发明创造名称：头孢类抗生素的制备方法
外观设计名称：
决定号：12729
决定日：2008-12-10
委内编号：
优先权日：
申请（专利）号：200410067367.1
申请日：2004-10-22
复审请求人：
无效请求人：李劭毅
授权公告日：2008-01-16
审定公告日：
专利权人：浙江震元制药有限公司，上海卢湾区光陆技贸有限公司
主审员：潘 剑
合议组组长：任晓兰
参审员：吴红权
国际分类号：C07D501/48，C07D501/24，A61K31/546，A61K31/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法实施细则第20条第1款，专利法第22条第2款、第3款
决定要点：如果本领域技术人员能够确定权利要求中出现的错误属于明显书写错误，并能确定其唯一的正确答案，则该明显书写错误不会导致权利要求保护范围不清楚，反之，权利要求将不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2008年1月16日公告授予的、名称为“头孢类抗生素的制备方法”的发明专利权（下称本专利），其申请日为2004年10月22日，专利权人为浙江震元制药有限公司，上海卢湾区光陆技贸有限公司。该专利授权公告的权利要求书如下：
“ 1. 一种制备具有下式(I)结构的头孢菌素的方法：
式中，
R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3)2-COOH、
＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、以及6-8元碳环基或含1-3个选自 O、S、N的杂环原子的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；
R2选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C1-4烷基、氨基或羟烷基；
或者R2选自C1-6烷氧基或氨酰基氧基；
或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、C1-4 烷基或任选取代的噻唑基，其中，所述取代基为C1-4烷基、氨基或卤素；
R3选自H或任选取代的C1-4烷基，所述取代基为-OOC-C1-4烷基或-O-C(O)-O-C1-4烷基；
所述制备方法包括：
(1) 在碱性条件下，将式(IIa)化合物
与R1COA反应，将式(IIa)化合物的C7位酰化，得到下式(II)产物，其中，A选自F、Cl、 Br、I、-S-苯并噻唑或-O-含氮杂环，所述含氮杂环选自
，或M 为钾离子或钠离子：
；
(2) 将式II化合物与R3X反应，使式II化合物C2位的羧酸基酯化，或当R3为H时，在C2位形成羧基；
(3) 通过以下反应，使步骤(2)所得的产物的C3位功能化，从而得到式(I)结构的头孢菌素；
(3-1) 将步骤(2)所得的产物与取代异氰酸酯反应；
(3-2) 先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物再与 R2′CHO或R2H反应，其中R2为所述含氮杂环基团；或
(3-3) 先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物与R2H反应，或将步骤(2)所得的产物在氯化钙催化剂下与R2H反应，其中R2选自所述C1-6烷氧基；
其中，X为卤素，R1、R3和R2′定义同上。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1为选自苯基的碳环基，或者为选自噻唑基、呋喃基或噻二唑基的杂环基。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述R2为选自吡啶基、四氢吡咯基、四唑基、 或的含氮杂环基团。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所制得的化合物为头孢特仑酯，即式I化合物中R1、R2和R3分别为下述结构的化合物：
。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所制得的化合物为头孢泊肟酯，即式I化合物中R1、R2和R3分别为下述结构的化合物：
。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所制得的化合物为头孢呋辛酯，即式I化合物中R1、R2和R3分别为下述结构的化合物：
。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所制得的化合物为头孢地托仑酯，即式I化合物中R1、R3分别为下述结构，式I化合物C3位上的-CH2R2基团为-CH＝CHR2′、R2′为下述结构的化合物：
。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所制得的化合物为头孢卡品酯，即式I化合物中R1、R2和R3分别为下述结构的化合物：
。
9. 7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸的用途，其特征在于，作为起始原料制备具有下式(I)结构的头孢菌素，
式中，
R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3) 2 -COOH、
＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、以及6-8元碳环基或含1-3个选自 O、S、N的杂环原子的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；
R2选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C1-4烷基、氨基或羟烷基；
或者R2选自C1-6烷氧基或氨酰基氧基；
或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、C1-4 烷基或任选取代的噻唑基，其中，所述取代基为C1-4烷基、氨基或卤素；
