发明创造名称：人甲状旁腺激素药物组合物
外观设计名称：
决定号：12809
决定日：2008-12-30
委内编号：
优先权日：1997-12-09
申请（专利）号：98811964.1
申请日：1998-12-08
复审请求人：
无效请求人：王金玲
授权公告日：2005-04-27
审定公告日：
专利权人：伊莱利利公司
主审员：李梦楠
合议组组长：李人久
参审员：尹昕
国际分类号：A61K38/29，A61K9/08，A61K47/10，A61K47/12，A61K47/26
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款;第3款
决定要点：一项权利要求的技术方案与一篇现有技术公开的技术方案相比，如果二者所属技术领域、所解决的技术问题、要求保护的技术方案和预期效果实质上相同，则该权利要求不具有新颖性。在判断一项权利要求是否具有创造性时，首先，应当确定现有技术中与其最接近的技术方案；继而，将该权利要求中所述技术方案和现有技术中最接近的技术方案进行比较，确定二者之间的区别技术特征，若该区别技术特征为本领域解决该技术问题的惯用手段，其引入是本领域技术人员为解决其技术问题很容易就能够想到的，而且没有产生预料不到的技术效果，则该权利要求的技术方
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2005年4月27日公告授予的、名称为“人甲状旁腺激素药物组合物”的第98811964.1号发明专利权（下称本专利），其申请日为1998年12月8日，优先权日为1997年12月9日，专利权人为伊莱利利公司。该专利授权公告的权利要求如下:
“1.一种制备含有直接用于肠胃外给药的液体药物组合物的密封的小瓶或药筒的方法，包括下列步骤：
（a）将人甲状旁腺激素、将PH维持在3至7范围内的缓冲剂和稳定剂相掺混，从而形成溶液，和
（b）密封含有所述溶液的小瓶或药筒，从所述小瓶或药筒中抽出有效剂量的甲状旁腺激素供病人使用。
2.一种呈直接用于胃肠外给药溶液形式的药物组合物，所述组合物包含人甲状旁腺激素、将PH维持在3至7范围内的缓冲剂和稳定剂，其中在被病人使用前所述溶液无需经冷冻干燥或重构。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、酒石酸盐和乙酸盐。
4.权利要求2的药物组合物，其中所述稳定剂是多元醇或糖醇。
5.权利要求2-4中任一项的药物组合物，其中所述人甲状旁腺激素选自PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）。
6.权利要求2-4中任一项的药物组合物，其中所述稳定剂是甘露糖醇。
7.权利要求5的药物组合物，其中所述稳定剂是甘露糖醇。
8.一种制备呈直接用于胃肠外给药溶液形式的液体药物组合物的方法，包含：将人甲状旁腺激素、稳定剂和将PH维持在3至7范围内的缓冲剂相掺混，从而形成溶液，其中在被病人使用前所述溶液无需经冷冻干燥或重构。
9.权利要求8的方法，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、酒石酸盐和乙酸盐。
10.权利要求8的方法，其中所述稳定剂是多元醇或糖醇。
11.权利要求8的方法，其中所述人甲状旁腺激素选自PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）。
12.一种密封的小瓶或药筒，含有直接用于胃肠外给药于病人的溶液形式的药物组合物，所述组合物含有：
a)人甲状旁腺激素
b)将pH维持在3至7范围内的缓冲剂，和
c)稳定剂。
13.权利要求12的小瓶或药筒，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、酒石酸盐和乙酸盐。
14.权利要求12的小瓶或药筒，其中所述稳定剂是甘露糖醇。
15.权利要求12-14中任一项的小瓶或药筒，其中所述人甲状旁腺激素选自PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）。
16.权利要求12的小瓶或药筒，其中所述甲状旁腺激素的浓度为25-1000微克/毫升。”
针对上述专利权,王金玲(下称请求人)于2007年12月17日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利权利要求2-8、11不符合专利法第22条第2款、权利要求1、9、10、12-16不符合专利法第22条第3款的规定，并提交了本专利授权公告文本及下述证据:
