发明创造名称：制备抗胆碱能剂替托品溴化物的方法
外观设计名称：
决定号：12782
决定日：2008-12-24
委内编号：
优先权日：2000-12-22
申请（专利）号：01820885.1
申请日：2001-12-12
复审请求人：
无效请求人：江苏正大天晴药业股份有限公司
授权公告日：2006-03-08
审定公告日：
专利权人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司
主审员：娄 宁
合议组组长：任晓兰
参审员：王 磊
国际分类号：C07D451/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款，专利法实施细则第21条第2款，专利法第26条第3款、第4款
决定要点：如果一项权利要求的技术方案与现有技术相比存在区别特征，而现有技术整体上不存在将该区别特征应用到该最接近的技术方案中以解决其技术问题的启示，则该权利要求具备创造性。
全文：
案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2006年3月8日授权公告的、名称为“制备抗胆碱能剂替托品溴化物的方法”的第01820885.1号发明专利权（下称本专利），其申请日为2001年12月12日，优先权日为2000年12月22日，专利权人为贝林格尔英格海姆法玛两合公司。
该专利授权公告的权利要求如下:
“1. 一种制备下式(I)替托品溴化物的方法
其特征为，使下式(VII)托品醇酯
经环氧化以形成下式(IV)的良菪品酯
接着经甲基溴季铵化以形成替托品溴化物(I)。
2.根据权利要求1的方法，其特征为，使用五氧化钒与过氧化氢的混合物作为使(VII)环氧化以形成(IV)的环氧化剂。
3.根据权利要求1的方法，其特征为，在一种选自水，二甲基甲酰胺，乙腈，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行使(VII)形成(IV)的环氧化反应。
4.根据权利要求2的方法，其特征为，在一种选自水，二甲基甲酰胺，乙腈，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行使(VII)形成(IV)的环氧化反应。
5.根据权利要求1的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该（IV）形成（I）的季碱化反应。
6．根据权利要求2的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该（IV）形成（I）的季碱化反应。
7．根据权利要求3的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该（IV）形成（I）的季碱化反应。
8．根据权利要求4的方法，其特征为，在一种选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N－甲基吡咯烷酮和二氧甲烷的溶剂中使用甲基溴进行使该（IV）形成（I）的季碱化反应。
9．根据权利要求1－8之一的方法，其特征为，式（VII）的化合物：
通过任选呈酸加成盐形式的下式(V)托品醇
与下式(VI)的酯反应而获得
其中R为一种选自羟基，甲氧基，乙氧基，O-N-琥珀酰亚胺，O-N-邻苯二甲酰亚胺，苯氧基，硝基苯氧基，氟苯氧基，五氟苯氧基，乙烯氧基，-S-甲基，-S-乙基和-S-苯基的基团。
10.根据权利要求9的方法，其特征为，以酸加成盐的形式使用托品醇(V)，该酸加成盐为选自其盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸氢盐，硫酸氢盐，四氟硼酸盐和六氟磷酸盐中。
11.根据权利要求9的方法，其特征为，在适合有机溶剂中进行（V）形成（VII）的反应。
12．根据权利要求10的方法，其特征为，在适合有机溶剂中进行（V）形成（VII）的反应。
13．权利要求11的方法，其中所述的有机溶剂选自甲苯，苯，醋酸正-丁酯，二氯甲烷，THF，二?烷，二甲基乙酰胺，DMF和N-甲基吡咯烷酮。
14．权利要求12的方法，其中所述的有机溶剂选自甲苯，苯，醋酸正-丁酯，二氯甲烷，THF，二?烷，二甲基乙酰胺，DMF和N-甲基吡咯烷酮。
15．根据权利要求9的方法，其特征为，在有机或无机碱存在下，进行使 (V)形成（VII）的反应。
16．根据权利要求10的方法，其特征为，在有机或无机碱存在下，进行使(V)形成（VII）的反应。
17．权利要求15的方法，其中使用的碱为有机碱。
18．权利要求16的方法，其中使用的碱为有机碱。
19．权利要求17的方法，其中所述的有机碱选自二异丙基乙胺，三乙胺，DBU或吡啶。
20．权利要求18的方法，其中所述的有机碱选自二异丙基乙胺，三乙胺，DBU或吡啶。
21．权利要求15的方法，其中使用的碱为无机碱。
22．权利要求16的方法，其中使用的碱为无机碱。
23．权利要求21的方法，其中所述的无机碱选自锂，钠，钾及钙的碱金属或碱土金属的碳酸盐，醇盐及氢化物。
24．权利要求22的方法，其中所述的无机碱选自锂，钠，钾及钙的碱金属或碱土金属的碳酸盐，醇盐及氢化物。