R3选自H或任选取代的C1-4烷基，所述取代基为-OOC-C1-4烷基或-O-C(O)-O-C1-4烷基。
10. 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述式(I)化合物为头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢呋辛酯、头孢地托仑酯或头孢卡品酯。”
针对上述专利权, 李劭毅（下称请求人）于2008年5月5日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利权利要求1-3、6、9-10不符合专利法第22条第2款的规定，权利要求1-10不符合专利法第22条第3款的规定，权利要求1、2不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，并提交了下述证据：
证据1：“具有较好市场前景的头孢类抗生素头孢呋辛酯”，王荣耕，《精细化工原料及中间体》，第11期，第15-18、20页，2003年，复印件5页；
证据2：“A Novel and Efficient Synthesis of (6R,7R)-7-Amino-3-hydroxymethyl Cephalosporanic Acid:A Versatile Precursor of Cefuroxime Acid”，Santosh Kumar Singh 等，SYNTHETIC COMMUNIDATIONS，第33卷第14期，第2475-2482页，2003年，复印件5页，及其摘要和第2478页第2段的中文译文，复印件1页；
证据3：EP0640608A1欧洲专利说明书，公开日为1995年3月1日，复印件10页，及说明书第1页最后一段的中文译文，复印件1页；
证据4：“An alternative procedure for preparation of cefdinir”，Maritza González 等，IL FARMACO，第58卷，第409-418页，2003年，复印件10页，及第3.3、3.4.2章节的中文译文，复印件1页；
证据5：“Studies on Anti-MRSA Parenteral Cephalosporins Ⅰ. Synthesis and Antibacterial Activity of 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2(Z)-hydroxyiminoacetamido]-3-(substituted imidazo[1,2-b]-pyridazinium-1-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylates and Related Compounds”，TOMOYASU ISHIKAWA 等，第53卷第10期，第1053-1070页，2000年10月，复印件18页；
证据6：WO00/68234 PCT专利公开说明书，公开日为2000年11月16日，复印件12页，及其权利要求1的中文译文，复印件1页；
证据7：“头孢泊肟酯的制备”，张彦龙、常中，《应用科技》，第29卷第8期，第55-56页，2002年8月，复印件2页；
证据8：EP0649849A1欧洲专利说明书，公开日为1995年4月26日，复印件7页，及其实施例1的中文译文，复印件1页。
请求人认为：
1、关于权利要求1-3、6不具备新颖性，权利要求1-8不具备创造性，不符合专利法第22条第2、3款的规定。
1）证据1公开了一种制备头孢呋辛酯的方法：其中使7-氨基-3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸（权利要求1式Ⅱa化合物，以下简称“7-AHCA”）与2-呋喃-2-甲氧亚氨基乙酰氯（在权利要求1的R1COA化合物的范围内）反应，进行C7位酰化，此时所得产物C2位为羧基，然后所得产物与氯磺酰异氰酸酯反应，得到头孢呋辛（式Ⅰ化合物范围内），该化合物进一步反应制得头孢呋辛酯（同样在式Ⅰ化合物范围内）。因此，权利要求1不具备新颖性。权利要求2-3、6的附加技术特征已经被证据1公开，因此，权利要求2-3、6也不具备新颖性。
2）权利要求1请求保护多种同类化合物的合成方法，它们的原理、合成工艺相同，起始原料和产物相同或类似。证据1已经公开了与权利要求1相同或类似的方法。利用相同的反应原理，从相同的反应起始原料，根据反应最终产物的需要对适当的取代基进行替换，从而制备具有类似结构的化合物对于本领域技术人员是显而易见的，由此权利要求1不具备创造性。权利要求2-8对权利要求1进行了限定，但是基于权利要求1不具备创造性的相同理由，权利要求2-8也不具备创造性。
2、关于权利要求9、10不具备新颖性和创造性，不符合专利法第22条第2、3款的规定。
1）相对于证据1-5
证据1公开了以7-AHCA为起始原料，通过官能团改造最终制备得到头孢呋辛酯的用途；证据2公开了使用已经分离纯化的7-AHCA合成头孢呋辛酸和头孢呋辛钠的方法；证据3公开了7-AHCA是制备高效头孢菌素的有益中间体，将该中间体进行7位酰化、3位羟基和4位羧基功能化能制备一系列衍生物，包括S1108，即，头孢卡平酯；证据4公开了由7-氨基头孢烷酸（以下简称“7-ACA”）水解得到7-AHCA后，以7-AHCA为原料进行官能团改造得到头孢地尼的方法；证据5公开了以化合物38制备化合物44或45的方法，其中起始原料38（7-AHCA）和产物都落入了权利要求9定义的起始原料和产物范围内；因此，权利要求9分别相对于证据1-5不具备新颖性，权利要求10分别相对于证据1-3不具备新颖性。
上述证据1-5分别公开了与权利要求9相同或相似的用途，在此基础上，权利要求9和10不具备创造性。
2）相对于证据6-8
