发明创造名称：取代的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-邻苯二甲酰亚胺和-1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法
外观设计名称：
决定号：13179
决定日：2009-04-13
委内编号：
优先权日：
申请（专利）号：97180299.8
申请日：1997-07-24
复审请求人：
无效请求人：杜兆东
授权公告日：2003-08-06
审定公告日：
专利权人：赛尔金有限公司
主审员：刘静
合议组组长：汪送来
参审员：娄宁
国际分类号：C07D401/04，A61K31/445
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：请求人的无效理由仅为权利要求1相对于证据1不具备创造性，在专利权人已经删除权利要求1的情况下，合议组对于该无效理由不再评述。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2003年8月6日公告授予的、名称为“取代的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-邻苯二甲酰亚胺和-1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法”的发明专利权（下称本专利），其申请日为1997年7月24日，最早优先权日为1996年7月24日，专利权人为赛尔金有限公司。该专利授权公告的权利要求如下：
“1、一种选自如下物质组成的组的化合物：
(a)下式所示2,6-二氧哌啶的基本上手性纯的(R)-对映异构体、基本上手性纯的(S)-对映异构体，或(R)-和(S)-对映异构体的混合物：
其中：X和Y中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基，或(ii) R1、R2、R3和R4之一为-NHR5，其余的R1、R2、R3和R4为氢；
R5为氢，R 6为1-8个碳原子的烷基、苄基或卤素；
或者R5是1-8个碳原子的烷基，R 6是氢、1-8个碳原子的烷基、苄基或卤素；
(b)所述2,6-二氧哌啶的酸加成盐。
2、如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基，R6为甲基、乙基或丙基。
3、如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4之一为-NH2，其余的R1、R2、R3和R4为氢，R6为甲基、乙基、丙基或苄基。
4、如权利要求1所述的化合物，所述的化合物是1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-7-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4,5,6,7-四氟异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4,5,6,7-四氯异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4,5,6,7-四甲基异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4,5,6,7-四甲氧基异二氢吲哚、3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮、3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-乙基哌啶-2,6-二酮、3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-丙基哌啶-2,6-二酮或3-(3-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮。
5、如权利要求1所述的化合物，其中X是C＝O，Y是C＝O或CH2；R1、R2、R3和R4之一为-NHR5，其余的R1、R2、R3和R4为氢。
6、如权利要求1所述的化合物，其中X和Y都是C＝O；R1、R2和R3各自是氢，R4是-NH2；R6是氢。
7、如权利要求1所述的化合物，其中R4是-NHR5，R1、R2和R3各自是氢，R5是1-8个碳原子的烷基，R6是氢、甲基，乙基或丙基。
8、如权利要求1所述的化合物，其中R4是氨基，R1、R2和R3各自是氢，R6是甲基、乙基或丙基。
9、如权利要求1所述的化合物，它是3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮、3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-乙基哌啶-2,6-二酮或3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-丙基哌啶-2,6-二酮。
10、如权利要求1-9任一所述的化合物在制备降低哺乳动物不希望有的TNFα水平的药物制剂中的应用。
11、一种药物组合物，包含药学上和生理学上可接受的载体，和其量为按单次或多次剂量方案给药后足以降低哺乳动物TNFα水平、改善瘤原性或癌性病症、减少炎症或改善自身免疫性疾病的权利要求1-9任一所述的化合物。