证据1: 国际公开号为WO9714429A1的发明专利申请公开文本及其公开号为CN1204262A的中文同族专利的公开文本，国际公开日为1997年4月24日，复印件共24页；
证据2: 国际公开号为WO9517207A1的发明专利申请公开文本及其公开号为CN1142772A的中文同族专利的公开文本，国际公开日为1995年6月29日，复印件共38页；
证据3：国际公开号为WO9311785A1的发明专利申请公开文本，国际公开日为1993年6月24日，复印件共16页。
依据上述证据，请求人认为：权利要求2、5、8、11相对于对比文件1公开的技术内容不具备新颖性；权利要求2-7相对于对比文件2公开的技术内容不具备新颖性；权利要求1相对于对比文件1结合公知常识不具备创造性；权利要求9相对于对比文件1结合对比文件2不具备创造性；权利要求10相对于对比文件1结合对比文件2或3不具备创造性；权利要求12相对于对比文件1结合公知常识不具备创造性；权利要求13相对于对比文件1结合对比文件2以及公知常识不具备创造性；权利要求14相对于对比文件1结合对比文件2、3以及公知常识不具备创造性；权利要求15相对于对比文件1结合对比文件2以及公知常识或对比文件1结合对比文件2、3以及公知常识不具备创造性；权利要求16相对于对比文件1结合公知常识不具备创造性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2008年1月3日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其他有关文件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效请求案进行审理。
专利权人于2008年2月18日提交了意见陈述书、新修改的权利要求书及以下反证：
反证1：伊莱利利公司的实验报告及其中文译文，复印件共27页；
反证2：国际公开号为WO99/55353的发明专利公开文本及其进入中国国家阶段的公开号为CN1319003A的中文公开文本，复印件共43页；
反证3：国际公开号为WO93/11785的发明专利公开文本及其中文译文，复印件共25页；
反证4：Henry A Havel 的宣誓书、简历和相关公证认证材料及其中文译文，复印件共28页。
修改后的权利要求书如下:
“1.一种呈直接用于胃肠外给药溶液形式的药物组合物，所述组合物包含人甲状旁腺激素、将pH维持在3至7范围内的缓冲剂和稳定剂，其中所述稳定剂是多元醇或糖醇并且其中在被病人使用前所述溶液无需经冷冻干燥或重构。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、酒石酸盐和乙酸盐。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述人甲状旁腺激素选自PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述稳定剂是甘露糖醇。
5.权利要求3的药物组合物，其中所述稳定剂是甘露糖醇。
6.一种制备呈直接用于胃肠外给药溶液形式的液体药物组合物的方法，包含：将人甲状旁腺激素、稳定剂和将PH维持在3至7范围内的缓冲剂相掺混，从而形成溶液，其中所述稳定剂是多元醇或糖醇并且其中在被病人使用前所述溶液无需经冷冻干燥或重构。
7.权利要求6的方法，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、酒石酸盐和乙酸盐。
8.权利要求6的方法，其中所述人甲状旁腺激素选自PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）。
9.一种密封的小瓶或药筒，含有直接用于胃肠外给药于病人的溶液形式的药物组合物，所述组合物含有：
a)人甲状旁腺激素
b)将PH维持在3至7范围内的缓冲剂，和
c)稳定剂，其中所述稳定剂是甘露糖醇。
10.权利要求9的小瓶或药筒，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、酒石酸盐和乙酸盐。
11.权利要求9或10的小瓶或药筒，其中所述人甲状旁腺激素选自PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）。
12.权利要求9的小瓶或药筒，其中所述甲状旁腺激素的浓度为25-1000微克/毫升。”
专利权人指出：
1、请求人未提交证据3的中文译文；
2、专利权人提交了一套新的权利要求替换本专利现有的权利要求1-16。新提交的权利要求书是在原权利要求书的基础上通过删除、合并的方式产生的，符合专利法实施细则第68条的规定；