证据6公开了由式Ⅱ的2-氨基噻唑甲氧亚胺乙酸苯病噻唑硫酯与式Ⅲ的3-甲氧甲基-7-氨基头孢烷酸在有机溶剂和有机碱中反应，调节pH值至酸性，分离干燥得到式Ⅰ的头孢泊肟酸；证据7公开了用3-甲氧甲基-7-胺基-3-头孢烯-4-羧酸与二苯并噻唑硫醇活性酯反应得到头孢泊肟，用头孢泊肟与碘乙基异丙基碳酸酯反应得到头孢泊肟酯的方法；证据8公开了用7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烷酸制备3-甲氧甲基-7-氨基头孢烷酸的方法；本领域技术人员根据证据6或7制备头孢泊肟酯或类似化合物时，根据证据8的方法选用7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烷酸为起始原料是显而易见的，因此权利要求9、10相对于证据6或者7和8的结合没有创造性。
3、关于权利要求1和2保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
权利要求1步骤（1）包括使式（Ⅱa）化合物与R1COA反应制备式（Ⅱ）化合物的步骤，但是起始原料R1COA和产物式（Ⅱ）化合物的结构有误，按照这两个分子式的定义，最终产物并不是式（Ⅰ）化合物，而是头孢7位为R1CONH-的化合物，因此权利要求1保护范围不清楚。权利要求2对R1的定义并没有落入权利要求1的定义范围内，因此权利要求2保护范围也不清楚。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2008年5月22日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其他有关文件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效请求案进行审理。
专利权人于2008年7月4日作出答复，对证据2-4、8的中文译文提出了更正意见；提交了证据2-4和6相应部分的更正译文；并对权利要求1、9、10进行了修改，其中将权利要求1步骤（1）中的R1COA修改为R1A，将式（Ⅱ）7位的取代基R1CONH修改为R1NH，删除了权利要求9中R2定义中的“氨酰基氧基”、R3定义中的“H”和权利要求10中的“头孢呋辛酯”和“头孢卡品酯”。修改后的权利要求1、9、10下：
“ 1. 一种制备具有下式(I)结构的头孢菌素的方法：
式中，
R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3)2-COOH、
＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、以及6-8元碳环基或含1-3个选自 O、S、N的杂环原子的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；
R2选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C1-4烷基、氨基或羟烷基；
或者R2选自C1-6烷氧基或氨酰基氧基；
或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、C1-4 烷基或任选取代的噻唑基，其中，所述取代基为C1-4烷基、氨基或卤素；
R3选自H或任选取代的C1-4烷基，所述取代基为-OOC-C1-4烷基或-O-C(O)-O-C1-4烷基；
所述制备方法包括：
(1) 在碱性条件下，将式(IIa)化合物
与R1A反应，将式(IIa)化合物的C7位酰化，得到下式(II)产物，其中，A选自F、Cl、 Br、I、-S-苯并噻唑或-O-含氮杂环，所述含氮杂环选自
，或M 为钾离子或钠离子：
；
(2) 将式II化合物与R3X反应，使式II化合物C2位的羧酸基酯化，或当R3为H时，在C2位形成羧基；
(3) 通过以下反应，使步骤(2)所得的产物的C3位功能化，从而得到式(I)结构的头孢菌素；
(3-1) 将步骤(2)所得的产物与取代异氰酸酯反应；
(3-2) 先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物再与 R2′CHO或R2H反应，其中R2为所述含氮杂环基团；或
(3-3) 先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物与R2H反应，或将步骤(2)所得的产物在氯化钙催化剂下与R2H反应，其中R2选自所述C1-6烷氧基；
其中，X为卤素，R1、R3和R2′定义同上。
9. 7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸的用途，其特征在于，作为起始原料制备具有下式(I)结构的头孢菌素，
式中，
R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3) 2 -COOH、
＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、以及6-8元碳环基或含1-3个选自 O、S、N的杂环原子的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；
R2选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C1-4烷基、氨基或羟烷基；
或者R2选自C1-6烷氧基；
或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、C1-4 烷基或任选取代的噻唑基，其中，所述取代基为C1-4烷基、氨基或卤素；
R3选自任选取代的C1-4烷基，所述取代基为-OOC-C1-4烷基或-O-C(O)-O-C1-4烷基。
10. 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述式(I)化合物为头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢地托仑酯。”
对于请求人的无效宣告理由，专利权人认为：
1、关于权利要求1-8的新颖性和创造性。
权利要求1的方法功能化的顺序是C7位、C2位、C3位，证据1的方法功能化的顺序是C7位、C3位、C2位；此外，证据1没有公开使用R3X（其中R3＝H）实施C2位功能化的技术方案，因此，即便证据1的方法C7位酰化后“得到的产物C2位为羧基”，其和权利要求1的方案也不相同。因此，权利要求1-3，6相对于证据1具备新颖性。
