发明创造名称：(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸，含该化合物的药物组合物及其制备方法
外观设计名称：
决定号：13220
决定日：2009-04-20
委内编号：
优先权日：
申请（专利）号：91104984.3
申请日：1991-07-22
复审请求人：
无效请求人：江苏豪森药业股份有限公司
授权公告日：2000-01-26
审定公告日：
专利权人：诺沃挪第克公司
主审员：侯 曜
合议组组长：刘 亚
参审员：危 峰
国际分类号：C07D295/135
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款，第26条第4款，第22条第3款，实施细则第20条第1款
决定要点：对于涉及化学产品的制备方法的权利要求而言，如果化学产品本身相对于现有技术具备创造性，则该制备方法权利要求显然具备创造性。
如果本领域技术人员根据权利要求中记载的化学产品的名称、组成等特征能够确定该化学产品，根据权利要求中记载的实施化学方法的原料、工艺步骤、产品等特征能够清楚地界定该化学方法的主题和保护范围，则所述化学产品或化学方法权利要求表述清楚，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
如果本领域技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现该发明的技术方案，解决
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2000年1月26日公告授予的、名称为“(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸，含该化合物的药物组合物及其制备方法”的第91104984.3号发明专利权(下称本专利)，其申请日为1991年7月22日，专利权人为诺沃挪第克公司(由卡尔?托马有限公司变更而来)。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1.一种制备基本上是旋光纯的(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸及其无机或有机酸或碱的盐的方法，其特征在于：
使下式(Ⅰ)的(S)-胺(Ⅰ)
与通式(Ⅱ)的羧酸反应：
其中W代表羧基或用保护基保护的羧基，或与其反应性衍生物反应，然后需要的话，将所用的任何保护基裂解，或
b)裂解通式(Ⅲ)的(S)-化合物
其中A代表通过水解、热解或氢解可转化成羧基的基团，或
c)使通式(Ⅳ)的(S)-化合物
其中W′代表共具有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代，与通式(Ⅴ)的化合物反应
Z-CH2-CH3 (Ⅴ)
其中Z代表亲核可交换的基团或与相邻氢原子一起代表偶氮基，然后，需要的话，使由此得到的化合物水解或氢解，或
d)使通式(Ⅵ)的化合物
其中W′代表共有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代，Y代表下式基团
对映选择性地还原，之后需要的话，使由此得到的化合物水解，或
e)氧化通式(Ⅶ)的化合物
其中W′代表通过氧化可转化为羧基的基团，或
f)分离由任何所需量的通式(Ⅷ)的(S)-对映体和任何所需量的通式(Ⅸ)的(R)-对映体构成的混合物：
其中W′代表共有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代，需要的话，使由此得到的化合物通过重结晶转化为具有较高对映体纯度的化合物，用乙醇/水(2/1)重结晶，得到具有130-131℃熔点的高熔融形式，和用石油醚/甲苯(5/3)重结晶，得到具有99-101℃熔点的低熔融形式。以及使由此得到的化合物转化成其盐，特别是有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐。
2、按照权利要求1所述的方法，其中制得化合物或其生理上可接受的盐具有至少ee-95%的旋光纯度。
3、按照权利要求1所述的方法，其中制得化合物或其生理上可接受的盐具有至少ee＝98%的旋光纯度。”
针对上述专利权，江苏豪森药业股份有限公司(下称请求人)于2007年7月25日向专利复审委员会提出无效宣告请求(案件编号为W401819，下称无效宣告请求案I)，认为本专利权利要求1-3不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-3不符合专利法第22条第3款的规定，同时提交了无效宣告请求书附件清单中所列的以下证据：
证据I-1：EP0147850 A2，公开日为1985年7月10日，复印件93页。
请求人认为：