12、如权利要求1-9任一所述的化合物在制备减少哺乳动物炎症的药物制剂中的应用。”
针对上述专利权，杜兆东（下称请求人）于2008年12月8日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定，并提交了下述证据：
证据1：“Structural Modifications of Thalidomide Produce Analogs with Enhanced Tumor Necrosis Factor Inhibitory Activity”，George W.Muller等，Journal of Medicinal Chimistry，Vol.39 No.17，封面、目录、第3238-3240页，1996年8月16日，盖有“国家图书馆科技查新中心”章的复印件5页；及上述第3238-3240页的中文译文6页；
证据2：本专利的最早优先权文本US 08/690,258，复印件16页；
请求人认为：1）证据1的公开日为1996年8月16日，晚于本专利的最早优先权日（1996年7月24日、US 08/690,258），但早于第二优先权日（1996年8月22日、US 08/701,494）。由于US 08/690,258中未记载本专利权利要求1所要求保护的具有通式I的2,6-二氧哌啶化合物（参见证据2），从而权利要求1的技术方案不能享有US 08/690,258的优先权日（1996年7月24日），因此证据1可以作为评价本专利创造性的对比文件使用。2）证据1公开了与本专利通式I的2,6-二氧哌啶化合物结构相似的化合物，两者的区别仅在于证据1通式中与异吲哚环相连的环为取代的苯环，本专利的通式中该部分结构为取代的二氢哌啶环。上述结构的区别是本领域技术人员容易想到的，且该二化合物具有相同的TNFα抑制作用，而且本专利权利要求1也没有产生预料不到的技术效果，因此本专利权利要求1相对于证据1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2008年12月30日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件清单中所列附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效请求案进行审理。
针对上述无效宣告请求，专利权人于2009年2月16日向专利复审委员会提交了意见陈述书。专利权人认为：本专利权利要求1的化合物与证据1中的化合物结构具有显著的区别，即使在其X1至X4为H或Cl取代的情况下，其区别点在于，证据1通式中与异吲哚环相连的环为取代的苯环，本专利的通式中该部分结构为取代的二氢哌啶环，对于本领域技术人员来说，该二通式没有相同的基本核心部分或基本环。根据审查指南第二部分第十章6.1节的规定，对比文件1的通式与本专利的通式结构不接近，因此本专利权利要求1的化合物具有突出的实质性特点和显著的进步，具有创造性。
2009年2月26日，专利复审委员会向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2009年3月31日对本案进行口头审理。
2009年3月31日，口头审理如期进行，双方当事人均委托代理人出席了口头审理。合议组当庭将专利权人于2009年2月16日提交的意见陈述书转交给请求人。庭审过程中，合议组就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人充分陈述了各自的意见，主要事项记录如下：1）请求人当庭提交了盖有 “国家图书馆科技查新中心”红章的证据1复印件5页。专利权人表示认可证据1和2的真实性，认可证据1的译文准确性，并认为对于证据2可以不提交中文译文。2）请求人明确无效理由为权利要求1相对于证据1不具备创造性。专利权人当庭提交了意见陈述书及权利要求书的修改替换页，修改方式如下：删除权利要求1，对权利要求2-12的编号、引用关系、文字部分做了修改。合议组当庭将上述意见陈述书及权利要求书的修改替换页转给请求人。请求人认为上述修改是删除式修改，没有异议。
2009年4月7日，专利权人再次提交了意见陈述书及权利要求书的修改替换页，其中对2009年3月31日提交的权利要求书的文字和标点做了修改，修改后的权利要求书如下：
“1、一种选自如下物质组成的组的化合物：
(a)下式所示2,6-二氧哌啶的基本上手性纯的(R)-对映异构体、基本上手性纯的(S)-对映异构体，或(R)-和(S)-对映异构体的混合物：
其中：X和Y中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基，R6为甲基、乙基或丙基；
(b)所述2,6-二氧哌啶的酸加成盐。
2、一种选自如下物质组成的组的化合物：
(a)下式所示2,6-二氧哌啶的基本上手性纯的(R)-对映异构体、基本上手性纯的(S)-对映异构体，或(R)-和(S)-对映异构体的混合物：
其中：X和Y中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
R1、R2、R3和R4之一为-NH2，其余的R1、R2、R3和R4为氢，R6为甲基、乙基、丙基或苄基；
(b)所述2,6-二氧哌啶的酸加成盐。