3、对于新修改的权利要求，证据1、2和3无论单独引用还是相互结合均不能影响其新颖性或创造性。理由是：1）、证据1中明确指出其所公开的药物组合物中至少包含一种碱性氨基酸作为稳定剂，而本专利所有权利要求的技术方案中均使用多元醇或糖醇作为稳定剂，显然碱性氨基酸不属于多元醇或糖醇，因此证据1不能破坏本专利的新颖性；2）、本专利修改后的权利要求1为一种直接用于胃肠外给药的溶液形式的人甲状旁腺激素药物组合物，其在病人使用前无需进行冷冻干燥，证据2公开了一种含甲状旁腺激素的溶液，但是该溶液只是含有药物活性成分的混合物而并不是药物组合物，其必须进行冷冻干燥以获得稳定，不能直接进行胃肠外给药。反证1和反证4表明PTH溶液在冻干和重构过程中产生可溶性和不溶性聚集物，从而说明冻干和重构之前和之后的溶液具有差异，反证2表明证据2的申请人在该证据的申请日及之前不相信冻干之前的PTH溶液稳定，因此修改后的权利要求1相对于证据2具有新颖性，其从属权利要求2-5同样具有新颖性；同理，证据2也不能破坏权利要求6-7的新颖性；3）、证据1所公开的甲状旁腺激素药物组合物中至少包含一种碱性氨基酸作为稳定剂，且其明确教导该制剂中不含有糖等其他的药物添加剂或辅助物质，因此本领域技术人员根据证据1显然不会想到去尝试制备含多元醇或糖醇的甲状旁腺激素药物组合物。尽管证据2公开了一种含多元醇或糖醇的甲状旁腺激素药物制剂，但是证据2中药物组合物必须经过冷冻干燥以获得稳定，不能直接进行胃肠外给药，因此本领域技术人员根据证据2的教导也无法想到制备本专利的不需要冷冻干燥或重构的药物组合物，因此证据1和证据2均不足以破坏本专利权利要求的创造性；同理，由于证据1和2的内容毫不相干且相互矛盾，因此证据1和2的结合也无法破坏本专利的创造性；证据3（即反证3）公开了一种人甲状旁腺激素组合物，其中使用甘露糖醇作为稳定剂，但是证据3中明确教导该组合物需要进行冷冻干燥以达到稳定，因此即使将证据1、2和3相结合依然无法破坏本专利权利要求的创造性。
2008年3月12日，专利权人再次提交意见陈述书及以下反证（编号续前）：
反证5-1：Henry A Havel 的宣誓书、简历、相关公证认证材料和及其中文译文，共26页。
反证5-2：伊莱利利公司的实验报告复印件及其中文译文，共27页。
专利权人认为：为完善证据的法定形式，专利权人提交了反证5-1和反证5-2，并用以替换2008年2月18日提交的反证1和4。
2008年6月15日，本案合议组将专利权人的上述意见陈述及所提交的反证转送给请求人。
合议组于2008年7月10日向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，拟定于2008年8月25日对该专利权的无效请求进行口头审理。
2008年7月24日，请求人提交了意见陈述书及以下证据（编号续前）：
证据4：重庆市药品检验所检验报告，报告编号为2008T0086，签发日期为2008年7月10日，复印件共3页。
请求人认为：
1、针对修改后的权利要求书，请求人放弃了证据3；
2、请求人对反证5-1中Henry A Havel 的宣誓书、简历的真实性没有异议，但是由于Henry A Havel为专利权人的工作人员，属于利害关系人，因此反证5-1中Henry A Havel 的宣誓书、简历尽管履行了公证认证手续，满足了域外证据的法定形式要求，仍不能充分证明相应问题，证明力不足；
3、请求人对反证5-2中专利权人的实验报告的真实性和证明问题均有异议，这部分证据为专利权人自己提供，从证据资料来看，在整个实验过程中没有第三人参与，因此对其实验过程及实验结果不认可；
4、请求人对反证2的真实性没有异议，但是请求人认为反证2不足以证明在WO9955353之前证据2的申请人没有发现、也不相信PTH水溶液是稳定的，可以直接用作药物制剂；而且，专利权人要证明的仅仅是主观认识对错的问题，并不影响产品的客观物性；
5、修改后的权利要求1-8相对于证据2不具备新颖性，理由是：权利要求1请求保护一种溶液形式的人甲状旁腺激素药物组合物，证据2事实上已经公开了一种溶液形式的药物组合物，权利要求1与证据2的区别在于限定了该药物组合物在使用前无需冷冻干燥或重构，但该区别特征属于使用方法特征，并不是对药物组合物的结构或组成的进一步限定，该特征并没有给药物组合物带来任何差异，因此权利要求1相对于证据2不具备新颖性；此外，证据2中也公开了权利要求2-5的附加技术特征，因此权利要求2-5也不具备新颖性；同理，权利要求6-8的技术方案相对于证据也不具备新颖性；