权利要求1包括了(a)～(f)六个并列的制备方法，在方法(a)中，当式(II)化合物中的基团W代表羧基时，该式(II)化合物同时具有两个活性羧基，其中W代表的羧基的反应活性强于乙羧基，在与式(I)化合物的反应条件下，W代表的羧基更易于参与反应，直接代替乙羧基反应，或两个羧基同时发生反应，此时不可能得到目标产物；在方法(c)、(d)和(f)中，当原料化合物中的基团W’为2-5个碳原子的羧基时，均不可能得到目标产物；因此，权利要求1中的(a)、(c)、(d)和(f)方案无法实施，权利要求1没有清楚描述上述技术方案，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；从属权利要求2和3仅对产物的纯度进行了限定，也存在上述缺陷，因此也不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
(2)根据说明书的描述，本专利是在现有技术公开了具有降血糖作用的外消旋化合物的基础上分离出具有更好治疗效果的S型对映体。本领域技术人员公知构成外消旋混合物的其中一种特定异构体的活性常常好于所述外消旋混合物，而另一种异构体的活性相对较弱或是惰性，因此，该旋光异构体的创造性主要体现在是否产生了足以证明其创造性的“预料不到的技术效果”，即说明书中宣称的“该S型对映体具有令人惊异的治疗优点”。但是，本专利仅在说明书第3页第4-7行记载了消旋物和对映体的体内代谢数据，这些数据不能证明S型对映体具有专利权人所声称的治疗效果。说明书第2-3页给出的结论性断言仅仅是一种推测，本领域技术人员不经过实验验证难以证实；此外，与权利要求1-3不符合实施细则第20条第1款规定的理由相同，本领域技术人员根据说明书的记载或其掌握的技术知识也不能实现本专利的技术方案，因此，本专利说明书对所保护的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
(3)证据I-1公开了苯甲酸衍生物或其对映异构体，其中实施例11公开了制备2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸外消旋混合物的方法，权利要求1与证据I-1的区别仅在于分离出了S对映体，相应的制备方法有所不同。外消旋体由(S)和(R)两种对映异构体构成，本领域技术人员由外消旋体立刻可以想到该(S)对映体，例如证据I-1的实施例16也公开了与本专利化合物结构相近的(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸乙酯，进一步证明根据消旋化物得到S对映体是显而易见的；并且所用制备或拆分方法是本专业已知的常规方法，本领域技术人员在证据I-1的基础上容易想到权利要求1的制备方法，且本专利也没有提供证据证明对映体相对于现有技术产生了任何意想不到的技术效果，因此权利要求1的方法不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定；权利要求2-3仅对产物纯度进行了限定，这种选择对于本领域技术人员是显而易见的，因此也不具备创造性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2007年7月25日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年8月22日，请求人提交了补充意见陈述，补充了以下无效宣告理由：
(1)权利要求1的方法(a)中，通过通式(I)与通式(II)的羧酸反应，或与其反应性衍生物反应，“反应性衍生物”是本领域无统一规范的定义，说明书仅在第5页第3段举例：反应性衍生物是其酯、硫代酯、卤化物、酸酐或咪唑化物，因此本领域技术人员不清楚“反应性衍生物”代表哪些物质，以及除上述例子外还包括哪些物质，因此方法(a)的保护范围不清楚；
方法(c)、(d)和(f)中定义W’为2-5个碳原子的羧基，本领域技术人员公知羧基只能是“-COOH”，而不清楚“2-5个碳原子的羧基”的结构，因此方法(c)、(d)和(f)的保护范围不清楚；如果该取代基的定义是为2-5个碳原子的烷基羧基，原料在反应后不论是否经水解或氢解等步骤都不可能使W’取代的苯基转化为苯甲酸基团，不可能得到目标产物，因此方法(c)、(d)和(f)不能实施；
方法(f)中的描述“使由此得到的化合物转化成其盐，特别是有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”限定了两个大小不同的保护范围；
因此，权利要求1不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
(2)权利要求1的方法(b)中裂解通式(III)的化合物，其中A代表通过水解、热解或氢解可转化成羧基的基团，而通式(III)化合物结构复杂，具有多个活性基团，例如酰胺键等，因此能够适应该化合物上述反应的条件是特定的，原料化合物也是有选择性的，只有在特定条件下以及特定反应基团才能保证仅基团A发生反应而其它基团不受影响，权利要求1中并未限定反应条件和适用于本发明反应条件和化合物构型的具体基团，说明书仅在第6页例举了一些，但没有给出足够的证据证明这些基团能够制得目的产物，也无法证明除此之外，还有哪些基团能够实现发明目的；