权利要求1和证据1的方案不同，更不相似，而且权利要求1的技术方案可以解决如说明书第7页第2段所述的技术问题，获得说明书第9页中间部分所述的技术效果，因此权利要求1-8具备创造性。
2、关于权利要求9-10的新颖性和创造性。
1）证据1-5均没有给出以7-AHCA为起始原料，制备相应头孢菌素的技术启示，相反，本领域存在大量启示，使得本领域技术人员不会以7-AHCA为起始原料制备相应的头孢菌素，而且，采用7-AHCA为起始原料取得了优异的技术效果，因此，权利要求9、10相对于证据1-5具备新颖性和创造性。
2）相对于证据6-8
证据8实施例1所用的7-AHCA由7-ACA或头孢菌素C制得，本领域技术人员即使结合证据6和8的内容，所得到的技术启示也是由7-ACA或头孢菌素C制备7-AHCA，而不是以7-AHCA为起始原料。因此，权利要求9、10相对于证据6和8的结合具备创造性，基于相同的理由，权利要求9、10相对于证据7和8的结合也具备创造性。
3、关于权利要求1和2不符合专利法实施细则第20条第1款。
权利要求1步骤（1）中的“R1COA”应为“R1A”，式（Ⅱ）C7位的取代基“R1CONH-”应为“R1NH-”，二者均为明显笔误，具体理由为：权利要求1中，R1定义为“-C(O)-CR4R5”，因此式（Ⅰ）化合物7位上的取代基为“-NHCO-CR4R5”。步骤（1）中与式（Ⅱa）的反应是要用“-C(O)-CR4R5”置换式（Ⅱa）化合物7位-NH2中的1个H，因此，“R1COA”应为“R1A”，获得式（Ⅱ）化合物后，其C7位不再进行改造，因此，式（Ⅱ）C7位的取代基“R1CONH”应为“R1NH”。
权利要求2中的附加技术特征“所述R1为选自苯基的碳环基，或者为选自噻唑基、呋喃基、噻二唑基的杂环基”的确切含义是指权利要求1中“所述的碳环基选自苯基，所述杂环基选自噻唑基、呋喃基或噻二唑基”，因此，权利要求2的保护范围是清楚的。
2008年7月17日，合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，拟定于2008年9月9日对该专利权的无效宣告请求进行口头审理，并将专利权人的上述答复意见转送给请求人。
2008年9月9日，口头审理如期进行，双方当事人均委托代理人出席了口头审理。合议组对本案的所有无效理由进行了调查，双方当事人均充分陈述了各自的意见，在此基础上，确认并记录了如下事项：
①专利权人基于请求人本人未出席口头审理，从而质疑请求人的民事诉讼主体资格。合议组当庭向专利权人出示了请求人提交的身份证复印件，但是，专利权人认为仅凭身份证复印件不能证明请求人是否具有民事诉讼主体资格或者是否属于限制民事行为能力的人。请求人对此持反对意见。
②请求人认为专利权人提交的修改文本不符合《审查指南》的相关规定，合议组当庭告知，专利权人于2008年7月4日提交的修改文本中，对权利要求1、9的修改不符合《审查指南》第四部分第三章第4.6.2节所规定的无效宣告程序中对权利要求修改方式的要求。专利权人当庭放弃所述修改文本，双方当事人一致同意以授权公告文本为基础进行审查。
③请求人当庭提交了盖有国家知识产权局专利检索咨询中心副本认证专用章的证据1-8的复印件，专利权人对证据1-8的真实性、公开性、关联性无异议，对证据2-4、8的中文译文的准确性有异议，并指出相关内容已经在2008年7月4提交的答复中作出了更正，请求人对于专利权人提交的译文更正没有异议，双方认可以专利权人更正后的译文为准。
④专利权人当庭提交了反证1：《化工百科全书》，第九卷，化学工业出版社，1995年6月第1版第1次印刷，封面页、出版信息页、第728-736页，复印件共11页，并出示了该证据的原件。专利权人认为反证1属于公知常识性证据，用以证明头孢菌素化合物的结构。请求人对反证1的真实性、公开性没有异议，但认为该反证1的提交超过了专利复审委员会指定的答复期限。合议组当庭告知，所述反证1属于公知常识性证据，予以考虑。
⑤请求人放弃权利要求3相对于证据1不具备新颖性的理由，并明确其无效理由、证据和范围是：权利要求1、2保护范围不清楚；权利要求1-2、6相对于证据1不具备新颖性，权利要求9分别相对于证据1-5不具备新颖性，权利要求10分别相对于证据1-3不具备新颖性；权利要求1-8相对于证据1不具备创造性，权利要求9-10分别相对于证据1-5（单独使用）、证据6或者证据7和证据8的结合以及证据6和7和8的结合不具备创造性。专利权人认为，请求人在无效宣告请求书中所述的证据6、7和8的使用方式仅是证据6或者证据7和证据8结合。
⑥专利权人表示在邻位同时具有羧基和羟甲基的化合物在酸性条件下容易形成内酯，碱性条件下次之，但是没有提供相关的证据证明。
2008年9月12日，专利权人再次提交了权利要求书的全文替换页，对授权公告文本的权利要求1和10进行了修改，其中删除了权利要求1的R3定义中的“H” 和步骤（2）中 “或当R3为H时，在C2位形成羧基”的反应步骤，删除了权利要求10中的“头孢呋辛酯”和“头孢卡平酯”。修改后的权利要求1、10如下：
“1. 一种制备具有下式(I)结构的头孢菌素的方法：
式中，
R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3)2-COOH、
＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、以及6-8元碳环基或含1-3个选自 O、S、N的杂环原子的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；
R2选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C1-4烷基、氨基或羟烷基；
或者R2选自C1-6烷氧基或氨酰基氧基；
或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、C1-4 烷基或任选取代的噻唑基，其中，所述取代基为C1-4烷基、氨基或卤素；
R3选自任选取代的C1-4烷基，所述取代基为-OOC-C1-4烷基或-O-C(O)-O-C1-4烷基；
所述制备方法包括：
