发明创造名称：CD25结合分子在类固醇耐受型患者中的用途
外观设计名称：
决定号：13165
决定日：2009-04-03
委内编号：
优先权日：2001-04-06
申请（专利）号：02807480.7
申请日：2002-04-05
复审请求人：
无效请求人：李彩辉
授权公告日：2007-01-24
审定公告日：
专利权人：布里斯托尔大学
主审员：吴文英
合议组组长：李金光
参审员：张晓飞
国际分类号：C07K 16/28，A61K 39/00, A61K 31/704
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款、第26条第4款
决定要点：如果请求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，并且现有技术中没有给出将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，并且该技术方案能够产生有益的效果，则该技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
如果权利要求所要求保护的技术方案是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容得到或概括得出的技术方案，并且没有超出说明书公开的范围，则权利要求能够得到的支持。
全文：
案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局2007年1月24日授权公告的、名称为“CD25结合分子在类固醇耐受型患者中的用途”的第02807480.7号发明专利权（下称本专利），其优先权日为2001年4月6日，申请日为2002年4月5日，专利权人为布里斯托尔大学。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1．CD25结合分子在制备预防或治疗类固醇耐受型患者自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病或局限性回肠炎的药物中的用途，该结合分子选自：
(A)CD25结合分子，该结合分子包括至少一个抗原结合位点，该结合位点包含：(a)第一结构域，所述结构域依次包括超变区CDRl、CDR2和CDR3；所述CDRl的氨基酸序列为Arg-Tyr-Trp-Met-His，所述CDR2的氨基酸序列为Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly， 所述CDR3的氨基酸序列为Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe ，和(b)第二结构域，该结构域依次包括超变区CDR1'、CDR2'和 CDR3'， 所述 CDR1'的氨基酸序列为Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln，所述CDR2'的氨基酸序列为Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser， 所述CDR3'的氨基酸序列为His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr；和
(B)CD25结合分子，该结合分子包括至少一个抗原结合位点，该结合位点包括(a)第一结构域，该结构域依次包括超变区CDRl、CDR2和CDR3，和(b)第二结构域，该结构域依次包括超变区CDR1'、CDR2'和CDR3'，其中所述CDRl、CDR2和CDR3超变区作为一个整体与上述CDRl、CDR2和CDR3的氨基酸序列至少有80％是同源的，所述CDRl’、CDR2’和CDR3'超变区作为一个整体与上述CDR1'、CDR2'和CDR3'的氨基酸序列至少有80％是同源的，且与构架区与分子X相同、但超变区CDRl、CDR2和CDR3与上述CDRl、CDR2和CDR3的氦基酸序列相同、且超变区CDR1'、CDR2'和CDR3'与上述CDR1'、CDR2'和CDR3'的氨基酸序列相同的对照分子相比，该结合分子对白细胞介素2与其受体结合的抑制程度基本相同。
2．权利要求1的用途，其中对于CD25结合分子(B)而言，所述CDRl、CDR2和CDR3超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDRl、CDR2和CDR3的氨基酸序列至少有90％是同源的，所述CDR1'、CDR2'和CDR3'超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDR1'、CDR2'和CDR3'的氨基酸序列至少有90％是同源的。
3．权利要求1的用途，其中对于CD25结合分子(B)而言，所述CDRl、CDR2和CDR3超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDRl、CDR2和CDR3的氨基酸序列至少有95％是同源的，所述CDR1'、CDR2'和CDR3'超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDR1'、CDR2'和CDR3'的氨基酸序列至少有95％是同源的。
4．权利要求1的用途，其中所述CD25结合分子为嵌合的抗CD25抗体，该抗体至少包括：
a)一条免疫球蛋白重链或其片段，包括(i)依次包括CDRl、CDR2和CDR3超变区的可变结构域，和(ii)人重链恒定部分或其片段；和
b)一条免疫球蛋白轻链或其片段，包括(i)依次包括CDRl’、CDR2’和CDR3’超变区的可变结构域，和(ii)人轻链的恒定部分或其片段。
5．根据权利要求1的用途，其中所述CD25结合分子包括至少一个抗原结合位点，所述结合位点包括第一结构域，该结构域的氨基酸序列与下列序列相同或基本相同：