方法(c)中，Z与相邻氢原子一起代表偶氮基，与式(IV)化合物反应，但说明书未给出任何实验证据证明式(V)化合物能否与式(IV)化合物反应，以及在哪些反应条件下可正常实施，本领域技术人员无法判断出该技术方案能够得到目标产物；
方法(d)中对式(VI)化合物进行对映选择性还原，但权利要求1并未限定选择性还原条件，而本发明化合物还原后存在两种构型的化合物，并非任意条件均可得到S构型，本领域技术人员根据说明书的记载无法判断出任何条件下都能得到目的产物；
方法(f)中对式(VIII)(IX)化合物进行分离后进行重结晶，得到两个熔点(130℃-131℃、99-101℃)的化合物，即目的产物和R型对映体，该步骤中仅是直接分离后直接重结晶，不包括其它处理步骤。但分离和重结晶后，(VIII)化合物的取代基W’仍为2-5个碳原子的烷氧羰基和羧基，不可能得到熔点为130-131℃的目的产物，本领域技术人员根据说明书的记载无法判断该技术方案是否能得到目的产物；
因此，由说明书公开的内容不能预见权利要求1的技术方案均可制备得到本发明的目的产物，实现发明目的，权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定。
(3)权利要求2-3仅进一步限定权利要求1的产物的纯度，因此也存在权利要求1的上述缺陷，即不符合专利法实施细则第20条第1款和专利法第26条第4款的规定。
2007年9月10日，专利权人针对请求人的上述《无效宣告请求受理通知书》作出答复，并提交了以下反证：
反证I-1：第987号中国专利局专利复审委员会复审请求审查决定，决定日为1998年10月15日，发文日为1998年10月22日，复印件7页；
反证I-2：专利权人声称为韩国专利申请10-1993-0703974的实验报告，复印件6页(其中英文5页，德文1页)。
专利权人认为：
(1)权利要求1的方法(a)中，即使两个羧基都参与反应，那么也将以混合物的形式得到两种反应产物，其中一种是目标产物，并且可以通过常规方式分离得到；并且，请求人声称的“W所代表的羧基更易于代替乙羧基参与反应”是不正确的，本领域技术人员公知连接到苯基上的乙氧基通过＋M-效应(正的中介效应)提高了连接到邻位羧基上的电子密度，因此该羧基的反应性被降低，此外，所述乙氧基对于所述羧基的反应提供了空间位阻，因此，事实上式(I)化合物的HOOC-CH2-反应性更高，目标产物是主要产物。在方法(a)的描述中，“或与其反应性衍生物反应”与“与通式(II)的羧酸反应”并列，因此只有式(II)中的HOOC-CH2-可以以反应性衍生物的形式使用，请求人有关“反应性衍生物是指基团W的反应性衍生物”的解释错误。
本领域技术人员知道，羧基是式-COOH的基团，不存在具有2-5个碳原子的羧基，因此，尽管方法(c)、(d)和(f)中“W’代表具有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基”，本领域技术人员会将其正确地理解为“W’代表羧基(即-COOH)或共具有2-5个碳原子的烷氧羰基”，请求人认为上述方案不能实施的理由不成立。
(2)本专利权利要求1-3涉及制备(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸及其无机或有机酸或碱的盐的方法，说明书已经详细描述了所述方法的原料和步骤，使得本领域技术人员能够实施该发明；并且，说明书明确指出所述方法的产物优于外消旋体并提供了一些实验数据(说明书第2-3页)，尽管没有具体描述实验过程，但不影响本领域技术人员对所述结论的理解，也没有理由怀疑所述实验结果，专利权人提供了相关实验报告(反证I-2)；此外，如(1)所述，方法(c)、(d)和(f)可以实施，因此本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定。
(3)请求人未提供证据I-1的中文译文，该证据应视为未提交，关于权利要求1-3不符合专利法第22条第3款的无效理由不成立；此外，外消旋混合物的一对对映异构体可能有四种不同的行为(见林国强等，《手性合成-不对称反应及其应用》，科学出版社，北京，2000)，本领域技术人员不能由证据I-1公开的外消旋混合物显而易见地预见到S-对映体具有更好的治疗效果，且说明书已经清楚地指出所述S-对映体优于外消旋体并提供了一些实验数据；在本专利实质审查过程中，曾经以类似理由被驳回，反证I-1证明专利复审委员会认可本专利的创造性并作出了撤销驳回决定的复审决定，因此本专利的权利要求1-3具备创造性。
2007年9月11日，专利权人再次提交了上述意见陈述、反证I-1和反证I-2，并补充了反证I-2的中文译文4页。
2007年10月31日，请求人重新提交了无效宣告请求书(共2页)，同时提交了盖有“江苏省工程技术翻译院有限公司”印章的证据I-1的实施例11和16的中文译文，复印件2页。
2008年5月23日，专利权人提交了补充意见陈述，以及以下反证I-3(编号续前)和修改后的权利要求书，其中专利权人将授权公告的权利要求1中“转化成其盐，特别是有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”修改为“转化成其有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”：