25．根据权利要求9的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
26．根据权利要求10的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
27．根据权利要求11的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
28．根据权利要求12的方法，其特征为，在式(VI)化合物中，若 R表示羟基，则在耦合剂存在下进行(V)形成(VII) 的反应。
29．权利要求25的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。
30．权利要求26的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。
31．权利要求27的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。
32．权利要求28的方法，所述的耦合剂选自羰基二咪唑，羰基二-1,2,4-三唑，二环已基碳化二亚胺和乙基-二甲氨基丙基碳化二亚胺。”
针对上述专利权，江苏正大天晴药业股份有限公司(下称请求人)于2007年12月14日向专利复审委员会提出无效宣告请求，其无效宣告请求的理由是：本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1－32不符合专利法实施细则第21条第2款、专利法第26条第4款、专利法第22条第3款的规定，并提交以下证据：
证据1：“烯烃环氧化反应的立体化学”，辛炳炜、张秀玲、苑金环，天津化工，1998年第4期（总第48期），封面页、版权信息页、第9－11页，复印件5页；
证据2：“全合成东莨菪碱的环氧化反应”，王泽民、薛婉君、李桂如、练汝丰，医药工业，1984年第3期（总第140期），封面页、目录页、版权信息页、第42页，复印件4页；
证据3：第5610163号美国专利，公开日为1997年3月11日，复印件14页，其中文译文25页；
证据4：“有机合成反应”下册，王葆仁，封面页、版权信息页、目录页、第792页，科学出版社，1985年1月印刷，复印件4页。
请求人认为：
（1）对权利要求1中的环氧化步骤而言，未限定任何环氧化条件，但根据证据1和证据2的教导，该步骤中的环氧化剂、溶剂、操作温度、反应物与溶剂、环氧化剂之间的相对量、反应时间均为解决本专利技术问题必不可少的特征，缺少这些特征导致权利要求1－32不符合专利法实施细则第21条第2款的规定；
（2）从托品醇(VII)制备（IV）的莨菪品酯的关键是环氧化剂、溶剂以及工艺条件的选择，证据2表明不同的环氧化剂会得到不同的结果。说明书中仅公开了五氧化钒和H2O2的混合物作为环氧化剂、DMF作为溶剂的情形，而权利要求1－24均未对环氧化剂和溶剂等反应条件进行限定，因此不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求25－32限定酯化反应中使用耦合剂，但在说明书没有给出具体实施例，因此也不符合专利法第26条第4款的规定；
（3）证据3公开了与本专利权利要求1相似的合成方法，二者的区别在于权利要求1使用了环氧化步骤。但所述环氧化步骤是本领域的公知常识，且证据2中公开了类似的环氧化反应，故相对于证据3与公知常识或证据2的结合，权利要求1不具备创造性。在此基础上，权利要求2相对于证据3与证据2的结合，权利要求3－24相对于证据3与公知常识或证据2的结合，不具备创造性。证据4中公开了使用DCCD（二环己基碳二亚胺）作为除水剂促进酯化反应的方法，故相对于证据2（或公知常识）、证据3与证据4的结合，权利要求25－32也不具备创造性；
（4）本专利的目的在于提供一种与EP418716不同的合成方法，获得具??高纯度的替托品溴化物，说明书中没有给出各反应步骤中间产物的转化率和纯度，根据说明书的记载其高纯度是通过结晶而非合成路线的选择来实现的，而结晶纯化是公知技术，因此本领域技术人员并不能得出该合成路线能获得高纯度产品的结论。另外，根据证据1的教导，环氧化剂种类繁多，机理效果也各不相同，本领域技术人员根据现有技术及说明书的教导难以预测所有权利要求的方案均可以高产率、高纯度制备替托品溴化物。因此，说明书的公开不符合专利法第26条第3款的规定。
经形式审杀￥合格后，专利复审委员会受理了该无效宣告请求，并于2008年2月26日向双方当事人发出了《无效宣告请求受理通知书》，并向专利权人转送了《专利权无效宣告请求书》及其附件清单中所列附件副本。同时成立合议组对本无效请求案进行审理。
2008年4月14日,专利权人针对无效宣告请求提交了意见陈述书并提交了以下反证：
反证1：专利复审委员会第10400号无效宣告请求审查决定书，决定书表格、正文第6-8页，复印件4页；
专利权人认为：
（1）本专利的目的在于提供与EP418716A1不同的制备替托品溴化物，并以高产率和/或纯度制成该产物的方法，说明书第12－14页的实施例确认了本专利的方法能够达到这一目的，且反证1已经对此作出认定，因此，权利要求1－32符合专利法实施细则第21条第2款的规定；
（2）根据本专利的教导，本领域技术人员完全能够实施本专利的方法、解决其技术问题、实现本专利方法的效果，因此说明书符合专利法第26条第3款的规定；