Glu-Val-Gln-Leu-Gln-Gln-Ser-Gly-Tnr-Val-Leu-Ala-Arg-Pro-Gly-Ala-Ser-Val-Lys-Met-Ser-Cys-Lys-Ala-Ser-Gly-Tyr-Ser-Phe-Thr-Arg-Tyr-Trp-Met-His-Trp-Ile-Lys-Gln-Arg-Pro-Gly-Gln-Gly-Leu-Glu-Trp-Ile-Gly-Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly-Lys-Ala-Lya-Leu-Thr-Ala-Val-Thr-Ser-Ala-Thr-Ala--Tyr-Met-Glu-Leu-Ser-Ser-Leu-Thr-His-Glu-Asp-Ser-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cys-Ser-Arg-Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe-Trp-Gly-Gln-Thr-Thr-Leu-Thr-Val-Ser-Ser
和第二结构域，该结构域的氨基酸序列与下列序列相同或基本相同:
Gln-lle-Val-Leu-Thr-Gln-Ser-Pro-Ala-Ile-Met-Ser-Ala-Ser-Pro-Gly-Glu-Lys-Val-Thr-Met-Thr-Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln-Trp-Tyr-Gln-Lys-Pro-Gly-Thr-Ser-Pro-Lys-Arg-Trp-Ile-Tyr-Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser-Gly-Val-Pro-Ala-Arg-Phe-Ser-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Thr-Ser-Tyr-Ser-Leu-Thr-Ile-Ser-Ser-Met-Glu-Ala-Glu-Asp-Ala-Ala-Thr-Tyr-Tyr-Cys-His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr-Phe-Gly-GIy-Gly-Thr-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys。
6．权利要求1的用途，其中所述CD25结合分子为巴利昔单抗或达珠单抗。
7．包括CD25结合分子和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物在制备预防或治疗类固醇耐受型患者自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病或局限性回肠炎的药物中的用途，其中所述CD25结合分子与权利要求1中定义相同。
8．根据权利要求1的用途，其中所述CD25结合分子与类固醇或其他有效预防或治疗自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病或局限性回肠炎的药物联合给药。
9．根据权利要求8的用途，其中所述其他药物为下列药物中的至少一种：环孢菌素、雷帕霉素、子囊霉素、类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、金盐、柳氮磺胺吡啶、抗疟药物、布列奎钠、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸吗啉乙酯、15-脱氧精瓜素、免疫抑制性单克隆抗体或它们的配体以及免疫调节化合物。
10．根据权利要求9的用途，其中所述CD25结合分子与下列药物中的至少一种联合给药：环孢菌素A、环孢菌素G、西罗莫司、依维莫司、强的松、FK-506、雷帕霉素、霉酚酸、霉酚酸吗啉乙酯、15-脱氧精瓜素、抗白细胞受体的单克隆抗体或它们的配体和CTLA41g。
11．根据权利要求9的用途，其中所述单克隆抗体为CD28或CD40的单克隆抗体或其混合物。
12．治疗组合产品在制各预防或治疗类固醇敏感型或耐受型患者自身免疫性肝炎、哮喘、一过性关节炎、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症和结节病的药物中的用途，其中所述组合产品包括药物组合物和类固醇，所述药物组合物包括与权利要求1中定义相同的CD25结合分子。”
针对上述专利权，李彩辉(下称请求人)于2008年10月22日向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求，认为本专利权利要求1-12不符合专利法第22条第3款、权利要求1-12不符合专利法第26条第4款、权利要求6不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，请求宣告本专利全部无效。请求人同时提交了以下证据材料：
?证据1：“Immunosuppressive Drugs in the Treatment of Crohn’s Disease”，P. Rutgeerts和F. Baert，Eur J Surg，第164卷，第911-915页，1998年，复印件5页，及其部分中文译文3页；
证据2：“Basiliximab”，Susan V. Onrust等，Drugs，第57卷第2期，第207-213页，1999年2月，复印件7页，及其部分中文译文3页；
证据3：WO 00/06604 A2，公开日为2000年2月10日，复印件14页，及其部分中文译文2页；
证据4：EP 0451216 B1，公开日为1996年1月24日，复印件25页，及CN1057013C，授权公告日为2000年10月4日，复印件42页；
请求人认为：
