发明创造名称：L-赖氨酸盐酸盐用于制备治疗颅脑外伤药物的应用
外观设计名称：
决定号：12923
决定日：2009-02-17
委内编号：
优先权日：
申请（专利）号：93102915.5
申请日：1993-03-16
复审请求人：
无效请求人：
授权公告日：1996-11-06
审定公告日：
专利权人：广西南宁邕江制药厂
主审员：李亚林
合议组组长：任晓兰
参审员：刘亚
国际分类号：A61K31/195
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2、3款
决定要点：如果现有技术已知母体化合物具有某一医药用途，且已知该母体化合物的某一药学上可接受的盐，除非该药学上可接受的盐使得该医药用途产生了预料不到的技术效果，否则，保护该母体化合物药学上可接受的盐的该医药用途的权利要求不具备创造性。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于1996年11月6日公告授予的、名称为“L-赖氨酸盐酸盐用于制备治疗颅脑外伤药物的应用”的第93102915.5号发明专利权（下称本专利），其申请日为1993年3月16日，专利权人为广西南宁邕江制药厂。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1. L-赖氨酸盐酸盐用于制备治疗颅脑外伤药物的应用。”
针对上述专利权，四川蜀乐药业股份有限公司(下称请求人I)于2005年4月20日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利权利要求1不符合专利法第22条第1、2、3款的规定，权利要求1不符合专利法实施细则第30条第1款的规定，并提交以下证据1’：
证据1’：《功能性和立体定向神经外科杂志》，1992年第5卷第4期，1992年11月15日出版，目录2页、第57-58页和版权信息页，复印件5页。
请求人I认为：在1992年11月15日已经公开“赖氨酸用于治疗各种颅脑外伤，脑振荡，……”，故本专利丧失新颖性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2006年6月20日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人I的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
针对上述专利权，武汉同源药业有限公司(下称请求人II)于2005年6月21日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定，并同时提交以下证据：
证据1：《功能性和立体定向神经外科杂志》，1992年第5卷第4期，1992年11月15日出版，目录2页、第57-58页和版权信息页，复印件5页（同请求人I的证据I’）；
证据2：《生理学与生物化学》，华夏出版社，1992年11月第1版第1次印刷，封面，第75页和版权信息页，复印件3页；
证据3：《氨基酸发酵工艺学》，中国轻工业出版社，1992年4月第1版第1次印刷，封面页、版权信息页、目录页、第472-483页以及第592-593页，复印件9页。
请求人II认为：（1）证据2第75页明确指出：胃液是酸性的液体，PH为0.9-1.5，通常所称的胃酸即指盐酸。证据3第473页记载：（L-赖氨酸的）一般商品都是以L-赖氨酸盐酸盐的形式存在，从第473-474页记载的赖氨酸与酸的反应方程式以及第480页图12-1赖氨酸的离解曲线可知，在PH值一定（0.9-1.5）的胃液中，无论是赖氨酸还是赖氨酸盐酸盐，其最终产物都是赖氨酸二盐酸盐。证据1第58页第2行明确指出L-赖氨酸可用于治疗颅脑外伤。既然L-赖氨酸可用于治疗颅脑外伤，那么L-赖氨酸盐酸盐也可用于治疗颅脑外伤，这不需要创造性劳动。（2）本专利说明书中没有记载L-赖氨酸盐酸盐用于治疗颅脑外伤相对于L-赖氨酸的优点，但以本领域技术人员的常识可知：L-赖氨酸盐酸盐相对于L-赖氨酸稳定性较好，便于储存运输。证据3第473页倒数第一段指出：游离的L-赖氨酸易吸收空气中的二氧化碳，故制取结晶比较困难。一般商品都是以L-赖氨酸盐酸盐的形式存在。L-赖氨酸盐酸盐的有益效果如稳定性较好都是本领域普通技术人员熟知的。综上本专利权利要求1没有突出的实质性特点和显著的进步。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2005年9月15日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人II的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