（3）本专利说明书第2页提供了反应流程图，第3－11页描述了各步反应的反应物、反应条件等，第12－14页还提供了具体实施例说明如何得到替托品溴化物，并且，在此基础上，本领域技术人员完全可以根据本专利的教导选择合适的环氧化剂和反应溶剂，同时，反证1对此也已经作出认定，因此权利要求1－32得到了说明书的支持；
（4）本发明中使用的式（VII）的托品醇酯在结构上不同于证据2中的化合物I，其不仅含有烯烃双键，同时含有对氧化剂敏感的噻吩基，而富电子的噻吩对氧化剂敏感，因此根据证据2和证据3公开的内容，本领域技术人员难以预测包含噻吩基的式（VII）的托品醇酯利用五氧化二矾以及过氧化氢氧化能够得到式（IV）的莨菪品酯，同时还保持噻吩环不被氧化，因此相对于证据2和3，本发明是非显而易见的；另外，与证据2相比，虽然二者产率相当，但证据2的方法为实验室规模，本发明是大规模生产方法，因此，本发明方法的效果相对于证据2具有显著进步，因而，相对于证据2和3，本专利具有创造性。
2008年6月30日，专利复审委员会本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，拟定于2008年8月28日对本案进行口头审理。同时将专利权人于2008年4月14日提交的意见陈述书及证据材料的副本转交给请求人，要求请求人在一个月内陈述意见。
2008年8月15日，请求人提交了意见陈述书并提交了以下证据（编号续前）：
证据5：“杂环化学”，T. L. 基尔克雷斯特，封面、版权信息页、第190－193页，兰州大学出版社，1992年12月，复印件4页；
证据6：“Thiopene 1-Oxide V[1], [2], [3], [4] Comparison of the Crystal Structure and Thiophene Ring Aromaticity of 2,5-Diphenylthiophene, its Sulfoxide and Sulfone”, Pascale Pouzet 等，J. Heterocyclic Chem. , 第34卷，第1567－1574页，1997年，复印件8页，及其部分中文译文1页。
请求人除了再次陈述无效宣告请求书中的意见以外，还认为：
（1）由于本次无效程序涉及不同的理由和证据，反证1的结论对本次无效程序没有约束力；
（2）权利要求1中式（VII）经环氧化可以得到不同的异构化产物，根据证据1和证据2的教导，环氧化反应的产物和收率受环氧化剂、催化剂、溶剂、温度影响很大；而且根据说明书的记载，环氧化剂、溶剂、操作温度、反应物与溶剂和环氧化剂的相对量、反应时间等也是解决技术问题必要的技术特征；结合证据5、6和专利权人的陈述，即使用本发明实施例中的环氧化剂也不能预期环氧化得到式（IV）的莨菪品酯、并保持噻吩环不被氧化。因此，权利要求1、3、5、7、9－32缺乏对环氧化剂的限定，权利要求2、4、6、8缺乏对环氧化条件的限定，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
（3）权利要求1－32中没有限定例如环氧化剂、溶剂、反应温度等条件，使得权利要求1－32得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
2008年8月27日，合议组将请求人于2008年8月15日提交的意见陈述书及证据材料的副本当面转交给专利权人。
2008年8月28日，口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人参加了口头审理。庭审过程中，合议组对请求人提出的无效理由和证据逐一进行了调查并充分听取了双方当事人的陈述，在此基础上，记录了如下重要事项：
（1）请求人认为专利权人委派的出庭人员中邹宗亮、马库斯?威曼的身份不符合专利法第19条的规定，专利权人对此提出异议。合议组当庭告知，专利权人的出庭人员身份符合审查指南第四部分第四章中的相关规定，可以出席口头审理。
（2）请求人当庭出示了证据1、2、4－6的原件，专利权人对证据1－6的真实性、公开性、译文准确性未提出异议。专利权人认为证据5、6不是公知常识性证据，因此证据5、6的提交超过了举证期限。请求人认为证据5、6均为公知常识性证据，未超过举证期限。合议组当庭告知双方当事人，由证据5的内容简介可知，证据5是一本高等学校教学参考书，因此可以作为公知常识性证据；证据6属于期刊杂志类出版物，不属于审查指南规定的公知常识性证据的范畴，因此，对证据5予以考虑，对证据6不予考虑。
（3）专利权人当庭提交了如下反证2（编号续前），用以证明苯是很稳定的，而噻吩可能会受到氧化剂的影响。专利权人还当庭提交了如下反证3，以证明证据3的美国专利与本发明背景技术中所提及的文献EP418716A1是同族专利。
反证2：“基础有机化学”，刑其毅等，上册，封面、出版信息页以及第205页，1980年6月第1版，下册的封面、出版信息页及第1018页，1983年9月第1版，高等教育出版社，复印件6页。
反证3：公开号为WO02051840A1的PCT专利的扉页、说明书第1页和检索报告，复印件4页，以及公开号为EP0418716A1的欧洲专利全文，复印件24页。
合议组当庭将反证2和3转送给请求人。请求人对反证1、反证2的真实性、公开性没有异议，认可证据3与EP0418716A1是同族专利。