1）证据1公开了治疗Crohn’s病和溃疡性结肠炎的免疫抑制药物，其中使用的药物为环孢素(Cyclosporin, CsA)，其主要的作用是通过阻断白细胞介素2（下称IL-2）和IL-2受体的产生选择性抑制T淋巴细胞产生的细胞免疫。在对高剂量的类固醇有抗性的严重的溃疡性结肠炎病人的治疗中，使用环孢素取得平均应答率68％的结果，其中持续应答为42%。对高剂量的静脉给予糖皮质激素有抗性的20名严重的有左侧或广泛性溃疡性结肠炎的病人进行的试验中也显示出了治疗效果。证据1同时指出，用静脉给予环孢素治疗严重的用类固醇难治的溃疡性结肠炎病人的有效性已确立，但存在的问题是安全性和长期治疗的问题尚未解决，因为环孢素具有一定的副作用，包括中毒性肾损害，高血压，多毛症，癫痫，感觉异常，颤栗，头痛，牙龈增生，和感染并发症，限制了它的广泛使用。证据1与本专利权利要求1的区别性技术特征在于：权利要求1中用于治疗类固醇耐受型患者自身免疫性疾病的药剂为CD25结合分子。该区别性技术特征为证据2所公开，证据2公开了一种CD25结合分子，即Basiliximab(巴利昔单抗)，其为权利要求1中限定的CD25结合分子，巴利昔单抗特异地并高亲和性地与活化的淋巴细胞上的IL-2受体的α亚单位(也已知为Tac抗原或CD25)结合，当与巴利昔单抗复合后，淋巴细胞上的IL-2受体不能与IL-2结合，并且相关细胞的增殖被抑制(P.208右栏第1段)。同时，巴利昔单抗的毒副作用小(P.211，右栏“耐受性”标题下)。在上述证据1公开了可以使用能阻断IL-2和IL-2受体的产生而抑制T细胞免疫的药剂来治疗对类固醇有抗性的自身免疫疾病，同时现有的这类药剂存在毒性大的缺陷的基础上，本领域技术人员有动机对现有技术中的药剂进行选择和改进，将证据2中公开的有同样的作用途径和作用机理并且毒性低的药剂应用于类固醇耐受型自身免疫性疾病患者，获得权利要求1的技术方案，因此，权利要求1不具备突出的实质性特点。同时，权利要求1的技术方案为使用CD25结合分子来治疗类固醇耐受型患者自身免疫性疾病，说明书实施例1的巴利昔单抗对淋巴细胞增生作用的试验证明，在无类固醇存在下，使用巴利昔单抗仅仅产生平均为37.8%的淋巴细胞增生抑制，该抑制作用在类固醇敏感型患者(研究对象1－4)和类固醇耐受型患者(研究对象5－8)中并没有显著的差异(本专利说明书15/22页表1),而且也没有达到临床有效(抑制率＞60%)的标准。权利要求1的技术方案不具备显著的进步。因此，权利要求1不具备创造性。基于类似的理由，权利要求7也不具备创造性。
由于权利要求2-6、8-10的附加技术特征均已被证据2所公开，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-6、8-10也不具备创造性。
证据3公开了CD25结合分子可以与CD28或CD40单克隆抗体连用（证据3的说明书第7页4-5行），因此在权利要求9不具备创造性的基础上，权利要求11也不具备创造性。
证据3公开了CD25结合分子用于治疗类风湿性关节炎、炎症或超增生性皮肤病（证据3的权利要求1），并同时公开了CD25结合分子可以与类固醇共同施用（证据3的说明书第6页27行-第7页第6行）本领域技术人员在证据3的基础上，将CD25结合分子与类固醇用于治疗自身免疫性疾病患者不需要花费创造性劳动。同时，证据1与证据2的结合也使得本领域技术人员可以容易地将CD25结合分子与类固醇用于治疗类固醇耐受型自身免疫性疾病的患者，因此权利要求12不具备创造性。
2）本专利权利要求1-12得不到说明书的支持。本专利要求保护CD25结合分子在制备预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途，其中自身免疫性疾病为自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病或局限性回肠炎，而本专利的说明书中仅针对巴利昔单抗对溃疡性结肠炎患者的外周血淋巴细胞的影响进行了体外试验，对于权利要求中涉及的下述技术方案本专利的说明书中均没有提供足够的证据证明它们具有同样的效果和目的：
(a) 涉及氨基酸序列80%、90%和95%同源的CD25结合分子的权利要求1-3和7-12；
(b) 涉及达珠单抗的权利要求6；
(c) 涉及除溃疡性结肠炎外的其他疾病的权利要求1、7和12；
(d) 涉及CD25结合分子对于自身免疫性疾病的预防用途的权利要求1-12。
3)权利要求6是权利要求1的从属权利要求，其中进一步限定CD25结合分子为巴利昔单抗或达珠单抗，但是达珠单抗(商品名ZENAPAX?)的氨基酸序列表明其不属于权利要求1中定义的CD25结合分子(参见证据4)，因此，权利要求6的保护范围不清楚，不符合实施细则第20条第1款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了该无效宣告请求，于2008年12月5日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件清单中所列的证据材料副本转送给专利权人，要求其在规定的期限内答复。同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
专利权人于2009年1月20日提交了意见陈述书和经修改的权利要求书全文替换页，并提交了一份译文勘误表，对证据1第913页左栏第26-29行重新进行了翻译。
针对授权公告文本，专利权人的修改为删除权利要求1、7和9-11；删除从属权利要求8中“其他有效预防或治疗自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病或局限性回肠炎的药物”的制药用途的技术方案，并将该修改后的权利要求重新编号为权利要求1；删除权利要求12中“制备治疗耐受型患者自身免疫性肝炎、哮喘、一过性关节炎、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症和结节病的药物中的用途”的技术方案，并将该权利要求重新编号为权利要求7；根据本专利PCT公开原文的记载将权利要求8和12中的“一过性关节炎”修改为“一过性翳动脉炎”。修改后的权利要求书如下：
“1．CD25结合分子与类固醇在制备预防或治疗类固醇耐受型患者自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性翳动脉炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病或局限性回肠炎的药物中的用途，该结合分子选自：
(A)CD25结合分子，该结合分子包括至少一个抗原结合位点，该结合位点包含：(a)第一结构域，所述结构域依次包括超变区CDRl、CDR2和CDR3；所述CDRl的氨基酸序列为Arg-Tyr-Trp-Met-His，所述CDR2的氨基酸序列为Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly， 所述CDR3的氨基酸序列为Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe，和(b)第二结构域，该结构域依次包括超变区CDR1'、CDR2'和 CDR3'， 所述 CDR1'的氨基酸序列为Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln，所述CDR2'的氨基酸序列为Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser， 所述CDR3'的氨基酸序列为His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr；和