3、一种选自如下的化合物：1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-7-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4,5,6,7-四氟异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4,5,6,7-四氯异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4,5,6,7-四甲基异二氢吲哚、1-氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4,5,6,7-四甲氧基异二氢吲哚、3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮、3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-乙基哌啶-2,6-二酮、3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-丙基哌啶-2,6-二酮或3-(3-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮。
4、一种选自如下物质组成的组的化合物：
(a)下式所示2,6-二氧哌啶的基本上手性纯的(R)-对映异构体、基本上手性纯的(S)-对映异构体，或(R)-和(S)-对映异构体的混合物：
其中X是C＝O，Y是C＝O或CH2；R1、R2、R3和R4之一为-NHR5，其余的R1、R2、R3和R4为氢；
R5为氢，R 6为1-8个碳原子的烷基、苄基或卤素；
或者R5是1-8个碳原子的烷基，R 6是氢、1-8个碳原子的烷基、苄基或卤素；
(b)所述2,6-二氧哌啶的酸加成盐。
5、一种选自如下物质组成的组的化合物：
(a)下式所示2,6-二氧哌啶的基本上手性纯的(R)-对映异构体、基本上手性纯的(S)-对映异构体，或(R)-和(S)-对映异构体的混合物：
其中X和Y都是C＝O；R1、R2和R3各自是氢，R4是-NH2；R6是氢；
(b)所述2,6-二氧哌啶的酸加成盐。
6、一种选自如下物质组成的组的化合物：
(a)下式所示2,6-二氧哌啶的基本上手性纯的(R)-对映异构体、基本上手性纯的(S)-对映异构体，或(R)-和(S)-对映异构体的混合物：
其中：
X和Y中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
R4是-NHR5，R1、R2和R3各自是氢，R5是1-8个碳原子的烷基，R6是氢、甲基、乙基或丙基；
(b)所述2,6-二氧哌啶的酸加成盐。
7、一种选自如下物质组成的组的化合物：
(a)下式所示2,6-二氧哌啶的基本上手性纯的(R)-对映异构体、基本上手性纯的(S)-对映异构体，或(R)-和(S)-对映异构体的混合物：
其中：X和Y中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
R4是氨基，R1、R2和R3各自是氢，R6是甲基、乙基或丙基；
(b)所述2,6-二氧哌啶的酸加成盐。
8、一种选自如下的化合物：3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮、3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-乙基哌啶-2,6-二酮或3-(1-氧-4-氨基异二氢吲哚-1-基)-3-丙基哌啶-2,6-二酮。
9、如权利要求1-8任一所述的化合物在制备降低哺乳动物不希望有的TNFα水平的药物制剂中的应用。
10、一种药物组合物，包含药学上和生理学上可接受的载体，和其量为按单次或多次剂量方案给药后足以降低哺乳动物TNFα水平、改善瘤原性或癌性病症、减少炎症或改善自身免疫性疾病的权利要求1-8任一所述的化合物。
11、如权利要求1-8任一所述的化合物在制备减少哺乳动物炎症的药物制剂中的应用。”
2009年4月7日，专利复审委员会将上述意见陈述书及权利要求书的修改替换页转送给请求人。2009年4月8日，请求人提交意见陈述书，表示接受上述修改文本。
至此，合议组认为本案的事实已经调查清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
2009年4月7日，专利权人提交了权利要求书的修改替换页，请求人表示接受上述修改文本。经合议组核实，上述修改文本相对于授权公告的权利要求书，相当于删除了权利要求1，属于权利要求的删除式修改，符合专利法第33条和实施细则第68条第1款的规定，合议组予以接受。因此本决定针对的文本为：专利权人于2009年4月7日提交的权利要求第1-11项、授权公告的说明书第1-37页及说明书摘要。
关于无效理由
由于请求人的无效理由仅为权利要求1相对于证据1不具备创造性，在专利权人已经删除权利要求1的情况下，合议组对于该无效理由不再评述。
三、决定
在专利权人于2009年4月7日提交的权利要求书的基础上维持第97180299.8号专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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