根据《审查指南》第四部分第三章第4.5节的规定，合议组决定对上述两项无效宣告请求合并口头审理。2008年10月6日，合议组向请求人I、请求人II及专利权人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2008年11月18日对本案进行合并口头审理。
2008年11月18日，口头审理如期进行，各当事人的代理人出席了口头审理。各当事人对合议组成员均无回避请求。合议组就上述两项无效宣告请求案的无效理由及证据逐一进行了调查，各当事人均充分陈述了各自的意见，并记录了以下事项：
（1）请求人I的代理人表示由于没有携带任何资料，当庭不陈述任何意见。合议组当庭告知请求人I的代理人，请求人I在提出无效宣告请求时还提及了本专利权利要求1不符合专利法第22条第3款和专利法实施细则第30条第1款的规定，但请求人I没有具体说明本专利权利要求1不符合专利法第22条第3款规定的无效理由，故合议组对该无效理由不予考虑，而专利法实施细则第30条第1款并不属于专利法实施细则第64条第2款所规定的无效理由，因此，合议组不将专利法第22条第3款和专利法实施细则第30条第1款纳入审理范围。
（2）请求人II当庭出示了中华人民共和国第二公证处出具的公证书原件以证明证据1～3的真实性，公证书编号为2005京2证字第26979号。专利权人经核实后认可证据1的真实性。专利权人认可证据2和3的复印件与公证书中的复印件是一致的，但同时指出，提交证据2和3的时间（2005年6月21日）与公证书载明的时间（2005年9月6日）不同。
（3）请求人II确认其证据的使用方式为：证据1和3结合，证据1、2和3结合分别用于评价本专利权利要求1的创造性。
（4）专利权人当庭提交如下反证以证明本专利的创造性：
反证1：编号为国药证字X20000419的新药证书及其生产批件、国家药品监督管理局编号为WS-438(X-375)-2000的标准，复印件4页；
反证2：盖有“首都医科大学宣武医院医务处”公章且标题为“四类加五类新药L-盐酸赖氨酸注射液临床试验报告（脑挫伤组）”的试验报告，复印件2页；
合议组将上述两份反证当庭转送给请求人II。专利权人出示了反证1-2的原件。请求人II认可反证2的真实性，并认为反证1与原件内容一致，但请求人II质疑反证1第3、4页的真实性，并认为反证1、2与本案无关联。
（5）请求人II当庭提?o其于2005年7月21日提交了补充意见以及证据4-10。合议组复印请求人II所称的补充意见和证据4-10，当庭转送给专利权人，并要求专利权人于一个月内提交书面意见陈述。
2008年12月3日，专利复审委员会收到请求人II提交的声明，声明放弃证据4-10。
2008年12月5日，专利复审委员会向专利权人发出《转送文件通知书》，将请求人II提交的声明转送给专利权人。
至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于证据
请求人I在提出无效宣告请求时提交了证据1’，该证据与请求人II提交的证据1相同，以下统称为证据1。专利权人认可证据1的真实性，合议组对证据1的真实性予以认可。
关于请求人II提交的证据2和3，由于请求人II当庭出示了公证书以证明证据2和3的真实性，且专利权人认可了证据2和3的复印件与公证书中的复印件是一致的，在没有相反证据足以推翻公证证明的情况下，合议组认可证据2和3的真实性。
此外，由于证据1-3的公开日均在本专利的申请日之前，因此，证据1-3均可以作为评价本专利的现有技术。