(B)CD25结合分子，该结合分子包括至少一个抗原结合位点，该结合位点包括(a)第一结构域，该结构域依次包括超变区CDRl、CDR2和CDR3，和(b)第二结构域，该结构域依次包括超变区CDR1'、CDR2'和CDR3'，其中所述CDRl、CDR2和CDR3超变区作为一个整体与上述CDRl、CDR2和CDR3的氨基酸序列至少有80％是同源的，所述CDRl’、CDR2’和CDR3'超变区作为一个整体与上述CDR1'、CDR2'和CDR3'的氨基酸序列至少有80％是同源的，且与构架区与分子x相同、但超变区CDRl、CDR2和CDR3与上述CDRl、CDR2和CDR3的氦基酸序列相同、且超变区CDR1'、CDR2'和CDR3'与上述CDR1'、CDR2'和CDR3'的氨基酸序列相同的对照分子相比，该结合分子对白细胞介素2与其受体结合的抑制程度基本相同。
2．权利要求1的用途，其中对于CD25结合分子(B)而言，所述CDRl、CDR2和CDR3超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDRl、CDR2和CDR3的氨基酸序列至少有90％是同源的，所述CDR1'、CDR2'和CDR3'超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDR1'、CDR2'和CDR3'的氨基酸序列至少有90％是同源的。
3．权利要求1的用途，其中对于CD25结合分子(B)而言，所述CDRl、CDR2和CDR3超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDRl、CDR2和CDR3的氨基酸序列至少有95％是同源的，所述CDR1'、CDR2'和CDR3'超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDR1'、CDR2'和CDR3'的氨基酸序列至少有95％是同源的。
4．权利要求1的用途，其中所述CD25结合分子为嵌合的抗CD25抗体，该抗体至少包括：
a)一条免疫球蛋白重链或其片段，包括(i)依次包括CDRl、CDR2和CDR3超变区的可变结构域，和(ii)人重链恒定部分或其片段；和
b)一条免疫球蛋白轻链或其片段，包括(i)依次包括CDRl’、CDR2’和CDR3’超变区的可变结构域，和(ii)人轻链的恒定部分或其片段。
5．根据权利要求1的用途，其中所述CD25结合分子包括至少一个抗原结合位点，所述结合位点包括第一结构域，该结构域的氨基酸序列与下列序列相同或基本相同：
Glu-Val-Gln-Leu-Gln-Gln-Ser-Gly-Tnr-Val-Leu-Ala-Arg-Pro-Gly-Ala-Ser-Val-Lys-Met-Ser-Cys-Lys-Ala-Ser-Gly-Tyr-Ser-Phe-Thr-Arg-Tyr-Trp-Met-His-Trp-Ile-Lys-Gln-Arg-Pro-Gly-Gln-Gly-Leu-Glu-Trp-Ile-Gly-Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly-Lys-Ala-Lya-Leu-Thr-Ala-Val-Thr-Ser-Ala-Thr-Ala--Tyr-Met-Glu-Leu-Ser-Ser-Leu-Thr-His-Glu-Asp-Ser-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cys-Ser-Arg-Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe-Trp-Gly-Gln-Thr-Thr-Leu-Thr-Val-Ser-Ser
和第二结构域，该结构域的氨基酸序列与下列序列相同或基本相同:
Gln-lle-Val-Leu-Thr-Gln-Ser-Pro-Ala-Ile-Met-Ser-Ala-Ser-Pro-Gly-Glu-Lys-Val-Thr-Met-Thr-Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln-Trp-Tyr-Gln-Lys-Pro-Gly-Thr-Ser-Pro-Lys-Arg-Trp-Ile-Tyr-Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser-Gly-Val-Pro-Ala-Arg-Phe-Ser-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Thr-Ser-Tyr-Ser-Leu-Thr-Ile-Ser-Ser-Met-Glu-Ala-Glu-Asp-Ala-Ala-Thr-Tyr-Tyr-Cys-His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr-Phe-Gly-GIy-Gly-Thr-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys。
6．权利要求1的用途，其中所述CD25结合分子为巴利昔单抗或达珠单抗。
7.治疗组合产品在制各预防或治疗类固醇??感型自身免疫性肝炎、哮喘、一过性翳动脉炎、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症和结节病的药物中的用途，其中所述组合产品包括药物组合物和类固醇，所述药物组合物包括与权利要求1中定义相同的CD25结合分子。”
专利权人认为：