6、修改后的权利要求9-12相对于证据2结合公知常识不具备创造性，理由是权利要求9实质上涉及一种装有权利要求4所述的药物组合物的密封的小瓶或药筒，如上所述，其中的药物组合物已经被证据2公开，权利要求9与证据2的区别仅在于用小瓶或药筒进行密封包装，然而为了保存或防止污染而用小瓶或药筒进行密封包装是本领域的公知常识，因此在证据2的基础上结合公知常识可以容易地获得权利要求9的技术方案，权利要求9不具备创造性；同理，其从属权利要求10-12的附加技术特征也已经被证据2所公开，在权利要求9不具备创造性的情况下，权利要求10-12也不具备创造性；
7、证据4用于证明冻干粉末溶解重构时并没有专利权人所称的异物和不溶性颗粒。
2008年8月5日，专利复审委员会将请求人于2008年7月24日提交的意见陈述书及证据转送给专利权人。
2008年8月18日，专利权人再次提交意见陈述书及以下反证（编号续前）：
反证6：请求人所提交的证据2（WO95/17207）的中文译文勘误表，复印件共2页。
2008年8月20日，合议组将反证6当面转送给请求人代理人。
2008年8月25日，口头审理如期进行，双方当事人均委托代理人出席了口头审理。双方当事人对合议组均无回避请求。口头审理过程中认定的事实如下：
1、请求人对于专利权人方的出庭人员存在异议，认为其委托书中未加盖专利权人单位公章，因此委托手续存在瑕疵。合议组当庭告知专利权人方出庭人员暂先发表意见，并在口头审理后15日内补充完善委托手续。此外，请求人认为每方参加口头审理的人数不能超过4人，而专利权人方加翻译在内共有5人出庭，因此不符合《审查指南》的相关规定。
2、请求人对于专利权人于2008年2月18日提交的修改后的权利要求书无异议，并基于修改后的权利要求书，当庭放弃了证据1和证据3。
3、专利权人对证据2的真实性、公开性、关联性均无异议；请求人当庭出示了证据4的原件及其附录，专利权人对证据4的真实性无异议,但是对证据4所证明的内容有异议；对于证据4的附录部分，专利权人认为其举证时间超出了审查指南规定的举证期限，不予接受。
4、专利权人当庭放弃了反证1和反证4，并以反证5替换反证1、4。
5、请求人对反证2和反证3的真实性、公开性、关联性均无异议，但对反证2所证明的内容有异议；请求人对反证5-1（即Henry A Havel 的宣誓书、简历、相关公证认证材料和及其中文译文）的真实性无异议，但对其证明内容有异议；对于反证5-2（即伊莱利利公司的实验报告复印件及其中文译文）的真实性和证明内容均有异议；对于反证6，请求人认为超出了举证期限，不予接受。
6、请求人当庭确认的无效理由及范围是：权利要求1-8相对于证据2不具备专利法第22条第2款规定的新颖性；权利要求9-12相对于证据2结合公知常识不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
庭审过程中，合议组就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人充分陈述了各自的意见。此外，合议组告知双方当事人可以在口头审理结束后15日内提交书面意见。
2008年9月5日，请求人提交了意见陈述书（共10页），其中主要重申了请求人在无效宣告请求书及口审过程中的主要意见。
2008年9月8日，专利权人提交了意见陈述书（共5页），对其在口审过程中所表达的意见再次进行了说明；同时提交了加盖有伊莱利利公司公章的委托书（原件共1页）以及口审过程所演示的幻灯片的纸件（共16页）。
至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）关于专利权人出庭人员的身份
在专利权人伊莱利利公司所提交的专利权无效宣告程序授权委托书中没有加盖单位公章，因此请求人认为该委托手续存在瑕疵，合议组当庭告知专利权人在口审后15日内补充完善委托手续。专利权人于2008年9月8日重新提交了加盖有伊莱利利公司公章的委托书，在指定期限内对出席口头审理人员的代理权进行了有效追认，因此合议组对于专利权人出席口头审理人员身份的合法性予以认可。
关于专利权人出庭人员超过4人的问题，合议组认为，根据《审查指南》第四部分第四章第3节的规定，参加口头审理的每方当事人及其代理人的数量不能超过四人，由此可见《审查指南》中明确指出“四人”的限制是指“当事人及其代理人”，本案中专利权人方的当事人及代理人确为4人，另外1名人员为翻译人员，而翻译人员既非当事人也非代理人，因此专利权人一方的出庭人员数量并不违反《审查指南》的相关规定。
（二）无效宣告请求的理由和范围
专利权人于2008年2月18日提交了新修改的权利要求1-12替换本专利原权利要求1-16,新修改的权利要求是在原权利要求的基础上通过删除、合并的方式产生的，符合专利法实施细则第68条及《审查指南》第四部分第三章第4.6节的规定,因此本决定所依据的文本为专利权人于2008年2月18日提交的权利要求书(共12项)。