(1) 在碱性条件下，将式(IIa)化合物
与R1COA反应，将式(IIa)化合物的C7位酰化，得到下式(II)产物，其中，A选自F、Cl、 Br、I、-S-苯并噻唑或-O-含氮杂环，所述含氮杂环选自
，或M 为钾离子或钠离子：
；
(2) 将式II化合物与R3X反应，使式II化合物C2位的羧酸基酯化；
(3) 通过以下反应，使步骤(2)所得的产物的C3位功能化，从而得到式(I)结构的头孢菌素；
(3-1) 将步骤(2)所得的产物与取代异氰酸酯反应；
(3-2) 先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物再与 R2′CHO或R2H反应，其中R2为所述含氮杂环基团；或
(3-3) 先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物与R2H反应，或将步骤(2)所得的产物在氯化钙催化剂下与R2H反应，其中R2选自所述C1-6烷氧基；
其中，X为卤素，R1、R3和R2′定义同上。
10．如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述式(I)化合物为头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢地托仑酯。”
针对专利权人于2008年9月12日提交的权利要求书和意见陈述，合议组于2008年10月7日向专利权人发出《无效宣告请求审查通知书》，指出：权利要求1是马库什权利要求，包括多个取代基，每个取代基又包括多个不同的选项，其实质上保护的是一个整体的技术方案，不能也无法随意拆分成独立的并列技术方案，因此，删除其中一个取代基的一个选项并不属于《审查指南》第四部分第三章第4.6.2节规定的并列技术方案的删除，因此，权利要求1的修改不能接受，并要求专利权人在该通知书指定的期限内提交新的符合《审查指南》第四部分第三章第4.6节规定的权利要求书替换页，期满未提交的或者新提交的修改文本中依然出现类似的不符合《审查指南》相关规定的修改，合议组将以本专利的授权公告文本为基础依法作出审查决定。
2008年10月15日，针对上述《无效宣告请求审查通知书》，专利权人提交意见陈述书，表示坚持2008年9月12日提交的权利要求书修改文本。
至此，合议组认为本案的事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于决定文本
在收到《无效宣告请求受理通知书》后，专利权人于2008年7月4日提交了权利要求书全文替换页，其中的修改包括：①将权利要求1步骤（1）中的R1COA修改为R1A，将式（Ⅱ）7位的取代基R1CONH修改为R1NH；②删除了权利要求9中R2定义中的“氨酰基氧基”、R3定义中的“H”（详见案由部分）。根据《审查指南》第四部分第三章第4.6.2节的规定，专利权人在无效阶段对权利要求书的修改方式一般仅限于权利要求的删除、合并和技术方案的删除。所谓“技术方案的删除”是指从同一权利要求中并列的两种以上的技术方案中删除一种或一种以上的技术方案。因此，对于以上修改①，专利权人声称是对明显错误的修改，其不属于上述允许的修改方式的任何一种，因此是不允许的。对于以上修改②，由于权利要求9是马库什权利要求，其是由多个变量且每个变量具有多个选项共同组成的一个有机整体，不能也无法随意将其拆分成并列的技术方案。例如，当删除R2定义中的“氨酰基氧基”和R3定义中的“H”时，不仅分别删除了(a) R2为“氨酰基氧基”的技术方案和(b) R3为“H”的技术方案，而且也删除了(c) R2为“氨酰基氧基”，同时R3为“H”的技术方案，而(c)和(a)、(b)同时有交叉，即，(a)、(b)和(c)显然不属于并列的技术方案，因此，这样的修改不符合《审查指南》的上述规定。
口头审理过程中，合议组当庭告知专利权人提交的上述权利要求修改文本不符《审查指南》的规定后，专利权人和请求人均同意在授权公告文本的基础上进行审查。
口头审理结束后，专利权人于2008年9月12日再次提交了权利要求书全文替换页，其中的修改包括：删除了权利要求1的R3定义中的“H” 和步骤（2）中 “或当R3为H时，在C2位形成羧基”的反应步骤（详见案由部分）。对此，合议组于2008年10月7日向专利权人发出上述《无效宣告请求审查通知书》，指出专利权人对权利要求1的上述修改不符合《审查指南》的规定（具体理由详见案由部分），并指出，如果专利权人未在该通知书指定的期限内提交新的符合《审查指南》规定的权利要求书替换页或者新提交的修改文本中依然出现类似的不符合《审查指南》相关规定的修改，合议组将以本专利的授权公告文本为基础作出审查决定。
2008年10月15日，针对上述《无效宣告请求审查通知书》，专利权人提交了意见陈述书，表示坚持2008年9月12日提交的权利要求书修改文本。
由于专利权人并未针对《无效宣告请求审查通知书》提交新的符合《审查指南》相关规定的权利要求书替换页，因此，本无效宣告请求审查决定所针对的文本是本专利的授权公告文本。
2、关于请求人的民事诉讼主体资格
请求人在提出无效宣告请求时提交了由其签名的授权委托书，并提交了其本人的身份证复印件，身份证复印件上载明请求人的出生年月为1980年5月24日，在提出无效宣告请求时请求人已满18周岁。专利权人在核实该身份证复印件后认为，仅凭身份证复印件不能确定请求人是否具有民事诉讼主体资格或者是否属于限制民事行为能力的人，但专利权人仅仅是提出怀疑，没有提供相应的证据证明请求人不具有民事诉讼主体资格，在此情况下，对于专利权人提出的对请求人民事诉讼主体资格的质疑，合议组不予支持。
3、关于证据
请求人共提交了8份证据，其中，证据1-5和7为中文或外文期刊的文章，证据6、8为专利文献。对于证据1-8，请求人都提交了其上盖有国家知识产权局专利检索咨询中心副本认证专用章的复印件，专利权人对证据1-8的真实性无异议，合议组经核实，认可证据1-8的真实性，并且证据1-8的公开日均早于本专利的申请日，故均可作为评价本专利是否具有新颖性和创造性的现有技术。