?(1)修改后的权利要求1涉及CD25结合分子和类固醇联合用于制备治疗类固醇耐受型患者的药物的用途。证据1涉及环孢素A用于治疗类固醇治疗无效的严重溃疡性结肠炎，其中虽然确认了环孢素A的有效性。但是，在证据1中公开了以下几点：（i）环孢素A是在粘膜免疫系统甚或全身系统的何种水平上发挥作用，进而治疗炎性肠病的作用机制目前尚不清楚(参见证据1的译文，第1页，译文内容第2段，第3－4行)。（ii）环孢素A对克隆氏病(局限性回肠炎)的治疗效果没有其对溃疡性结肠炎的治疗效果好。环孢素A被建议作为严重的克隆氏病短期治疗的“补救疗法”(参见证据1的译文，第2页，倒数第2段，第3－5行)。（iii）近期观察表明，单独静脉注射环孢素A，而不伴随使用糖皮质激素的治疗效果可能会更好，这一结论有助于使用环孢素A单一疗法治疗严重溃疡性结肠炎的疗效评估(参见证据1的译文，第2页，倒数第2段至第3页第1段第2行)。所以，根据证据1的该教导，所属技术领域的技术人员无法产生用证据2中的巴利昔单抗替代证据1中的环孢素A治疗本专利修改后的权利要求1中涉及的局限性回肠炎以及其他除溃疡性结肠炎之外的疾病(例如自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性翳动脉炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症或结节病)的动机，更无法预料取代后的效果。同时也不会想到同时联合应用类固醇。证据2涉及巴利昔单抗用作肾脏移植手术后的标准免疫抑制疗法(参见证据2的译文，第1页，译文内容第1段第3行)，该文献指出，“该药物(巴利昔单抗)展示了具有降低急排发生率的良好临床效果” (参见请求人对证据2的译文，第3页，最后一段第4行)。通过比较证据1和证据2可以看出，它们涉及不同的技术领域，具体而言，它们所涉及的疾病是不同的：类固醇治疗无效的严重溃疡性结肠炎和肾脏移植手术后的排斥反应。所以，它们不具有结合的基础。综上所述，相对于证据1和证据2，修改后的权利要求1及其从属权利要求2-6具备突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
（2）证据3涉及CD25结合分子用于治疗类风湿性关节炎、炎症或超增生性皮肤病。通过将修改后的权利要求7的技术方案与证据3进行比较可以看出，它们所治疗的疾病是不同的，证据3中也没有给出将CD25结合分子用于治疗本专利中所述疾病的启示，更没有教导CD25结合分子与类固醇结合可以产生显著的技术效果，请求人所述的“证据1与证据2结合也使得本领域技术人员可以容易地将CD25结合分子与类固醇用于治疗类固醇耐受型自身免疫性疾病的患者”是请求人没有证据支持的断言，在类固醇“耐受型”患者中再结合使用“类固醇”进行治疗是需要付出创造性劳动的。如本专利说明书中所证明的那样，CD25结合分子可以用于改善患者对类固醇的敏感性，只有在证明了这点后，才能预期该结合分子可以用于治疗修改后的权利要求7中所述的疾病，而根据证据3公开的内容，所属技术领域的技术人员无法获得这种启示。权利要求7符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
（3）任何能够抑制白细胞介素2与其受体结合的CD25结合分子均能够调节淋巴细胞对类固醇的敏感性，使类固醇耐受型患者转变成类固醇敏感型患者，从而在和类固醇联合使用后可以有效地治疗自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性翳动脉炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病和局限性回肠炎。在修改后的权利要求1-3和7中采用了同源性特征加上功能性特征进行限定的CD25结合分子(B)符合审查指南的规定。修改后的权利要求6中涉及的达珠单抗是一种已知的人白细胞介素2受体的人源化抗体(参见本专利说明书第10页第10－14行，及第11页第26－27行)，其特异性结合人白细胞介素2的受体，由此抑制白细胞介素2与其受体的结合，即是本专利范围内的CD25结合分子。在本专利说明书第1页第2段至第7页第1段对这些疾病进行了具体描述，它们有一个共同的特点：具有这些疾病的患者有类固醇耐受型淋巴细胞，因此对类固醇治疗的敏感性下降。本领域的技术人员已知，类固醇对类固醇敏感型患者的上述疾病而言是有效的治疗剂。而本专利实施例1和2证明作为CD25结合分子的实例的巴利昔单抗可以调节淋巴细胞对类固醇的敏感性，以使类固醇耐受型患者转变成类固醇敏感型患者，因此可以使用类固醇进行有效地治疗。即，可以调节类固醇敏感性的CD25结合分子和类固醇联合施用必定可以治疗上述疾病，并且可以使此类治疗见效更快，或者可以选用更低剂量的类固醇，因而可以显著降低类固醇治疗的副作用，这不需要进一步的实验证明。本领域技术人员已知，可以治疗某种疾病的药物必定可以预防疾病，不需要进一步的实验证明。权利要求1-7得到说明书的支持。
（4）本专利修改后的权利要求6中涉及的“达珠单抗”的氨基酸序列表明该单抗能够落入权利要求1中定义的CD25结合分子的范围。因此本专利权利要求6的保护范围清楚，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
2009年2月2日，专利复审委员会向双方当事人发出口头审理通知书，定于2009年3月10日举行口头审理，并将专利权人的上述意见陈述转送给请求人。
2009年3月10日，口头审理如期举行，请求人和专利权人的代理人均参加了口头审理。双方当事人对对方出庭人员身份无异议，对合议组成员无回避请求。口头审理过程中认定的事实如下：
（1）请求人认为专利权人在专利权无效宣告程序中对权利要求书的修改不符合《审查指南》的相关规定。合议组当庭宣布：针对授权公告文本中的权利要求书进行的修改中，删除涉及权利要求1、7-11的技术方案的修改方式符合《审查指南》的规定，但对权利要求8、12的修改方式不符合《审查指南》的规定。专利权人当庭重新修改了权利要求，保留删除权利要求技术方案的修改部分，放弃对权利要求8和12记载术语的修改，并将权利要求8、12分别编号为修改后的权利要求1、7，删除了权利要求6中涉及达珠单抗的技术方案。修改后的权利要求书如下：
“1. CD25结合分子在制备预防或治疗类固醇耐受型患者自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病或局限性回肠炎的药物中的用途，其中CD25结合分子与类固醇联合给药，该结合分子选自：