（4）请求人确定无效理由为：权利要求1－32相对于证据1－2、5不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，相对于证据2不符合专利法第26条第3款、第4款的规定，权利要求1－32不符合专利法第22条第3款的规定，使用的证据是证据2、3、4，其中证据3是最接近的对比文件。
（5）在口头审理过程中，双方共同认定：本专利与最接近的对比文件即证据3的实施例1－4相比，区别仅在于环氧化的步骤；权利要求5－8中的二氧甲烷是二氯甲烷的一个笔误；证据3中文译文第12页表1中的化合物3相当于本专利权利要求9的式（VII）化合物。
（6）对于权利要求25－32中涉及的耦合剂，请求人认为证据4式（56）中使用的二环己基碳二亚胺除水剂与本申请的耦合剂相同，专利权人认为本专利中耦合剂起活化羧酸的作用，与脱水剂不同。合议组当庭告知双方可以在口审结束后7天内提交关于“脱水剂”与“耦合剂”的公知常识性证据，逾期未提交的视为无意见发表。
2008年9月4日，专利权人提交了补充意见陈述书和以下反证（编号续前），认为本专利符合专利法实施细则第21条第2款，专利法第22条第3款、第26条第3款、第26条第4款的规定。
反证1’：专利复审委员会第10400号无效宣告请求审查决定书，决定书表格、正文第1-8页，复印件共9页；
反证4：“烯烃的环氧化反应”，张南燕、陈立班，广州化学，1999年第4期，第49-54页，复印件6页；
反证5：“环氧化反应的新进展”，张生勇、刘瑞蓝，有机化学，1989年第9期，第481-489页，复印件9页。
2008年9月4日，请求人提交了补充意见陈述书和以下证据（编号续前）：
证据7：“化学化工大辞典”上下册，封面、版权信息页、第532页、第2246页，化学工业出版社，2003年1月第1版第1次印刷，复印件5页；
证据8：“有机合成化学”，黄宪、陈振初，封面、版权信息页、目录页、第486－487页，化学工业出版社，1983年12月第1版第1次印刷，复印件5页；
证据9：“A New, General Synthesis of Tropane Alkaloids”,R. Noyori等, Journal of the American Chemical Society, 第3336－3338页，1974年，复印件3页；
证据10：“General Synthesis of Tropane Alkaloids via the Polybromo Ketone-Iron Carbonyl Reaction”，Y. Hayakawa等，Journal of the American Chemical Society，第1786－1790页，1978年，复印件5页。
请求人认为：（1）根据证据7第532页和第2246页对二环己基碳二亚胺和羰基二咪唑的解释可以看出，二环己基碳二亚胺和羰基二咪唑等在酸（胺）醇反应中起脱水作用是公知常识，虽然证据7出版日迟于本专利的优先权日，但该词典收集的是该领域为人熟知的词汇，且权利要求29－32中所列的“耦合剂”就是本领域技术人员所熟知的脱水剂；（2）证据8中（第487页倒数第6行）公开了用于优化酯化反应的缩合剂，其中包括与本专利权利要求25－32所述的“耦合剂”相同的化合物，且本专利中也是将其用于酯化反应中作为优选的反应条件，因此本领域技术人员容易理解，本专利中所谓的“耦合剂”和证据4中的脱水剂、证据8中的缩合剂都为同一试剂；（3）证据9、证据10是证据3（翻译件第9页第2段）提到的两篇现有技术，用于证明证据3公开了权利要求9中式(V)和式(VI)化合物进行酯交换得到式(VII)化合物的反应。
2008年12月1日，合议组将专利权人提交的反证1’、反证4、反证5和意见陈述书当面转交给请求人，将请求人提交的证据7－10和意见陈述书当面转交给专利权人。合议组当庭告知：证据9、证据10以及反证1’、反证4、反证5不是合议组允许在口头审理后7天内提交的关于“脱水剂”与“耦合剂”的公知常识性证据，因此，证据9、10、反证1’、4、5的提交超过了举证期限，不予考虑。
请求人当庭出示了证据7、8的原件，专利权人对证据7、8的真实性、公开性没有异议，对关联性不发表意见。合议组告知双方当事人，专利权人可以在质证结束后7日内提交针对证据7、8的书面意见，逾期未提交的视为无意见发表。
专利权人在指定的期限内未提交任何意见陈述。
经过上述审理程序，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
决定的理由
1、关于无效审理的文本
本决定以本专利的授权公告文本为审查基础。
2、关于出庭人员资格
口头审理过程中，请求人认为专利权人委派的出庭人员邹宗亮、马库斯?威曼的身份不符合专利法第19条的规定。对此，合议组认为，根据《审查指南》第四部分第四章第3节的规定，当事人不能在指定日期参加口头审理的，可以委托其代理人或其他人代表出席。对于出席口头审理的代理人，《审查指南》并未要求其必须符合专利法第19条的规定。本案中，专利权人委派邹宗亮、马库斯?威曼仅以公民代理身份出席口头审理，并提交了符合要求的授权委托书，在此情况下，专利权人的以上二位出庭人员的身份符合要求，可以出席口头审理。
3、关于举证期限