反证1为1995年6月印刷的《化工百科全书》，请求人对其真实性无异议，但认为该证据的提交超出了举证期限。对此，合议组认为，反证1为本领域的技术手册，其公开日期早于本专利的申请日，属于本专利申请日前化工领域的公知常识性证据，根据《审查指南》第四部分第三章第4.3.2节的规定，该证据可以在口头审理辩论终结前补充。因此，合议组对该证据予以考虑。
4、关于专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定：权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚、简要地表达请求保护的范围。
如果本领域技术人员能够确定权利要求中出现的错误属于明显书写错误，并能确定其唯一的正确答案，则该明显书写错误不会导致权利要求保护范围不清楚，反之，权利要求将不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
4.1、关于权利要求1
权利要求1保护一种制备式Ⅰ化合物的方法，其包括3个步骤，即，步骤（1），式（Ⅱa）进行C7位酰化生成式（Ⅱ）；步骤（2），式（Ⅱ）的C2位酯化或羧酸化；步骤（3），步骤（2）产物的C3位功能化（具体技术方案参见案由部分）。
请求人认为，权利要求1步骤（1）包括使式（Ⅱa）化合物与R1COA反应制备式（Ⅱ）化合物的步骤，但是原料R1COA和产物式（Ⅱ）化合物的结构有误，按照这两个分子式的定义，最终产物并不是式（Ⅰ）化合物，而是头孢7位为R1CONH-的化合物，因此权利要求1保护范围不清楚。专利权人同意以上两种物质的结构式有误，但认为其属于明显错误，并认为可以由反证1的反应过程以及说明书第2-6页的表格得到证明。
对此，合议组认为，权利要求1保护的是制备式(I)结构的头孢菌素的方法，由反证1可知，头孢菌素类化合物的7位为“-C(O)-NH-”结构是本领域公知常识（参见反证1第2.2.9节中公开的各种头孢菌素类化合物），而且说明书所制备的产物均符合式(I)的定义（参见说明书第2-6页的表格），由此可知，权利要求1的式(I)结构中7位取代基的定义“R1NH-”是正确的。权利要求1中唯一涉及头孢结构7位官能化的是步骤（1），即将式（Ⅱa）化合物7位的-NH2酰化，因此，本领域技术人员能够确定式（Ⅱa）化合物7位官能化后得到的式（Ⅱ）化合物的7位结构就应当是式（I）化合物的7位结构，即，式（Ⅱ）化合物的7位结构应当为“R1NH-”而不是“R1CONH-”，从而也可以确定形成该结构的原料化合物必然是“R1A”而不是“R1COA”，因此，权利要求1中的酰化原料R1COA和式（Ⅱ）化合物C7位取代基的结构存在明显的书写错误，这是本领域技术人员根据说明书的整体及常识能够唯一确定的，因此，尽管权利要求1中存在上述错误，但其尚不足以影响本领域技术人员清楚地理解权利要求1的保护范围。因此，请求人据此认为权利要求1不符合专利法实施细则第20条第1款规定的无效理由不成立。
4.2、关于权利要求2
从属权利要求2的附加技术特征是“所述R1为选自苯基的碳环基，或者为选自噻唑基、呋喃基或噻二唑基的杂环基”。
请求人认为，权利要求2对R1的定义并没有落入权利要求1的定义范围内，因此造成权利要求2保护范围不清楚。专利权人认为，权利要求2也是明显的错误，其附加技术特征的确切含义是指权利要求1中所述的碳环基选自苯基，所述杂环基选自噻唑基、呋喃基或噻二唑基。
对此，合议组认为，在权利要求1中，R1的定义为-C(O)-CR4R5，该结构并不包含苯基、噻唑基、呋喃基或噻二唑基。由此可见，从属权利要求2的附加技术特征中R1所限定的范围不在其所引用的独立权利要求1中R1所限定的范围内。从符合权利要求2定义的式Ⅰ化合物的结构看，其7位C上的取代基是“苯基、噻唑基……”直接连接-NH-形成的胺基。但如前所述，本领域技术人员公知，头孢菌素类化合物的7位C上的取代基是酰胺基，因此，从属权利要求2对R1的限定实质上使得权利要求2可能保护两种结构完全不同的化合物。由于专利审查实践中也存在假从属的权利要求撰写方式，而从本专利的说明书中无法确定本专利中必然排除了权利要求2为假从属权利要求的可能性，更无法唯一确定权利要求2的附加技术特征一定是专利权人所解释的“权利要求1中所述的碳环基选自苯基，所述杂环基选自噻唑基、呋喃基或噻二唑基”。因此，合议组认为，权利要求2没有清楚地表达请求保护的范围，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
鉴于权利要求2不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，应被宣告无效，故本决定对于请求人提出的涉及权利要求2的其它无效理由不再予以评述。
5、关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定：新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
如果权利要求的技术方案与现有技术公开的技术方案实质上相同，所属技术领域的技术人员根据两者的技术方案可以确定两者能适用于相同的技术领域，解决相同的技术问题，并具有相同的预期效果，则该权利要求相对于现有技术不具备新颖性，反之，则具备新颖性。
请求人认为权利要求1-2、6相对于证据1不具有新颖性，权利要求9分别相对于证据1-5不具有新颖性，权利要求10分别相对于证据1-3不具有新颖性。其中，如前文所述，本决定不再对权利要求2的其它无效理由予以评述，因此，下文仅对权利要求1、6、9-10的新颖性作出评价。
5.1、关于权利要求1和6
权利要求1保护一种制备具有式(I)结构的头孢菌素的方法（具体内容参见案由部分）。
证据1公开了一种制备头孢呋辛的方法，具体公开了以下技术方案：将7-AHCA与DBU（二氮杂二环）形成澄清溶液，然后在三乙胺中与2-呋喃-2-甲氧亚氨基乙酰氯反应，进行C7位酰化，加入甲基磺酸，然后所得产物与氯磺酰异氰酸酯反应，加入正丁胺，得到的头孢呋辛以正丁胺盐的形式析出（参见证据1第15页右栏至第16页左栏的合成路线部分的B）节内容），之后，使头孢呋辛的正丁胺盐和乙酰乙基溴（注：应当是乙酰氧乙基溴）反应，进行C2位的羧酸基酯化，生成头孢呋辛酯（参见证据1第15页右栏至第16页左栏的合成路线部分的C）节内容）。