根据请求人口头审理时的确认，合议组审理的关于本专利权的无效宣告请求的理由和范围为：权利要求1-8相对于证据2是否具备新颖性；权利要求9-12相对于证据2结合公知常识是否具备创造性。
（二）关于证据
1、关于证据1-4
《审查指南》第四部分第三章第4.3.1节规定：针对专利权人以合并方式修改的权利要求或者提交的反证，请求人可以在专利复审委员会指定的期限内补充证据；对于公知常识性证据及用于完善证据法定形式的公证书原件等证据，可在口头审理辩论终结前提交。本案中，针对专利权人于2008年2月18日提交的合并方式修改的权利要求及提交的反证，请求人所提交的证据4的附录部分是在口头审理当庭提交的证据，其举证时间已经超出了专利复审委员会所指定的答复期限，且证据4的附录部分并非申请日前的公知常识性证据，因此，合议组对证据4的附录部分不予考虑。
证据2为国际公开号为WO9517207的发明专利申请公开文本及其中文同族专利的公开文本，专利权人对其真实性、合法性、公开性无异议；且证据2的国际公开日为1995年6月29日，早于本专利的优先权日，因此证据2可作为本专利的现有技术文件。
鉴于请求人当庭放弃了证据1和证据3，因此本决定中对于涉及证据1和3的内容不进行评价。
2、关于反证1-6
反证2、3均为发明专利公开文本及其中文译文，请求人对于其真实性、合法性、公开时间均无异议，对此合议组予以接受。
反证5-1为Henry A Havel 的宣誓书、简历、相关公证认证材料及其中文译文，请求人对于反证5-1的真实性无异议，合议组对其真实性予以认可；反证5-2为伊莱利利公司的实验报告复印件及其中文译文，请求人对其真实性有异议。对此，合议组认为，结合反证5-1及专利权人的意见陈述来看，反证5-2系专利权人伊莱利利公司自己进行的实验所产生的实验报告，属于企业内部实验资料，而且反证5-1中的宣誓人也是受雇于伊莱利利公司的职员并受伊莱利利公司委托作为本案口头审理过程中专利权人方的代理人出庭，因此该反证5-2实际只是用于证明本案事实的当事人陈述，并非公正客观的第三方的鉴定材料，其证明力较小，在请求人不认可其真实性的情况下，不足以证明相关事实。
鉴于专利权人以反证5替换了反证1和4，因此本决定中对于反证1和4不予评述。
反证6是专利权人于2008年8月18日提交的证据，该证据为请求人提交的证据2（WO95/17207）的中文译文勘误表。请求人认为，反证6的举证时间超出了《审查指南》第四章第三部分第4.3.2节规定的举证期限，不予接受。对此合议组认为，针对专利权人于2008年2月18日提交的合并方式修改的权利要求书，请求人于2008年7月24日重新确定了其无效请求的理由并补充了证据4，而反证6为专利权人针对请求人于2008年7月24日重新确定的有效理由及证据4而提交的证据，其举证时间符合《审查指南》的相关规定，合议组予以接受。所据此勘误表，双方争议的焦点主要在：1）、证据2第6页第4-9行中关于“……mannitol itself confers some stability to the PTH in solution”，请求人所提交的中文译文为甘露醇“在溶液中能使PTH稳定”，而专利权人认为该内容应译为“甘露醇本身可赋予溶液中的PTH些许稳定性”。对此，合议组认为：不论是请求人的译文还是专利权人的译文均认可一个事实，即证据2中公开了甘露醇对于PTH溶液具有稳定作用，因此本决定将依据此事实对本专利进行审查；2）证据2第11页第1段中关于“Aqueous PTH preparations”，请求人所提交的中文译文为“液体PTH制剂”，而专利权人认为该内容应译为“液体PTH制备物”。对此，合议组认为：“preparation”不论是译作“制剂”还是译作“制备物”均不会影响对证据2实质公开的内容的判断，因为在“液体PTH制剂”或“液体PTH制备物”后存在一个解释“即混合作为激素的人PTH（1-84）、作为赋形剂的甘露醇及作为缓冲剂的柠檬酸盐”，因此证据2中实质上已经公开了一种PTH的药物组合物（详见下文），本决定将依据此事实对本专利进行审查。
（三）关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向专利局提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
一项权利要求的技术方案与一篇现有技术公开的技术方案相比，如果二者所属技术领域、所解决的技术问题、要求保护的技术方案和预期效果实质上相同，则该权利要求不具有新颖性。
1、关于权利要求1-5的新颖性
本案中，权利要求1请求保护一种呈直接用于胃肠外给药溶液形式的药物组合物，所述组合物包含人甲状旁腺激素、将PH维持在3至7范围内的缓冲剂和稳定剂，其中所述稳定剂是多元醇或糖醇并且其中在被病人使用前所述溶液无需经冷冻干燥或重构。