(A) CD25结合分子，该结合分子包括至少一个抗原结合位点，该结合位点包含：(a)第一结构域，所述结构域依次包括超变区CDR1、CDR2和CDR3; 所述CDR1的氨基酸序列为Arg-Tyr-Trp-Met-His, 所述CDR2的氨基酸序列为Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln- Lys-Phe-Glu-Gly，所述CDR3的氨基酸序列为Asp-Tyr-Gly- Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe，和(b)第二结构域，该结构域依次包括超变区CDR1’、CDR2’和CDR3’，所述CDR1’的氨基酸序列为Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln，所述CDR2’ 的氨基酸序列为Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser, 所述CDR3’ 的氨基酸序列为His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr；和
(B) CD25结合分子，该结合分子包括至少一个抗原结合位点，该结合位点包括(a)第一结构域，该结构域依次包括超变区CDR1、CDR2和CDR3;和(b)第二结构域，该结构域依次包括超变区CDR1’、CDR2’和CDR3’，其中所述CDR1、CDR2和CDR3超变区作为一个整体与上述CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列至少有80%是同源的，所述CDR1’、CDR2’和CDR3’超变区作为一个整体与上述CDR1’、CDR2’和CDR3’的氨基酸序列至少有80%是同源的，且与构架区与分子X相同、但超变区CDR1、CDR2和CDR3与上述CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列相同、且超变区CDR1’、CDR2’和CDR3’与上述CDR1’、CDR2’和CDR3’的氨基酸序列相同的对照分子相比，该结合分子对白细胞介素2与其受体结合的抑制程度基本相同。
2．权利要求1的用途，其中对于CD25结合分子(B)而言，所述CDR1、CDR2和CDR3超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列至少有90%是同源的，所述CDR1’、CDR2’和CDR3’超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDR1’、CDR2’和CDR3’的氨基酸序列至少有90%是同源的。
3．权利要求1的用途，其中对于CD25结合分子(B)而言，所述CDR1、CDR2和CDR3超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列至少有95%是同源的，所述CDR1’、CDR2’和CDR3’超变区作为一个整体与权利要求1中定义的CDR1’、CDR2’和CDR3’的氨基酸序列至少有95%是同源的。
4. 权利要求1的用途，其中所述CD25结合分子为嵌合的抗CD25抗体，该抗体至少包括：
a) 一条免疫球蛋白重链或其片段，包括(i)依次包括CDR1、CDR2和CDR3超变区的可变结构域，和(ii)人重链恒定部分或其片段；和
b) 一条免疫球蛋白轻链或其片段，包括(i)依次包括CDR1’、CDR2’和CDR3’超变区的可变结构域，和(ii)人轻链恒定部分或其片段。
5. 权利要求1的用途，其中所述CD25结合分子包括至少一个抗原结合位点，该结合位点包括第一结构域，该结构域的氨基酸序列与下列氨基酸序列相同或基本相同：
Glu-Val-Gln-Leu-Gln-Gln-Ser-Gly-Thr-Val-Leu-Ala-Arg-Pro-Gly-Ala-Ser-Val-Lys-Met-Ser-Cys-Lys-Ala-Ser-Gly-Tyr-Ser-Phe-Thr-Arg-Tyr-Trp-Met-His-Trp-lle-Lys-Gln-Arg-Pro-Gly-Gln-Gly-Leu-Glu-Trp-lle-Gly-Ala-lle- Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly-Lys-Ala-Lys-Leu-Thr-Ala-Val-Thr-Ser-Ala-Ser-Thr-Ala-Tyr-Met-Glu-Leu-Ser-Ser-Leu-Thr-His-Glu-Asp-Ser-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cys-Ser-Arg-Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe-Trp-Gly-Gln-Gly-Thr-Thr-Leu-Thr-Val- Ser-Ser
和第二结构域，该结构域的氨基酸序列与下列氨基酸序列相同或基本相同：
Gln-Ile-Val-Leu-Thr-Gln-Ser-Pro-Ala-Ile-Met-Ser-Ala-Ser-Pro-Gly-Glu- Lys-Val-Thr-Met-Thr-Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln-Trp- Tyr-Gln-Gln-Lys-Pro-Gly-Thr-Ser-Pro-Lys-Arg-Trp-Ile-Tyr-Asp-Thr-Ser- Lys-Leu-Als-Ser-Gly-Val-Pro-Ala-Arg-Phe-Ser-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Thr- Ser-Tyr-Ser-Leu-Thr-Ile-Ser-Ser-Met-Glu-Ala-Glu-Asp-Ala-Ala-Thr-Tyr- Tyr-Sys-His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr-Phe-Gly-Gly-Gly-Thr-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys。
6. 权利要求1的用途，其中所述CD25结合分子为巴利昔单抗。
7．治疗组合产品在制备预防或治疗类固醇敏感型自身免疫性肝炎、哮喘、一过性关节炎、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症和结节病的药物中的用途，其中所述组合产品包括药物组合物和类固醇，所述药物组合物包括与权利要求1中定义相同的CD25结合分子。”