将权利要求1和证据1公开的内容进行对比可以发现，7-AHCA落入式（Ⅱa）化合物的范围中，2-呋喃-2-甲氧亚氨基乙酰氯落入R1A的范围中，氯磺酰异氰酸酯落入取代异氰酸酯的范围中，乙酰氧乙基溴落在R3X范围内，产物头孢呋辛及头孢呋辛酯落入式(I)化合物的范围中，二者的区别在于：①权利要求1在步骤（1）之后，形成的中间体式（Ⅱ）化合物是钾盐或钠盐，而证据1中7-AHCA和DBU成盐之后参与7-位酰化；②对于R3不为H的技术方案来说，官能化顺序不同：权利要求1相应的官能化顺序是C7、C2、C3位，证据1的官能化顺序是C7、C3、C2位；③对于R3为H的技术方案来说，证据1分离获得的是头孢呋辛的正丁胺盐，没有分离出相应的酸产物（即，R3为H的产物）。而这些区别特征的存在导致二者成为不相同的技术方案。
由此可见，权利要求1的技术方案和证据1相比存在实质性区别，因此，权利要求1相对于证据1具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求6是权利要求1的从属权利要求，在权利要求1具备新颖性的情况下，权利要求6也具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
5.2、关于权利要求9
权利要求9保护7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸的用途，其特征在于，所述7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸作为起始原料制备具有式（Ⅰ）结构的头孢菌素。
证据1公开了一种制备头孢呋辛酯的方法（参见证据1的上述内容），其起始原料为7-AHCA，落入了7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸的范围内，其产物头孢呋辛酯也落入了式（Ⅰ）结构的范围，因此权利要求9的技术方案与证据1的技术方案实质上相同，所属技术领域的技术人员根据两者的技术方案可以确定两者能适用于相同的技术领域，解决相同的技术问题，并具有相同的预期效果，因此，权利要求9相对于证据1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
权利要求10的附加技术特征是对式（Ⅰ）化合物作了限定，其中包括式（Ⅰ）化合物为头孢呋辛酯的技术方案，该附加技术特征已经在证据1中公开，因此基于评述权利要求9不具备新颖性的相同理由，权利要求10相对于证据1也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
专利权人认为，证据1中的7-AHCA并非起始原料，因此权利要求9，10相对于证据1具备新颖性。
对此，合议组认为，如上所述，对于证据1步骤B）来说，7-AHCA是作为起始原料参与反应，最后制备得到头孢呋辛酯，因此证据1已经公开了权利要求9的技术方案，故而，对于专利权人有关权利要求9，10具备新颖性的上述主张，合议组不予支持。
6、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
在判断一项权利要求的创造性时，如果该权利要求所述的技术方案和最接近的现有技术相比存在区别技术特征，并且对于本领域的技术人员来讲，该区别技术特征属于常规技术手段的选择，在最接近现有技术的基础上引入上述区别技术特征得到该权利要求的技术方案是显而易见的；同时上述区别技术特征的引入也没有使得该权利要求的技术方案相对于最接近的现有技术产生预料不到的技术效果，则该权利要求的技术方案不具备创造性。
本案中，请求人在口审过程中明确有关创造性的无效理由的范围和证据是：权利要求1-8相对于证据1不具备创造性，权利要求9-10分别相对于证据1-5（单独使用）、证据6或者证据7和证据8的结合以及证据6和7和8的结合不具备创造性。专利权人认为，请求人在无效宣告请求书中所述的证据6、7和8的使用方式仅是证据6或者证据7和证据8结合。合议组经核实，请求人在无效宣告请求书中主张的证据6、7和8的使用方式是证据6或者证据7和证据8结合，从其相关内容来看，也不存在证据6和7和8的结合方式，因此，在口审过程中请求人提出的使用证据6和7和8结合破坏权利要求9-10创造性的理由属于新的理由，因其提出的时间已经超过无效宣告请求之日起一个月，故合议组对请求人的这一理由不予考虑。
6.1、关于权利要求1
如前文第5.1所述，权利要求1和证据1的区别在于：
①权利要求1在步骤（1）之后，形成的中间体式（Ⅱ）化合物是钾盐或钠盐，而证据1中7-AHCA和DBU成盐之后参与7-位酰化；②对于R3不为H的技术方案来说，官能化顺序不同：权利要求1相应的官能化顺序是C7、C2、C3位，证据1的官能化顺序是C7、C3、C2位；③对于R3为H的技术方案来说，证据1分离获得的是头孢呋辛的正丁胺盐，没有分离出相应的酸产物（即，R3为H的产物）。
专利权人在答复《无效宣告请求受理通知书》时提出，权利要求1的技术方案通过以7-AHCA代替7-ACA作为原料，能够解决本专利说明书第7页第2段所述的问题，达到本专利说明书第9页第6段所述的技术效果，但是，如前所述，证据1已经使用7-AHCA作为原料，因而自然也能解决相同的技术问题。因此，说明书第7页第2段所述的技术问题不再是本专利实际解决的技术问题。
专利权人在口头审理过程中提出，权利要求1的技术方案通过改变式（Ⅱ）化合物的M 和调整反应顺序使得反应条件更温和，具体体现在反应温度由-50℃提高到-10℃至-5℃，原因是式（Ⅱ）化合物中的C2位和C3位分别带有羧基和羟基，其在酸性条件下容易形成内酯，在碱性条件下不易形成内酯。
对于专利权人的以上主张，合议组认为：
①专利权人并没有提供证据证明式（Ⅱ）化合物在酸性条件下容易形成内酯，在碱性条件下不易形成内酯。