证据2中公开了一种甲状旁腺激素的药物组合物，所述组合物包含人甲状旁腺激素、将PH维持在3.5-6.5的范围内的缓冲剂和赋形剂以及水，所述赋形剂为甘露醇，且甘露醇能够在溶液中发挥使人甲状旁腺激素稳定的作用（参见证据2中文译文说明书第5页第3行-第6页倒数第3行）；证据2的实施例部分也公开了一种具体的PTH溶液，其包含人PTH（1-84）、甘露醇和柠檬酸盐，溶液的PH为4或6（参见证据2中文译文说明书第9页第3-20行）。
权利要求1的技术方案与证据2相比，权利要求1中明确了该药物组合物为溶液形式，在被病人使用前所述溶液无需经冷冻干燥或重构。对此合议组认为，证据2已经公开了一种液体药物组合物，其有效成分与权利要求1完全相同或为权利要求1的下位概念，pH范围在权利要求1的范围之内，因此可以认定两者为相同的药物组合物，至于该液体药物组合物在病人使用前是否需要进行冷冻干燥或重构，只是药物使用者的自由选择，并非产品固有的特征，且未导致药物组合物本身的组成和具体含量的改变，因此权利要求1的技术方案已经被证据2公开，两者的技术领域、实际解决的技术问题及技术方案实质上相同，权利要求1相对于证据2不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
从属权利要求2将缓冲剂进一步限定为选自柠檬酸盐、酒石酸盐和乙酸盐。证据2的实施例中已经明确公开了以柠檬酸盐作为缓冲剂的技术方案（参见证据2中文译文说明书第6页第2段），基于上述相同的理由，权利要求2相对于证据2也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
从属权利要求3将人甲状旁腺激素进一步限定为选自PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）。证据2中已经明确公开了甲状旁腺激素可以是PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）（参见证据2中文译文说明书第第4页第8-9行、第20-23行），基于上述相同的理由，权利要求3相对于证据2也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
从属权利要求4和5中将稳定剂进一步限定为甘露糖醇。证据2的实施例中已经明确公开了以甘露糖醇作为辅料使人甲状旁腺激素稳定的技术方案（参见证据2中文译文说明书第5页第15-16行、第6页第2段、第9页第3-20行），基于上述相同的理由，权利要求4、5相对于证据2也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
2、关于权利要求6-8的新颖性
本案中，权利要求6请求保护一种制备呈直接用于胃肠外给药溶液形式的溶液药物组合物的方法，包含：将人甲状旁腺激素、稳定剂和将PH维持在3至7范围内的缓冲剂相掺混，从而形成溶液，其中所述稳定剂是多元醇或糖醇并且其中在被病人使用前所述溶液无需经冷冻干燥或重构。
证据2中公开了一种制备甲状旁腺激素药物组合物的方法，其中包括将人甲状旁腺激素、将PH维持在3.5-6.5的范围内的缓冲剂和赋形剂混合形成溶液，所述赋形剂为甘露醇，且甘露醇能够在溶液中发挥使人甲状旁腺激素稳定的作用（参见证据2中文译文说明书第5页第3行-第6页倒数第3行）；证据2的实施例部分也公开了一种具体的PTH溶液的制备方法，包括将人PTH（1-84）、甘露醇和柠檬酸盐混合，溶液的pH为4或6（参见证据2中文译文说明书第9页第3-20行）。
权利要求6的技术方案与证据2相比，权利要求6中明确了该药物组合物在被病人使用前所述溶液无需经冷冻干燥或重构。对此合议组认为，权利要求请求保护的是一种制备甲状旁腺激素药物组合物的方法，证据2中也公开了制备甲状旁腺激素药物组合物的方法，两者属于同一技术领域，两者所使用的制备步骤及所得到的药物组合物的活性成分完全相同，且证据2中所使用的赋形剂甘露醇为本专利中的多元醇或糖醇的下位概念，证据2的终产物pH范围在权利要求6的范围之内，因此这两种制备方法不论从原料、步骤以及所获得产物上看均是相同的，可以认定为相同的方法，至于利用该方法所获得的液体药物组合物在病人使用前是否需要进行冷冻干燥或重构，只是药物使用者的自由选择，并非制备药物的方法所固有的特征，因此权利要求6相对于证据2不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
从属权利要求7将原料缓冲剂进一步限定为选自柠檬酸盐、酒石酸盐和乙酸盐。证据2的实施例中已经明确公开了以柠檬酸盐作为缓冲剂的技术方案（参见证据2中文译文说明书第6页第2段），基于上述相同的理由，权利要求7相对于证据2也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