根据专利法实施细则第66条及《审查指南》第四部分第三章第4.3.1节的规定，请求人在提出无效请求之日起一个月后补充证据的，专利复审委员会一般不予考虑，除非：（i）针对专利权人以合并方式修改的权利要求或者提交的反证，请求人在专利复审委员会指定的期限内补充证据，并在该期限内结合该证据具体说明相关无效宣告理由的；（ii）在口头审理辩论终结前提交技术词典、技术手册和教科书等所属技术领域中的公知常识性证据或者用于完善证据法定形式的公证书、原件等证据，并在该期限内结合该证据具体说明相关无效宣告理由的。对于有证据表明无法在所述规定期限内提交证据的，根据《审查指南》第四部分第三章第4.3.3节的规定，专利复审委员会可以允许延期举证。
本案中，请求人于2008年8月15日补充证据5、6。专利权人认为证据5、6的提交超过了举证期限。合议组查明，证据5是一本高等学校教学参考书，属于审查指南规定的公知常识性证据范畴，可以在口头审理辩论终结前提交；证据6是期刊杂志类书证，不属于审查指南规定的公知常识性证据的范畴，同时也不属于审查指南规定的两种例外情况，因此，合议组认为，证据5的提交未超出举证期限，可以考虑，证据6的提交超出了举证期限，不予考虑。
此外，在口审过程中双方当事人对于权利要求25－32中涉及的耦合剂与证据4中脱水剂的作用是否相同存在争议，合议组允许双方可以在口审结束后7天内提交关于“脱水剂”与“耦合剂”的公知常识性证据。为此，2008年9月4日，请求人提交了证据7-10，专利权人提交了反证1’、反证4、反证5。合议组查明，证据7是化学化工领域的辞典、证据8是高等院校有机合成专业和制药专业的参考书，且请求人提供的相关页均是为了说明“脱水剂”与“耦合剂”的关系，提交日期符合合议组指定期限。因此，证据7和证据8可以作为关于“脱水剂”与“耦合剂”的公知常识性证据，予以考虑。证据9和证据10为期刊杂志类书证，非关于“脱水剂”与“耦合剂”的公知常识性证据，因此，其提交超出指定期限，不予考虑。专利权人提交的反证1’、反证4和反证5均不是关于“脱水剂”与“耦合剂”的公知常识性证据，因此，其提交超过了指定期限，不予考虑。
4、关于证据
（1）关于请求人的证据
请求人出示了证据1-2、4-5、7-8的原件，专利权人对证据1-5、7-8的真实性、公开性均无异议，对证据3的中文译文准确性也无异议。合议组经核实，认可这些证据的真实性。其中证据1－5和8的公开日期均在本专利申请日前，可以作为本专利的现有技术和公知常识证据使用。证据7的公开日是2003年1月，在本专利申请日之后，不能作为本专利申请日前的公知常识性证据使用。
（2）关于专利权人的反证
请求人对反证1、2的真实性无异议，对反证2的公开性无异议，认可反证3可以证明证据3是EP418716A1的同族专利。经合议组核实，认可反证1-3的真实性。
5、关于专利法第22条第3款
创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果一项权利要求的技术方案与现有技术相比存在区别特征，而现有技术整体上不存在将该区别特征应用到该最接近的技术方案中以解决其技术问题的启示，则该权利要求具备创造性。
本专利权利要求1保护一种制备式（I）替托品溴化物的方法，其特征在于使式（VII）的托品醇酯经环氧化以形成式（IV）的良菪品酯，接着经甲基溴季铵化以形成替托品溴化物（具体如案由部分所示）。
请求人认为，证据3（实施例1－4）公开了与本专利相似的合成方法，区别仅在于环氧化步骤，而环氧化反应本身是本领域的公知常识，并且证据2中公开了类似结构和反应部位的环氧化反应，将证据3与公知常识或证据2结合，可以显而易见地得到权利要求1的技术方案，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
为此，合议组查明，证据3的实施例1-3中公开了由式II的东莨菪醇与式(III)的酯经过酯交换制备式IV的东莨菪酯；实施例4中公开了通过将式IV的东莨菪酯季铵化形成溴甲基化物(即式I)（参见译文第13页）。具体流程参见下图：
将权利要求1请求保护的技术方案与证据3公开的技术方案进行对比可以看出，二者的技术领域相同，均涉及替托品溴化物的制备。证据3实施例4的反应相当于权利要求中1的季铵化反应，二者的区别特征仅在于形成式(IV)化合物的方法不同（参见右图），即证据3在设计式(IV)化合物的合成途径时，选择从A处切断，形成东莨菪醇和二-(2-噻吩基)-羟基乙酸酯两个合成子；而本专利的权利要求1则是选择从B处切断，以式(VII)的托品醇酯为原料，将该原料上的双键进行环氧化。
结合本专利说明书公开的内容看，本专利实际要解决的技术问题是提供一种与证据3（即EP418716A1的同族专利，参见反证3）不同的合成替托品溴化物的方法。因此，判断权利要求1是否具备创造性的焦点在于，本领域技术人员在现有技术的基础上，是否能显而易见地预期到可以选择从B处切断而设计合成式(IV)化合物的方法。
请求人认为，双键环氧化反应是本领域公知的反应，且证据2公开了具有类似结构和反应位置的环氧化反应。为此，合议组查明，证据2（第42页）公开了一种托品醇酯经环氧化形成东莨菪碱的方法，其中使用五氧化钒和H2O2的混合物为环氧化剂，二乙二醇和二甲醚作为溶剂（参见右图）。其中的原料化合物（式X）结构与本专利的式（VII）化合物类似，不同之处在于证据2中式X羟乙酸末端的取代基为苯基，而本专利式（VII）化合物的相应位置为噻吩基。
