dl时，单独给予磺脲剂、并用磺脲剂和胰岛素抵抗性改善剂(又称胰岛素增敏剂或胰岛素敏感性增强剂)、与(-糖苷酶抑制剂三者并用的疗法(参见证据1第V部分：NIDDM的发病过程和针对这些过程的新型治疗方针和图6)。其中对于胰岛素增敏剂，证据1第III部分列举了吡格列酮和曲格列酮，并且指出两种制剂具有相同的降血糖作用机制。证据1第IV部分指出，尽管糖吸收抑制剂和胰岛素抵抗性改善剂等作为新型糖尿病药物而倍受关注，但是无论哪一种药物均因其血糖降低作用缓慢，与单独使用相比，与磺脲剂或胰岛素的并用效果更值得期待。该部分列举了作为胰岛素分泌刺激剂(或称为胰岛素分泌增强剂)的磺脲剂格列美脲和与磺脲剂完全不同的化合物AG-EE 623 ZW (NN-623)。
本专利权利要求1的技术方案与证据1公开的内容相比，区别仅在于权利要求1选择了具体的胰岛素敏感性增强剂即吡格列酮或其药理学可接受的盐，并将其与作为胰岛素分泌增强剂的磺酰脲一起制成药物组合物用于预防或治疗糖尿病、糖尿病综合症、糖代谢紊乱或脂质代谢紊乱。然而，如上所述，证据1已指出吡格列酮与曲格列酮具有相同的降血糖作用机制，可以用作胰岛素敏感性增强剂，而且证据1明确教导了胰岛素抵抗性改善剂与磺脲剂或胰岛素的并用效果更值得期待，在此教导下，选择吡格列酮作为胰岛素敏感性增强剂与磺脲剂一起制成药物组合物用于预防或治疗糖尿病对于本领域技术人员来说是显而易见的，不具备突出的实质性特点。并且从本专利说明书记载的内容也看不到这种选择相对于证据1取得了任何意料不到的技术效果。对于吡格列酮的药理学可接受的盐，本领域技术人员知晓其为吡格列酮在使用时的一种具体形式，与吡格列酮具有相同的药理活性，因此，使用吡格列酮的药理学可接受的盐的技术方案也是显而易见的，不具备突出的实质性特点。故权利要求1的技术方案相对于证据1公开的内容不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
专利权人认为：(1) 证据1仅列举了几种可能的组合，没有明确权利要求1所述组合具有更好的效果。(2) 证据2-8表明本领域存在吡格列酮具有副作用，不适于作为人类药物的技术偏见，而更倾向于选择曲格列酮，本专利的权利要求1选择吡格列酮或其盐作为胰岛素增敏剂克服了技术上的偏见；(3) 证据4证明曲格列酮与磺酰脲联用没有协同作用，而本专利说明书实验例2通过吡格列酮与优降糖的联用证明吡格列酮与磺酰脲联用具有预料不到的协同作用，反证7通过吡格列酮与格列美脲的联用也证明吡格列酮与磺酰脲联用具有预料不到的协同作用。因此本专利的权利要求具备创造性。
对此，合议组认为：(1) 虽然证据1未记载权利要求1所述组合具有更好的效果，但证据1给出了权利要求1所述组合可用于治疗糖尿病的启示。(2) 证据2、3、5、6公开于本专利的优先权日之后，在评价本专利的创造性时不能作为现有技术使用；证据4、7和8不涉及吡格列酮的研究，其并不能表明吡格列酮不能用作胰岛素增敏剂。因此，证据2-8不能证明本领域存在吡格列酮不能用作人类药物的技术偏见。(3) 证据4并不能表明曲格列酮与磺酰脲联用对处于任何糖尿病状态的所有糖尿病患者均没有协同作用。正如证据1所表明的，针对处于不同糖尿病状态的糖尿病患者个体应尝试不同的治疗方案，这种情况下，曲格列酮与磺酰脲联用对于一些患者能够显示出协同效果，而对于另一些患者不能显示出协同效果，例如证据4中文译文第151页表2表明，曲格列酮 其它口服降血糖药(OHA)与单独服用曲格列酮的治疗方案在显著改善的比例上存在明显差异，分别为20.0%和11.1%。因此，证据4不能证明本专利权利要求1的技术方案取得了预料不到的技术效果。由于无法确认反证7的真实性，因此不能以反证7来证明本专利权利要求1的技术方案取得了预料不到的技术效果。
权利要求2具体限定了权利要求1中所述的磺酰脲，但本领域技术人员已知其中所列举的具体化合物均为磺酰脲，在证据1给出了磺酰脲可作为降糖药与胰岛素抵抗性改善剂并用以治疗糖尿病的情况下，权利要求2的技术方案相对于证据1公开的内容仍然是显而易见的，况且从本专利说明书记载的内容来看，具体选择所述磺脲类胰岛素分泌增强剂并不能使权利要求2的技术方案相对于证据1取得任何意料不到的技术效果，因此，权利要求2中所包含的技术方案相对于证据1仍然不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