从属权利要求8将原料人甲状旁腺激素进一步限定为选自PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）。证据2中已经明确公开了甲状旁腺激素可以是PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）（参见证据2中文译文说明书第第4页第8-9行、第20-23行），基于上述相同的理由，权利要求8相对于证据2也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
（四）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定的创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断一项权利要求是否具有创造性时，首先，应当确定现有技术中与其最接近的技术方案；继而，将该权利要求中所述技术方案和现有技术中最接近的技术方案进行比较，确定二者之间的区别技术特征，若该区别技术特征为本领域解决该技术问题的惯用手段，其引入是本领域技术人员为解决其技术问题很容易就能够想到的，而且没有产生预料不到的技术效果，则该权利要求的技术方案是显而易见的，不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
本案中，权利要求9请求保护一种密封的小瓶或药筒，含有直接用于胃肠外给药于病人的溶液形式的药物组合物，所述组合物含有：人甲状旁腺激素、将PH维持在3至7范围内的缓冲剂，和稳定剂，其中所述稳定剂是甘露糖醇。
证据2中公开了一种制备甲状旁腺激素药物组合物的方法，其中包括将人甲状旁腺激素、将pH维持在3.5-6.5的范围内的缓冲剂和赋形剂混合形成溶液，所述赋形剂为甘露醇，且甘露醇能够在溶液中发挥使人甲状旁腺激素稳定的作用（参见证据2中文译文说明书第5页第3行-第6页到倒数第3行）；证据2的实施例部分也公开了一种具体的PTH溶液的制备方法，包括将人PTH（1-84）、甘露醇和柠檬酸盐混合，溶液的PH为4或6（参见证据2中文译文说明书第9页第3-20行）。
如上所述，权利要求9的小瓶或药筒中所封装的药物组合物已经被证据2完全公开，权利要求9与证据相比，其区别仅在于权利要求9限定了用小瓶或药筒对药物组合物进行密封包装。其实际解决的技术问题在于将药物组合物进行分装，以便于储藏、运输和使用。首先，对于药物组合物使用小瓶或药筒进行密封包装是本领域技术人员来惯用的技术手段；此外，在证据2中已经公开了与权利要求9完全相同的药物组合物的情况下，不论是将其直接使用小瓶或药筒进行密封包装还是将其进一步干燥处理均是本领域技术人员根据实际需要所进行的一般性选择，这种选择并没有使终产品产生区别于现有技术的实质性的改变，也没有产生预料不到的技术效果，因此权利要求9相对于证据2和公知常识的结合不具备突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求10将药物组合物中的缓冲剂进一步限定为选自柠檬酸盐、酒石酸盐和乙酸盐。证据2的实施例中已经明确公开了以柠檬酸盐作为缓冲剂的药物组合物（参见证据2中文译文说明书第6页第2段），基于上述相同的理由，权利要求10相对于证据2及公知常识的结合也不具备创造性性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求11将药物组合物中的人甲状旁腺激素进一步限定为选自PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）。证据2中已经明确公开了甲状旁腺激素可以是PTH（1-34）、PTH（1-37）、PTH（1-38）、PTH（1-41）和PTH（1-84）（参见证据2中文译文说明书第4页第8-9行、第20-23行），基于上述相同的理由，权利要求11相对于证据2和公知常识的结合也不具备创造性性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求12将药物组合物中的甲状旁腺激素的浓度进一步限定为25-1000微克/毫升。证据2中已经明确公开了人甲状旁腺激素（PTH）与缓冲剂和赋形剂混合后形成PTH浓度为25微克PTH/ml-500微克PTH/ml的水溶液（参见证据2中文译文第6页第第3段第10-13行），显然证据2中所公开的人甲状旁腺激素的浓度处于权利要求12的范围之内，基于上述相同的理由，权利要求12相对于证据2和公知常识的结合也不具备创造性性，不符合专利法第22条第3款的规定。