关于专利权人提交的反证1和2，专利权人出示了反证1和2的原件。在请求人II认可反证2的真实性的基础上，合议组对反证2的真实性予以确认。请求人II认可反证1在内容上与原件一致，但对其第3页和第4页的真实性提出质疑。为此，合议组查明，反证1包括：(1)盖有国家药品监督管理局公章的、编号为国药证字X20000419的新药证书及其生产批件(第1、2页)，(2)国家药品监督管理局编号为WS-438(X-375)-2000的试行标准（第3、4页）。请求人II对所述新药证书及其生产批件的真实性未提出质疑，合议组经核实，认可其真实性。所述新药证书及生产批件均涉及广西南宁邕江制药厂生产并提请审查的“盐酸赖氨酸注射液”，其核发日期为2000年9月20日。其中，生产批件中提到，该批件的附件包括“盐酸赖氨酸注射液质量标准及使用说明书”，保护期为6年，从2000年9月20日至2006年9月19日，这与第3、4页所述标准中的相关内容完全一致。在这两者能相互印证、同时请求人II也未提出合理的质疑理由的情况下，合议组对请求人II质疑反证1第3、4页真实性的主张不予支持。
另外，请求人II认为反证1和2与本案没有关联性。对此，合议组认为，反证1和2均涉及盐酸赖氨酸注射液，与本专利中“L-赖氨酸盐酸盐”有一定的关联，因此，可以纳入本案的考虑范围。
2、关于无效理由
（1）请求人I在提出无效宣告请求时认为本专利权利要求1相对于证据1不具备新颖性，并以本专利不符合专利法第22条第1、2、3款和专利法实施细则第30条第1款的规定为由，请求宣告本专利权全部无效。
由于请求人I在提出无效宣告请求时没有具体说明本专利不符合专利法第22条第3款的无效理由，且在提出无效宣告请求之日起一个月内也未补充具体说明，依照专利法实施细则第64条第1款的规定，合议组对该无效理由不予考虑。
由于专利法实施细则第30条第1款不属于专利法实施细则第64条第2款所规定的无效理由，因此其不属于本案审理的范围。
基于请求人I没有对本专利是否具有创造性和实用性进行说理，此时，对于本专利是否符合专利法第22条第1款的审理即为对本专利是否符合专利法第22条第2款的审理。
综上，纳入本案审理范围的请求人I的无效理由为：本专利权利要求1不符合专利法第22条第2款的规定。
（2）请求人II认为本专利权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定，并明确其证据的使用方式为证据1和3的结合或者证据1、2和3的结合。合议组将请求人II的上述理由纳入本案审理范围。
3、关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定：新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
本专利权利要求1保护L-赖氨酸盐酸盐用于制备治疗颅脑外伤药物的应用。请求人I主张本专利权利要求1相对于证据1不具有新颖性。经核查，证据1公开了一种桂圆牌药用赖氨酸的药理及其临床应用，适应症包括颅脑外伤。本专利权利要求1与证据1相比，其区别在于本专利所使用的药物是L-赖氨酸盐酸盐，而证据1中未明确记载其所述的药用赖氨酸是L-赖氨酸盐酸盐，因此本专利相对于证据1具备新颖性。
4、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
如果现有技术已知母体化合物具有某一医药用途，且已知该母体化合物的某一药学上可接受的盐，除非该药学上可接受的盐使得该医药用途产生了预料不到的技术效果，否则，要求保护该母体化合物药学上可接受的盐的该医药用途的权利要求不具备创造性。
本专利保护的是L-赖氨酸盐酸盐用于制备治疗颅脑外伤药物的应用，而证据1公开了桂圆牌药用赖氨酸可以用于治疗颅脑外伤，两者相比，本专利所使用的药物是L-赖氨酸盐酸盐，而证据1中未明确记载其所述的药用赖氨酸是L-赖氨酸盐酸盐。
从证据1的整体内容看，证据1公开了“桂圆牌药用赖氨酸药理及临床应用”，在第57页倒数第3段至第58页第1段共4段内容分别介绍了桂圆牌药用赖氨酸的制备工艺及性状、主要功能、主治和适应、给药途径及疗程，根据证据1的上述记载，可以确定所述“主要功能”、“主治和适应”以及“给药途径及疗程”是针对桂圆牌药用赖氨酸而言的。同时，在“给药途径及疗程”中记载了“有些特殊病人，……，病情一旦稳定，就立即使用药用L-赖氨酸治疗而不是用其它药物”，由此可以确定，“药用L-赖氨酸”即为“桂圆牌药用赖氨酸”，可见，证据1中使用的药用赖氨酸为L构型的赖氨酸。
由此，本专利权利要求1与证据1的实质区别在于本专利所使用的药物是L-赖氨酸盐酸盐，而证据1中使用的药物是L-赖氨酸。故，判断本专利权利要求1是否具备创造性的焦点在于，在证据1公开了L-赖氨酸能治疗颅脑外伤的情况下，本领域技术人员能否显而易见地预期到L-赖氨酸盐酸盐也能用于治疗颅脑外伤。