②专利权人没有明确酸性条件、碱性条件到底是指反应体系为酸性或碱性还是指式（Ⅱ）化合物中C2位的R3为H或M 。如果其指的是反应体系为酸性或碱性，合议组认为，权利要求1中并没有限定在进行C2、C3官能化（即步骤（2）和（3））时，反应体系为碱性这一条件，这意味着步骤（2）和（3）可以在酸性条件下进行，因此，将不可避免地发生专利权人所述的内酯化。如果将酸性/碱性条件理解成R3为H时为酸性，式（Ⅱ）化合物成M 盐时为碱性，那么，首先当R3为H时，权利要求1和证据1的官能化顺序是相同的，即，先C7位酰化，再C2位羧酸化，之后C3位官能化，因此，权利要求1进行C2和C3位官能化时，也存在专利权人所述的酸性条件下C2位和C3位易形成内酯的缺陷；并且，本专利并未明确记载对于R3为H和R3不为H两种情况下，在反应条件的选择和技术效果上存在何种区别。其次，专利权人认为，证据1中为了避免内酯化必须选择较低的温度，即-50℃下进行C3位官能化，相反本专利实施例1中式（Ⅱ）化合物进行C3位官能化时的温度可以高至-10℃至-5℃。事实上，证据1并不必须在低至-50℃下进行C3位官能化，例如，从证据2公开的制备头孢类化合物的方法来看，其中由化合物6制备化合物1的步骤与证据1中的C3位官能化的步骤完全相同，但是其反应温度是0-5℃（参见其中文译文及相应的第2477页的反应流程图）。由此可见，本案中C3或C2位官能化时反应温度的选择与式（Ⅱ）化合物中M＋的变化以及反应顺序的改变没有直接和必然的联系，综上所述，对于专利权人所主张的通过M＋的变化和反应顺序的调整能使反应条件更温和也不是本专利实际要解决的技术问题。
基于以上分析，合议组认为，本专利权利要求1相对于证据1实际要解决的技术问题只能是提供一种新的可供选择的式（Ⅰ）化合物的制备方法。这一技术问题是通过选择不同于证据1的反应条件和反应顺序来解决的。因此，评价权利要求1是否具备创造性的关键在于，采用所述不同于证据1的反应条件和反应顺序，即，前文所述的区别技术特征①、②和③对于本领域技术人员来说是否显而易见。
对于区别技术特征①，该区别实质上是由于两个反应体系使用不同的碱性物质而产生的，权利要求1使用的是含钾离子或钠离子的碱性物质，而证据1是与DBU成盐并置于三乙胺中，因此形成的不是钾盐或钠盐。由于含钾离子或钠离子的碱性物质，例如本专利实施例中使用的碳酸钠或碳酸钾和DBU、三乙胺一样，都属于本领域常用的碱性物质，因此，在证据1中已经公开了在碱性条件下进行式（Ⅱa）化合物的C7位酰化的情况下，本领域技术人员选择适当的碱性物质，例如含钾离子或钠离子的碱性物质是显而易见的，同时，说明书中也没有证据证明使用含钾离子或钠离子的碱性物质会给权利要求1的技术方案带来何种预料不到的技术效果。
对于区别技术特征②，由于使用式（Ⅱa）化合物为原料合成式（Ⅰ）化合物时，只涉及到三步反应，即，C7、C2和C3位官能化，采用何种顺序进行这三步反应是本领域技术人员能够根据需要作出选择的，同时，说明书中也没有证据证明采用C7、C2、C3位的官能化顺序产生了何种预料不到的技术效果。
对于区别技术特征③，合议组认为，本领域技术人员在阅读了证据1的技术方案，尤其是第15页的流程图后，可以确定在使用头孢呋辛正丁胺盐参与反应制得头孢呋辛酯之前已经获得了头孢呋辛。至于该物质作为中间体或最终产物以何种形式分离出来，则是本领域技术人员可以根据需要进行选择的。并且，也没有证据表明这一区别产生了何种预料不到的技术效果。
综上所述，本领域技术人员在证据1的基础上，对化合物制备方法过程中某些反应条件和反应顺序进行适当变化，从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的，并且这样的变化也没有带来任何预料不到的技术效果，因此，权利要求1相对于证据1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
需要指出的是，由于式（Ⅰ）化合物取代基R2的定义导致权利要求1中同时包括了另两种不同的C3位官能化步骤，即步骤（3-2）或（3-3）。但是步骤（3-2）或（3-3）的方法本身是常规的，其和证据1的区别仅仅是为了得到C3位取代基不同于证据1的目标产物。本领域技术人员根据目标产物的不同，在C3位官能化时使用相应的原料物质，用相应的常规方法进行官能化反应是显而易见的，同时，说明书也没有证据证明使用步骤（3-2）或（3-3）所述的方法会给权利要求1的方法带来何种预料不到的技术效果。因此，这两个步骤也未能使权利要求1相对于证据1具备创造性。
6.2、关于权利要求3-8
从属权利要求3-8的附加技术特征均是对基团R1、R2、R3作出限定，这种限定的目的是为了得到具有特定取代基的式（Ⅰ）化合物，这些化合物均为已知化合物（参见本专利背景技术）。在权利要求1技术方案的基础上，本领域技术人员为了得到不同的目标化合物而对起始原料的基团作出相应的选择是显而易见的，因此，在其所引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求3-8也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
6.3、关于权利要求9-10
如上所述，权利要求9-10相对于证据1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，即使仅考虑权利要求9、10中排除了头孢呋辛（酯）的那些化合物，由于头孢菌素类化合物均具有类似的结构，在证据1已经公开了以7-AHCA为原料制备头孢呋辛酯的基础上，本领域技术人员在制备其它头孢菌素类化合物时也选用7-AHCA为原料并不需要花费创造性劳动。因此，权利要求9-10相对于证据1也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
综上所述，权利要求2不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，权利要求1、3-8不符合专利法第22条第3款的规定，权利要求9、10既不符合专利法第22条第2款也不符合专利法第22条第3款的规定，据此，应当宣告权利要求1-10全部无效。
鉴于如上已经得出本专利权利要求1-10应被全部无效的结论，故合议组对请求人的其它无效理由和证据不再予以评价。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第200410067367.1号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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