（2）请求人当庭放弃了权利要求6不符合专利法实施细则第20条第1款的理由及证据4。
（3）专利权人对证据1-3的真实性、合法性、关联性均无异议。双方当庭确认证据1的第913页左栏第2段的第2句话的中文译文以专利权人于2009年1月20日提交的译文勘误表中的译文为准，专利权人对证据1的其他部分译文及证据2、3的译文准确性无异议。
（4）请求人当庭认可专利权人当庭修改的权利要求书，并确认无效理由和范围是：修改后的权利要求1-6相对于证据1和证据2的结合不具备创造性，修改后的权利要求7相对于证据3不具备创造性；修改后的权利要求1-7不符合专利法第26条第4款的规定，因为权利要求1-3、7涉及同源性的技术方案，权利要求1-7涉及制备治疗除溃疡性结肠炎以外其他疾病的药物的技术方案，权利要求1-7涉及制备预防药物用途的技术方案得不到说明书的支持。
2009年3月17日，请求人提交了书面答辩意见，坚持其在口头审理过程中的主张。2009年3月17日，专利权人提交了书面答辩意见和权利要求书的全文替换页（同口头审理过程中确定的权利要求书），坚持其在口头审理过程中的主张。
在此基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
二、决定的理由
关于审查文本
在专利权人当庭修改的并于2009年3月17日提交权利要求书中，专利权人删除了授权公告的权利要求1、7、9-11，删除了权利要求6中涉及达珠单抗的技术方案，删除了权利要求8中“CD25结合分子与其他有效预防或治疗自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病或局限性回肠炎的药物联合给药”的技术方案，并将该修改后的权利要求8作为权利要求1；删除权利要求12中“治疗组合产品在制备预防或治疗类固醇耐受型患者自身免疫性肝炎、哮喘、一过性关节炎、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症和结节病的药物中的用途”的技术方案；请求人对此修改无异议，上述修改符合《审查指南》第四部分第三章第4.6节和专利法实施细则第68条的规定，合议组对上述修改后的权利要求书予以接受。本决定所针对的文本为专利权人于2009年3月10日在口头审理过程中当庭确认并于2009年3月17日提交的权利要求1-7项，授权公告文本的说明书、说明书摘要和序列表。
2、无效宣告请求的理由和范围
本案中，请求人确认其主张无效理由和范围是：权利要求1-7不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-6相对于证据1和证据2的结合不具备创造性，权利要求7相对于证据3不具备创造性，即权利要求1-7不符合专利法第22条第3款的规定。
3、关于证据
专利权人对证据1-3的真实性、合法性、关联性均无异议，合议组对其予以采信，同时，证据1-3的公开日均早于本专利的优先权日，可以作为本专利的现有技术。证据1-3的中文译文以双方当事人在口头审理过程中当庭确认的为准。
请求人当庭放弃了证据4，合议组对证据4不再予以评述。
4、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
根据该款规定，权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求应当得到说明书的支持。如果权利要求所要求保护的技术方案是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容得到或概括得出的技术方案，并且没有超出说明书公开的范围，则权利要求能够得到的支持。
（1）关于同源性的技术方案
权利要求1的（B）部分以及权利要求2和3及权利要求7涉及用同源性加功能限定的技术方案，所属技术领域的技术人员难以预见除本申请说明书实施例部分公开的巴利昔单抗超变区以外的其他CDR组成的多肽对IL-2与其受体结合的抑制程度与巴利昔单抗的相同，并能实现本发明的目的，所以这些技术方案包含申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，这种概括超出了说明书公开的范围。虽然专利权人认为本专利已经给出了序列及其功能，同源性限定为公知规律。合议组认为：作为蛋白质一级结构的氨基酸序列是其空间结构的基础，而蛋白质的空间结构又是其功能的基础，同源性较高的蛋白质是否具有相似的空间结构和相似的功能，主要取决于那些在维系其空间结构以及功能、活性中起关键作用的氨基酸残基的差异，以及这些差异是否足以改变其空间构象和相应的生物学功能及活性，如果蛋白质氨基酸序列中的一些甚至一个起关键作用的氨基酸改变，就会导致蛋白质空间结构与生物学活性或功能的巨大变化，所以，所属技术领域人员无法确定该序列加上同源性限定的该范围包含的所有CDR组成的多肽都能实现本发明的目的。必须要有一定的实验证据来证实具有这些技术方案中所限定的CDR同源性的具体序列确实能实现本发明的目的，而说明书中缺乏实验证据予以证实，本领域技术人员不清楚该同源性范围内除实施例以外的具体哪些CDR组成的多肽能实现本发明的目的，因此权利要求1-3、7涉及同源性的技术方案得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
（2）关于权利要求1-7中涉及制备治疗除溃疡性结肠炎以外的其他疾病的药物用途的技术方案
权利要求1-7涉及CD25结合分子与类固醇治疗除溃疡性结肠炎外的其他疾病：自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、结节病或局限性回肠炎。本领域的技术人员已知，类固醇对类固醇敏感性患者的上述疾病而言是有效的治疗剂。本专利的实施例1和2证实了作为CD25结合分子实例的巴利昔单抗可以调节淋巴细胞对类固醇的敏感性，以使类固醇耐受型患者转变成类固醇敏感型患者，因此可以使用类固醇进行有效地治疗。即，可以调节类固醇敏感性的CD25结合分子和类固醇联合施用必定可以治疗上述疾病，并且可以使此类治疗见效更快，或者可以选用更低剂量的类固醇，因而可以显著降低类固醇治疗的副作用。所以权利要求1-7涉及制备治疗除溃疡性结肠炎外的其他疾病的药物用途的技术方案能够得到说明书的支持，合议组对请求人以此而提出权利要求1-7不符合专利法第26条第4款的主张不予支持。
（3）关于权利要求1-7中涉及制备预防药物用途的技术方案