（五）关于专利权人的意见陈述及反证
专利权人认为：1）、证据2所公开的溶液并不是一种药物组合物,证据2中没有任何内容表明其中所述的溶液在不进行冷冻干燥的条件下具有用作药物组合物的适当的储藏稳定性；2）、证据2中制备的溶液仅仅是为了实现其发明目的，即制备稳定的冷冻干燥制剂的一个必经步骤而已；3）、根据证据2的教导可以看出，在本专利的申请日前本领域技术人员一直认为PTH溶液必须经过冷冻干燥才能够稳定并满足药用的要求，因此不会推断出PTH水溶液可以直接用作药物制剂密封在小瓶中，并提供了反证2用于证明此观点。
对此，合议组认为：1）、一项权利要求中每个特征的实际限定作用最终体现在该权利要求所要求保护的主题上。本专利权利要求1要求保护的主题是一种药物组合物产品，其中的使用方法特征（即被病人使用前所述溶液无需冷冻干燥或重构）对保护主题的实际限定作用取决于其对所要求保护的产品本身带来何种影响。证据2在客观上公开了与本专利权利要求1相同的溶液，尽管其中没有没有明确鉴定其是否可以在不进行冷冻干燥的情况下保持稳定，但是当组合物的成分和含量确定后，其稳定性仅仅是产品本身固有特性，是否发现其可在不进行冷冻干燥的情况下保持稳定对产品本身并无影响，不能给产品本身带来新颖性。2）、尽管证据2中制备的最终产物为冻干的PTH制剂，但是其中已经公开了液体制剂的内容，而且其权利要求1、10要求保护的制剂实际上是一种溶液，可见证据2已经公开了权利要求1的组合物。3）、证据2中并未排除所述药物组合物的液体制剂形式，也没有证据表明其中的溶液必须进行冷冻干燥才可满足药用要求。此外，不论是水溶液还是冻干粉均是药物领域的常规剂型。两种制剂各有特色，冻干粉复溶前较稳定，贮存期较长，产品重量轻、体积小，便于贮存和运输，但是冻干粉使用较为繁琐，需要临时复溶，加水比例不易控制；水针剂使用简便、剂型稳定、无需复溶，但是运输、贮存的条件要求较高。上述两种剂型的优缺点对本领域技术人员来说都是公知的，因此在针对某种产品进行剂型选择时只是根据具体的临床应用情况及销售需要而进行的一般性选择，对本领域技术人员而言，当存在解决某个问题的设计需求或市场需要，并且已知的或可预知的解决方案为数不多时，借助本身掌握的技术能力，有充分的理由在自己所掌握的技术范围内尝试探索已知选项，也有足够的动机去实践已知的方法，而这种在结果可预测的条件下，从少量选项中作出选择的行为是显而易见的，即使达到期望中的成功，主要因素在于普遍技术含量和正常的逻辑思维，并不是其本身的创新性所在。综上所述，证据2对PTH水溶液实施了进一步的冻干处理，只是本领域技术人员在
药物制剂过程中的一般性选择，并不意味着在本专利申请日前本领域技术人员就认定PTH水溶液必须进行冻干，如上所述，由于冻干制剂本身也有一些缺陷，本领域技术人员会根据实际需要作出显而易见的尝试；此外，测定药物稳定性的方法是本领域的常规方法，是药物制剂过程的常规步骤，在药物组成完全相同的情况下，本领域技术人员不需要花费创造性劳动即可获知PTH水溶液或冻干粉的稳定性，判断其是否可以满足临床药用的要求，在这种情况下，将药物制备成水溶液或冻干粉对本领域技术人员来说只是常规选择。专利权人提交的反证2是证据2的申请人于本专利申请日之后提交的一份国际专利申请，该申请为人甲状旁腺激素的液体制剂及冻干制剂，反证2主要在于解决PTH在浓度增加时易于形成凝集物的问题（参见反证2中文译文说明书第2页第2段），没有任何内容能够证明在本专利的申请日前本领域技术人员一直认为PTH必须进行冷冻干燥才能够稳定，因此合议组对于专利权人的上述意见不予认可。
专利权人提交的反证3实质上与证据3为同一份专利文件，反证3是用于证明证据1和证据3缺乏相互结合的合理性，因此本专利的权利要求相对于证据1和证据3的结合具备创造性的。由于在口审过程中，请求人已经放弃了证据1和证据3，因此本决定中对于这部分理由不再进行评述。此外，专利权人还认为反证3（即证据3）也教导了PTH药物制剂需要进行冷冻干燥，对此，合议组认为：反证3中实际解决的技术问题是将糖类与氯化钠并用以提高PTH冷冻干燥制剂的稳定性（参见反证3中文译文说明书第1页第4段），并没有任何内容证明PTH制剂必须进行冷冻干燥，基于前述相同的理由，将本专利中的PTH药物组合物制成液体制剂还是冻干制剂均为本领域技术人员的一般性选择，不需要花费创造性劳动。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第98811964.1号发明专利权无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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