合议组查明，证据5中（第191－192页）提到，噻吩可以被过氧化物或过氧酸氧化为亚砜，反证2提到，苯即使在高温下和高锰酸钾共煮也不会被氧化（参见第205页第8.4节），而噻吩很容易被氧化，甚至也能被空气氧化（第1018页第3段）。由该证据可知，相对于苯基而言，噻吩基较活泼，是很容易被氧化的基团。由此可以推知，当原料中同时存在双键和噻吩基时，双键和噻吩基可能同时被氧化剂氧化，而当原料中同时存在双键和苯基时，只有双键才能被氧化。因此，本案中当本领域技术人员面对如何设计式(IV)的合成路线时，将会排除选择从B处切断，因为此时将意味着相应的原料（即式VII）将同时包含双键和噻吩基，必然面临着噻吩基和双键同时被环氧化剂氧化的风险。在此情况下，尽管证据2公开了将托品醇酯环氧化为东莨菪碱的方法，本领域技术人员也不会从中得到启示，要将证据2的环氧化方法用于证据3，从而设计出用环氧化剂环氧化一个在分子结构中同时包含噻吩基和双键的式VII化合物而合成式IV化合物的方案来。基于同样的理由，尽管本领域公知，可以用环氧化剂氧化双键，本领域技术人员也不会有启示尝试用环氧化剂来环氧化在结构中同时包含双键和噻吩基的原料。因此，合议组认为，现有技术中不存在将证据2或公知常识结合到证据3中的启示。同时，说明书中已经表明权利要求1的方案能以一定的产率获得一定纯度的替托品溴化物。因此，权利要求1相对于证据3与证据2或公知常识的结合符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
从属权利要求2－24分别对权利要求1中的反应条件、反应步骤等做了进一步的限定，在权利要求1相对于证据3与证据2或公知常识的结合具有创造性的情况下，从属权利要求2－24也符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
从属权利要求25－32的附加技术特征对获得原料（即式VII化合物）的反应条件（即耦合剂）做了进一步限定，请求人认为证据4公开的除水剂DCCD、证据8中公开的缩合剂相当于权利要求25－32中的耦合剂，因此权利要求25－32相对于证据3、证据2（或公知常识）和证据4的结合不具备创造性。由于证据4、8均仅涉及权利要求25－32的附加技术特征，不涉及权利要求25－32的引用部分，因此，其创造性很大程度上依赖于其所引用的权利要求9－12的创造性。在权利要求9－12相对于证据3和2（或公知常识）具备创造性的情况下，证据4和8的引入尚不足以破坏权利要求25－32的创造性。
6、关于专利法实施细则第21条第2款
专利法实施细则第21条第2款规定，独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。
必要技术特征是发明为解决其技术问题所不可缺少的技术特征，其总和足以构成发明的技术方案，使之区别于背景技术中所述的其他技术方案。判断某一技术特征是否为必要技术特征，应从所要解决的技术问题出发，并考虑说明书描述的整体内容，不应简单地将实施例中的技术特征直接认定为必要技术特征。
本专利权利要求1保护一种制备式（I）替托品溴化物的方法，其特征在于使式（VII）托品醇酯经环氧化以形成式（IV）的良菪品酯，接着经甲基溴季铵化以形成替托品溴化物（具体如案由部分所示）。说明书第1－2页记载了：“尤其有必要研发一种可合成替托品溴化物的工业生产方法，其不仅可确保以高产率制成该产物，而且也可制成具有优良纯度的产物”、“令人惊讶地发现，若通过一个与EP 418716A1所述不同的合成方法，可以获得具有高纯度的替托品溴化物。这种另外的且令人惊异的有利方法示于方案2中。”在说明书第12－15页实施例中具体实施了权利要求的技术方案。
请求人认为，证据1、2和5表明，对权利要求1中从式VII制备式（IV）的莨菪品酯的环氧化步骤而言，会受到反应物结构、反应途径、溶剂、催化剂等多种因素的限制，并不是使用任何环氧化剂、任何溶剂均可实现以高产率、高纯度合成目标产物。证据2（第42页，第1段）中使用单过酞酸、过甲酸、三氟过乙酸等试剂对东莨菪碱进行环氧化反应，则收率只有20％左右，需使用过氧化氢和五氧化二钒作为环氧化剂在特定条件下环氧化才能获得高产量。本专利说明书中对环氧化反应的工艺条件进行了详细描述，而权利要求1中没有记载环氧化剂、溶剂、操作温度、反应物与溶剂和环氧化剂之间的相对量、反应时间等必要技术特征，因此不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。而从属权利要求2－32中仍未克服上述缺陷，因此也不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
合议组认为，根据本专利说明书第1－2页记载的上述内容可知，本发明所解决的技术问题是，提供一种与背景技术中所述的不同的合成方法，以高产率地获得具有高纯度的替托品溴化物。对于高产率、高纯度的理解，说明书中并没有明确记载比背景技术中所述的方法产率高、纯度高，本专利的产率、纯度水平应当理解为与本专利实施例中所获得的产率、纯度相当。为了解决上述技术问题，本专利提供了一种不同于背景技术的合成路线，即说明书第2页方案2所示的合成路线，使带有双键的式（VII）所示的托品醇酯经环氧化而形成式（IV）所示的良菪品酯，再经溴甲基化制得式（I）所示的替托品溴化物。上述合成路线的特征已经记载于本专利的权利要求1中，即权利要求1记载了解决所述技术问题的必要技术特征，这些技术特征足以构成完整的技术方案，并且已经与现有技术构成区别。