请求人认为本专利的说明书中仅针对巴利昔单抗对溃疡性结肠炎患者的外周血淋巴细胞的影响进行了体外试验，而治疗和预防是两个不同的用途，本专利仅提供了治疗的用途。对此，合议组认为：权利要求1-7涉及的是具体的疾病，即自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病或局限性回肠炎，并不涉及“自身免疫性疾病”这一上位概念。说明书第12页第2-7页记载：“如EP-B-449769B1和EP451216B1中所述，在如淋巴细胞类固醇敏感性测定中可观察到CD25结合分子活性的基础上，已经发现CD25结合分子适用于预防和治疗类固醇敏感型患者或耐受型患者的自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病、局限性回肠炎。”虽然说明书中没有进行预防试验，但所属技术领域的技术人员根据这些记载内容足以得出或概括得出权利要求1-7涉及制备预防这些具体自身免疫性疾病的药物用途的技术方案。因此，合议组对请求人提出的权利要求1-7中涉及制备预防具体自身免疫性疾病药物的用途不符合专利法第26条第4款的主张不予支持。
5、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指同申请日以前已有的技术相比，发明有突出的实质性特点和显著的进步，实用新型有实质性特点和进步。
如果请求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，并且现有技术中没有给出将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，并且该技术方案能够产生有益的效果，则该技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
本案中，证据1公开了环孢素(Cyclosporin, CsA)用于治疗类固醇治疗无效的溃疡性结肠炎，其主要的作用是通过阻断T淋巴细胞产生IL-2和IL-2受体而选择性抑制细胞免疫（参见证据1中文译文第1-3页）。
权利要求1与证据1的区别技术特征在于：（1）证据1用的药物是环孢素A，权利要求1中用的是CD25结合分子；（2）证据1中的药物是单独使用，权利要求1中的药物是与类固醇联合给药；（3）证据1未公开权利要求1中除溃疡型结肠炎以外的其他疾病。本发明要解决的技术问题是预防和治疗类固醇敏感性和耐受型患者的自身免疫性肝炎、哮喘、湿疹、脉管炎、一过性关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、结节病或局限性回肠炎。证据2公开了CD25结合分子巴利昔单抗与皮质类固醇联合预防肾移植急性排斥反应，巴利昔单抗是作为IL-2的竞争性拮抗剂（参见证据2中文译文第1-3页）。由于证据1（见证据1译文的第2页第4段）明确指出：单独静脉注射环孢素A，而不伴随使用糖皮质激素的治疗效果可能会更好，这一结论教导使用环孢素A单一疗法治疗严重溃疡性结肠炎。由此可见，证据1和2并没有公开、教导或暗示将CD25结合分子与类固醇联合给药用于预防或治疗类固醇耐受型患者的溃疡性结肠炎，即权利要求1相对于证据1和2具有突出的实质性特点。本专利的实施例证明CD25结合分子巴利昔单抗可以调节淋巴细胞对类固醇的敏感性，使类固醇耐受型患者转变成类固醇敏感型患者，因此可以联合使用类固醇进行有效地治疗上述疾病，即本发明具有显著的进步。因此权利要求1相对于证据1和2的结合符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求2-6引用权利要求1，在权利要求1相对于证据1和2的结合具备创造性的前提下，权利要求2-6相对于证据1和2的结合也符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
证据3公开了CD25结合分子用于治疗类风湿性关节炎、炎症或超增生性皮肤病（参见证据3的权利要求1及证据3中文译文第1页第20行至第2页），并同时公开了CD25结合分子可以与皮质激素类共同施用（参见证据3说明书第6页27行-第7页第6行和证据3中文译文第5-14行）。证据3公开的技术方案与权利要求7的区别技术特征在于：（1）CD25结合分子的结构不同；(2)联合用药的其他药物不同，证据3中为皮质激素类，权利要求7中为类固醇；(3)治疗的疾病不同，证据3中为类风湿性关节炎、炎症或超增生性皮肤病，权利要求7中为自身免疫性肝炎、哮喘、一过性关节炎、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症和结节病。对于上述区别特征（1），本领域技术人员根据证据3中公开的CD25结合分子在不付出创造性劳动的基础上无法得到权利要求7中限定的CD25结合分子；对于上述区别特征（3），由于两者疾病类型不同，证据3中未公开CD25结合分子和皮质激素类联用时的治疗机理，因此本领域技术人员并不会想到将其用于治疗权利要求7中的疾病，因此证据3并没有公开、教导或暗示将权利要求1中定义的CD25结合分子和类固醇用于预防或治疗类固醇耐受型患者的自身免疫性肝炎、哮喘、一过性关节炎、白血病、肾小球肾炎、多发性硬化症和结节病，即权利要求7相对于证据3具有突出的实质性特点。本专利的实施例证明CD25结合分子巴利昔单抗可以调节淋巴细胞对类固醇的敏感性，使类固醇敏感型患者更敏感，因此可以联合使用类固醇进行有效地治疗上述疾病，即本发明具有显著的进步，因此权利要求7相对于证据3符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
根据上述的事实和理由，本案合议组依法做出以下决定。
三、决定
宣告专利权人于2009年3月17日提交的经修改的权利要求1涉及（B）部分的技术方案、权利要求2和3、以及权利要求7中直接引用权利要求1的（B）部分的技术方案无效；在权利要求1涉及（A）部分的技术方案、权利要求4-6、以及权利要求7中直接引用权利要求1的（A）部分的技术方案的基础上维持第02807480.7号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，在收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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