在药物化学领域，一般而言，母体化合物具有某一医药用途，其药学上可接受的盐也将具有相同的医药用途，除非有相反证据能够予以推翻。也就是说，本领域技术人员在证据1公开了L-赖氨酸能治疗颅脑外伤的情况下，可以预期L-赖氨酸的药学上可接受的盐将具有与L-赖氨酸相同的医药用途。盐酸盐是一种常见的药学上可接受的盐，具体到L-赖氨酸盐酸盐，其更是一种常见的商售原料，这一点为证据3所佐证，证据3第473页倒数第1段记载如下内容：“因游离的L-赖氨酸易吸空气中的CO2，故制取结晶比较困难。一般商品都以L-赖氨酸盐酸盐的形式存在”，可见，本领域已知L-赖氨酸盐酸盐较L-赖氨酸更加稳定且易于制得，L-赖氨酸盐酸盐较L-赖氨酸为更加常用的形式。因此，在证据1已经公开L-赖氨酸能用于治疗颅脑外伤的情况下，本领域技术人员尝试用L-赖氨酸盐酸盐替代证据1中的L-赖氨酸对于本领域技术人员来说是显而易见的。
合议组注意到，在口头审理中，专利权人提出本专利还有如下优点：1、能够治疗颅内血肿，2、能够治疗颅内高压，3、用量节省、可制备针剂， 4、疗效明显改善。对此合议组认为：首先，本专利说明书中未提及L-赖氨酸盐酸盐“能够治疗颅内血肿”、“能够治疗颅内高压”、“用量节省”的效果，而且，本专利权利要求1保护的是L-赖氨酸盐酸盐用于制备治疗颅脑外伤药物的应用，而非是用于制备颅内血肿或颅内高压药物的应用，因此，专利权人所主张的前3项优点无法证明本专利权利要求1具备创造性。其次，本专利中并未记载L-赖氨酸盐酸盐相对于L-赖氨酸具有何种疗效改善的内容，相反，在本专利“临床病例”部分，病例1记载了用赖氨酸治疗颅脑外伤、病例2记载了服用赖氨酸盐酸盐治疗CO中毒、病例3记载了用赖氨酸治疗头部撞伤、病例4记载了用L-赖氨酸盐酸盐胶囊治疗脑部挫裂伤、病例5记载了服赖氨酸盐酸盐治疗脑膜炎，上述病例的治疗结果均为治愈，依据本专利记载的技术信息看不出L-赖氨酸盐酸盐与L-赖氨酸相比具有何种预料不到的疗效，因此，专利权人所主张的第4项优点也无法证明本专利权利要求1具备创造性。
专利权人在口头审理过程中还提交了反证1和2，拟用于证明本专利的创造性。合议组经核实，反证1涉及盐酸赖氨酸注射液及其标准，专利权人认为，反证1表明赖氨酸盐酸盐注射液的用量是：每天1次、每次3克，而证据1的用量是每天3次、每次3克，二者相比，反证1的用量减少。对此合议组认为，首先，反证1并未明示所述盐酸赖氨酸是L-构型；其次，由于反证1使用的是盐酸赖氨酸注射液，因此，从中不能确定所谓的用量减少是由注射液（即，剂型）带来的，还是由于使用了赖氨酸的盐酸盐导致的；而且，更为重要的是，本专利权利要求1中并未对剂型作出说明，更没有将其剂型限定为注射液，因此，即使反证1中盐酸赖氨酸注射液具有某些技术效果，也无法由此直接证明本专利权利要求1具备创造性。反证2涉及L-盐酸赖氨酸注射液的临床试验，专利权人拟用反证2证明L-盐酸赖氨酸除了能用于治疗颅脑外伤之外，还可用于治疗脑水肿和颅内压增高。对此合议组认为，首先，如前所述，在本专利说明书中并未明确提到L-盐酸赖氨酸还具有所述两种作用，而反证2的试验时间是1998年～1999年，将申请日后发现的效果或完成的发明作为要求专利权的依据不符合先申请原则的立法宗旨；其次，反证2中使用的是L-盐酸赖氨酸注射液，如前所述，本领域技术人员无法确定反证2中所称的效果到底是由其剂型（即，注射液）产生的还是由于使用了L-赖氨酸盐酸盐产生的，因此，尚无法由L-盐酸赖氨酸注射液的技术效果直接证明本专利权利要求1具备创造性。也就是说，反证1和2不足以证明本专利权利要求1具备创造性。
综上，本专利权利要求1所述的L-赖氨酸盐酸盐用于制备治疗颅脑外伤药物的应用相对于证据1和3的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
由于使用证据1和3的结合已经得出本专利权利要求1应被无效的结论，因此，合议组不再对请求人II提出的其它证据使用方式作出评价。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第93102915.5号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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