对于请求人关于证据1、2、5的意见，合议组认为，首先，虽然证据2表明，环氧化反应收率与环氧化剂的选择有关，但如前所述，本专利与证据2的反应原料结构不同，本专利的反应原料上同时带有双键和噻吩基，而证据2的反应原料上则同时带有双键和苯基，证据2仅能表明对于同时带有双键和苯基的反应物的环氧化来说，环氧化剂的选择与其反应产率有一定关系，但并不能证明当原料中同时带有双键和噻吩基时，环氧化剂也会对其环氧化反应产生影响；其次，证据5仅表明噻吩可能会被氧化为亚砜，但是本专利已经通过实验验证，当原料中双键与噻吩基共存时，可以选择性地将双键环氧化而对噻吩没有影响，在此情况下，本领域技术人员可以根据其常识，在例如证据1中公开的已知环氧化剂中进行选择来实现本专利权利要求1的技术方案。因此，在合成路线的特征已经使得本专利的权利要求1足以与现有技术相区别的情况下，请求人主张的环氧化剂、溶剂等反应条件仅仅是对该合成路线中具体反应条件的选择，并非完成该发明必不可少的技术特征。
因此，请求人认为权利要求1缺少必要技术特征的主张不成立，权利要求1符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
基于相同的理由，从属权利要求2－32也符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
7、关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
所属技术领域的技术人员能够实现是指所属技术领域的技术人员，按照说明书记载的内容，就能够实现要求保护的发明，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。
就本案而言，权利要求1请求保护一种制备式（I）替托品溴化物的方法，其包含使式（VII）的托品醇酯经环氧化以形成式（IV）的良菪品酯，接着经甲基溴季铵化以形成替托品溴化物（具体如案由部分所示）。权利要求2-32从原料、反应条件等方面对权利要求1作出进一步限定。
根据本专利说明书第1－2页记载的上述内容可知，本发明所解决的技术问题是，提供一种与EP418716的方法不同的合成方法，以高产率获得具有高纯度的替托品溴化物，其中的产率、纯度水平应当理解为与本专利实施例中所获得的产率、纯度相当。为了解决所述技术问题，说明书中以托品醇(V)与式(VI)的酯反应获得式（VII）的托品醇酯，该托品醇酯经环氧化而形成式（IV）所示的良菪品酯，由式（IV）所示的良菪品酯季铵化制得式（I）所示的替托品溴化物，实施例中则按照上述步骤制备了所述替托品溴化物，并具体公开了包括环氧化剂在内的各步骤的反应条件。根据上述内容，所属技术领域的技术人员，按照包括实施例在内的说明书记载的内容，就能够实现要求保护的发明，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。
请求人认为：①说明书中没有给出各反应步骤的中间产物的转化率和纯度，并且根据说明书第19页第23行所述的“可进一步通过甲醇进行结晶以纯化该产品”可知，其中的高纯度是通过结晶而非合成路线的选择来实现的，而结晶纯化产品是公知技术，与合成方法无关；②环氧化剂种类繁多，机理效果也并不相同（证据1，第9页，第1－4行），本专利说明书中仅公开了以五氧化钒和H2O2的混合物作为环氧化剂、以DMF作为溶剂的情况，本领域技术人员根据现有技术及说明书的教导难以预测权利要求定义的所有方案均可以高产率、高纯度制备替托品溴化物；因此说明书对权利要求1-32所述的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；③本专利说明书中没有公开如何计算得到产率数值88％。
合议组认为，说明书是否公开充分所要关注的重点是，说明书对于技术方案的描述是否达到本领域技术人员能够实现的程度。在本专利说明书中已经记载了通用的制备方法，例举了具体的合成工艺条件，并示例性地给出了最终产物的反应结果的情况下，由于各反应步骤的中间产物的转化率和纯度并非本发明所要解决的技术问题，因此即使说明书中没有给出中间产物的转化率和纯度也不会造成说明书公开不充分。其次，结晶将会使产物纯度提高，但本专利实施例中包括了结晶步骤并不必然意味着其中的纯度仅是由结晶带来的，与合成路线的选择无关。再者，虽然说明书中仅具体公开了以五氧化钒和H2O2的混合物作为环氧化剂的实例，证据1表明本领域中环氧化剂种类繁多，但这并不能证明某些环氧化剂就不能用于权利要求1的方法，本领域技术人员完全可以根据其掌握的知识从中确定合适的、用于本专利的环氧化剂。另外，本专利实施例中已经给出了各步中原料的加料量、产物的总量，本领域技术人员由此可以计算出相应的产率，因此未给出产率88％的计算公式尚不足以成为质疑所述技术方案未充分公开的理由。
综上所述，请求人提出的关于本专利权利要求1-32的技术方案不符合专利法第26条第3款规定的主张不成立。