权利要求4具体限定权利要求1中所述的磺酰脲为格列美脲，如前所述，证据1明确指出格列美脲可作为胰岛素分泌刺激剂用于糖尿病的治疗，且由本专利说明书可知，具体选择格列美脲并不能为权利要求4的技术方案带来任何意料不到的技术效果，因此，在权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求4的技术方案相对于证据1仍不具备创造性。
权利要求5涉及权利要求1的药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的应用，其与证据1的区别仅在于其选择了具体的胰岛素敏感性增强剂即吡格列酮或其药理学可接受的盐，并用与磺酰脲一起制成的药物组合物制备预防或治疗糖尿病的药物。由于权利要求1用于预防或治疗糖尿病、糖尿病综合症、糖代谢紊乱或脂质代射紊乱的药物组合物相对于证据1不具备创造性，因而用权利要求1的药物组合物制备预防或治疗糖尿病的药物是显而易见的，相对于证据1没有取得任何显著的进步，因此，权利要求5不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求9涉及选自吡格列酮或其药理学可接受的盐的胰岛素敏感性增强剂，与选自磺酰脲的胰岛素分泌增强剂联合在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的应用，其与证据1的区别仅在于其选择了具体的胰岛素敏感性增强剂即吡格列酮或其药理学可接受的盐，并将其与磺酰脲联合制备用于预防或治疗糖尿病的药物。由于证据1已指出吡格列酮与曲格列酮具有相同的降血糖作用机制，可以用作胰岛素敏感性增强剂，而且证据1明确教导了胰岛素抵抗性改善剂与磺脲剂或胰岛素的并用效果更值得期待，在此教导和启示下，选择吡格列酮作为胰岛素敏感性增强剂与磺脲剂联合用于制备预防或治疗糖尿病的药物对于本领域技术人员来说是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，并且从本专利说明书记载的内容也看不到这种选择相对于证据1取得了任何意料不到的技术效果。对于吡格列酮的药理学可接受的盐，本领域技术人员知晓其为吡格列酮在使用时的一种具体形式，与吡格列酮具有相同的药理活性，因此，使用吡格列酮的药理学可接受的盐的技术方案也是显而易见的，不具备突出的实质性特点。因此，权利要求9的技术方案相对于证据1公开的内容不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求10具体限定权利要求9中所述的胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌增强剂分别是单独配制的，而本领域技术人员公知所谓“联合”用药即为将联用药物制成药物组合物使用或者分别单独配制使用，证据1中的“并用”即包含这两种联用方式，选择其中一种方式并不具备突出的实质性特点，而且将胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌增强剂分别单独配制使用也没有取得任何预料不到的技术效果，因此，在权利要求9不具备创造性的基础上，权利要求10仍然不具备创造性。
专利权人提交的反证1和2分别为请求人I和II提交的证据1和2的部分中文译文，反证3-6分别为请求人I和II提交的证据2、3、5和6的杂志首页及其中文译文，用于证明证据2、3、5和6的公开日期在本申请的优先权日之后。这些反证均不能证明权利要求1、2、4、5、9和10具备创造性。
根据以上事实和理由，本专利权利要求1、2、4、5、9和10相对于证据1不具备创造性，应予宣告无效，故本决定对于请求人I和II主张的本专利权利要求4不符合专利法第33条和第26条第4款规定的无效宣告理由不再进行评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
在专利权人于2008年10月16日提交的经修改的权利要求书的基础上，宣告本专利权利要求1、2、4、5、9和10无效，以权利要求3、6-8、11-19为基础维持本专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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