8、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
对于采用合成路线的化学方法权利要求来说，如果方法中的具体步骤的反应类型是本领域已知的，本领域技术人员根据现有技术可以确定这些步骤中所涉及的工艺条件和设备，则不能因为权利要求没有限定上述工艺条件和设备而认为该权利要求得不到说明书的支持。
（1）权利要求1保护一种制备式（I）替托品溴化物的方法，其包括使式（VII）托品醇酯经环氧化以形成式（IV）的良菪品酯，接着经甲基溴季铵化以形成替托品溴化物（具体如案由部分所示）。
请求人认为，从托品醇(VII)制备（IV）的莨菪品酯是本发明的关键步骤，而完成该步骤的关键是环氧化剂、溶剂等工艺条件的选择，说明书中仅公开了五氧化钒和H2O2的混合物为环氧化剂、DMF作为溶剂的情形，而对现有技术中（证据2）的可能不适合环氧化托品醇酯的情况没有进行研究，本领域普通技术人员无法预测使用任意的环氧化剂、任意的溶剂、操作温度、反应时间等反应条件下均可以得到高产率、高纯度的替托品溴化物，因此权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
合议组认为，如前所述，本发明的实质是提供一种与现有技术合成路线不同的制备式（I）替托品溴化物的方法，由此可见，权利要求1技术方案的重点在于合成路线的选择，即选用哪些原料、经过哪些中间体最后制得终产物，而对于制备方法中的各具体步骤，例如环氧化剂、反应溶剂、操作温度、反应时间等，则是本领域技术人员根据现有技术，可以确定用于本专利的一般反应工艺。虽然说明书中仅具体公开了以五氧化钒和H2O2的混合物作为环氧化剂的实例，而证据2表明了使用不同环氧化剂，产物的收率可能不同，但如之前对于专利法实施细则第21条第2款的评述，证据2并不能证明某些环氧化剂就不能用于权利要求1的方法，也不能证明某些反应溶剂、反应温度和反应时间将会导致权利要求1的反应路线不能顺利进行。因此，在本专利说明书中已经记载了通用的制备方法，例举了具体的合成工艺条件，并示例性地给出了最终产物的反应结果的情况下，不能因为权利要求1没有对环氧化剂以及环氧化反应的具体工艺条件等进行限定而认为权利要求1得不到说明书的支持。因此，请求人认为权利要求1得不到说明书支持的主张不成立。
（2）权利要求2-32从原料、反应条件等方面对权利要求1作出进一步限定。
请求人认为，权利要求2中没有对其它反应条件，如反应溶剂等进行限定，权利要求3没有对环氧化剂和反应条件进行限定，权利要求4没有对溶剂之外的反应条件进行限定，权利要求5－8仅限定了季胺化反应的溶剂，权利要求9－24仅限定了（VII）反应物或酯交换反应条件，没有对环氧化反应的条件进行限定，因此均不符合专利法第26条第4款的规定。
对此，合议组认为，如上所述，本领域技术人员根据说明书公开的内容和现有技术可以确定合适的可以用于本专利的反应溶剂、操作温度、反应时间等一般的反应工艺。请求人也没有提供充分的证据和理由说明本专利权利要求2的合成路线对反应溶剂、操作温度、反应时间等的工艺条件等有特定的要求，采用除此之外的工艺条件就不能解决本发明所要解决的技术问题。在这种情况下，不能因为权利要求2－24中未记载本领域技术人员根据现有技术可以确定的具体工艺条件，而认为权利要求2－24得不到说明书的支持。因此，请求人认为权利要求2－24不到说明书支持的主张不成立。
请求人认为，权利要求25－32除了没有限定如上所述的环氧化剂等具体反应条件外，其限定的酯化反应中使用耦合剂在说明书没有给出具体实施例，因此也不符合专利法第26条第4款的规定。
对此，合议组认为，①对于权利要求25－32中未具体限定环氧化剂等具体反应条件尚不足以导致权利要求25－32不符合专利法第26条第4款的理由，在之前对于权利要求1－24的评述中已经详细说明了，不再赘述；②至于说明书中没有给出酯化反应中使用耦合剂的具体实施例，是否会导致权利要求25－32得不到说明书的支持的问题，合议组认为：首先，判断权利要求是否能得到说明书的支持应当基于说明书公开的全部内容，而不仅仅是实施例，未给出具体实施例并不必然导致所述权利要求得不到说明书的支持；其次，由式（V）的托品醇与式（VI）的酯生成式（VII）的反应是常规的酯化反应，根据说明书的描述，在该酯化反应中可加入诸如DCCD、羰基二咪唑等耦合剂，而根据证据4可见（参见第792页），在酯化反应中可以使用DCCD，即二环己基碳二亚胺作为除水剂。虽然二者名称不同，但一般情况下，相同的物质在酯化反应中所起的作用是相同的，基于此，本领域技术人员可以选择与二环己基碳二亚胺有相同性质和用途的化合物用在酯化反应中。因此，虽然在说明书没有给出使用耦合剂的具体实施例，但所述领域技术人员能够从说明书公开的内容及其常识实现所述技术方案，并获得预期的技术效果。因此，请求人认为权利要求25－32得不到说明书支持的主张不成立。
综上所述，请求人提出的所有无效理由均不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出下述决定。
决定
维持第01820885.1号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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