反证I-3：载有“高等学校试用教材，上册，高等教育出版社出版”字样的书籍散页和第415页，复印件2页(书名及出版信息不详)。
修改后的权利要求书如下：
“1.一种制备基本上是旋光纯的(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸及其无机或有机酸或碱的盐的方法，其特征在于：
使下式(Ⅰ)的(S)-胺(Ⅰ)
与通式(Ⅱ)的羧酸反应：
其中W代表羧基或用保护基保护的羧基，或与其反应性衍生物反应，然后需要的话，将所用的任何保护基裂解，或
b)裂解通式(Ⅲ)的(S)-化合物
其中A代表通过水解、热解或氢解可转化成羧基的基团，或
c)使通式(Ⅳ)的(S)-化合物
其中W′代表共具有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代，与通式(Ⅴ)的化合物反应
Z-CH2-CH3 (Ⅴ)
其中Z代表亲核可交换的基团或与相邻氢原子一起代表偶氮基，然后，需要的话，使由此得到的化合物水解或氢解，或
d)使通式(Ⅵ)的化合物
其中W′代表共有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代，Y代表下式基团
对映选择性地还原，之后需要的话，使由此得到的化合物水解，或
e)氧化通式(Ⅶ)的化合物
其中W′代表通过氧化可转化为羧基的基团，或
f)分离由任何所需量的通式(Ⅷ)的(S)-对映体和任何所需量的通式(Ⅸ)的(R)-对映体构成的混合物：
其中W′代表共有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代，需要的话，使由此得到的化合物通过重结晶转化为具有较高对映体纯度的化合物，用乙醇/水(2/1)重结晶，得到具有130-131℃熔点的高熔融形式，和用石油醚/甲苯(5/3)重结晶，得到具有99-101℃熔点的低熔融形式。以及使由此得到的化合物转化成其有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐。
2、按照权利要求1所述的方法，其中制得化合物或其生理上可接受的盐具有至少ee-95%的旋光纯度。
3、按照权利要求1所述的方法，其中制得化合物或其生理上可接受的盐具有至少ee＝98%的旋光纯度。”
除了重复2007年9月10日的意见陈述之外，专利权人还指出：(1)反证I-3证明羧基的含义是式-COOH的基团，因此请求人所称的权利要求1的方法(c)、(d)和(f)中“W’为2-5个碳原子的羧基”属于译文的明显错误，请求人据此认为上述方法不能实施的理由不成立；(2)说明书第2页第11-18行、第2页倒数第5行-第3页第7行、第3页第8-19行和第12页第13-15行分别记载了S-对映体在治疗效果上的优点、与R-对映体的对比实验数据、较之外消旋体剂量减半和毒性方面的优点，尽管没有具体描述实验过程，但是评价化合物降低血糖的效果的实验方法是本领域公知的，本领域技术人员可以毫无疑义地理解上述结论。(3)专利权人在北京市第一中级人民法院诉请求人侵犯本专利权的诉讼标的超过2000万元人民币，请求专利复审委员会成立五人合议组审理本无效宣告请求案。
针对上述专利权，请求人江苏豪森药业股份有限公司于2008年3月26日向专利复审委员会再次提出无效宣告请求(案件编号为W402101，下称无效宣告请求案II)，认为本专利权利要求1-3不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定，以及权利要求1-3不符合专利法第22条第3款的规定，同时请求人提出了关于将无效宣告请求案II与无效宣告请求案I合案审理的请求，并提交了无效宣告请求书的附件清单中所列的如下证据：
证据II-1：EP0147850 A2，公开日为1985年7月10日，复印件93页；
证据II-2：本专利申请和实质审查阶段的驳回决定，发文日为1995年8月28日，复印件3页；
证据II-3：DE3522604A1，公开日为1987年1月8日，复印件18页。
请求人认为：
(1)权利要求1的方法(a)中，当式(II)化合物中的基团W代表羧基时，该式(II)化合物为2-乙氧基-4-乙羧基苯甲酸，其同时具有两个活性羧基，其中W代表的羧基的反应活性强于乙羧基，在与式(I)化合物的反应条件下，W所代表的羧基更易于参与反应，直接替代乙羧基反应，或两个羧基同时发生反应，此时不可能得到目标产物；方法(a)中的“反应性衍生物”在本领域无统一规范的定义，说明书仅在第5页第3段举例：是其酯、硫代酯、卤化物、酸酐或咪唑化物，本领域技术人员不清楚“反应性衍生物”代表哪些物质，不清楚除上述例子外还包括哪些物质，因此方法(a)的保护范围不清楚。方法(c)、(d)和(f)中定义W’为2-5个碳原子的羧基，本领域技术人员公知羧基只能是“-COOH”，因此方法(c)、(d)和(f)的保护范围不清楚；如果该取代基的定义是为2-5个碳原子的烷基羧基，原料在反应后不论是否经过水解或氢解等步骤都不可能使W’取代的苯基转化为苯甲酸基而得到目标产物，因此方法(c)、(d)和(f)不能实施。方法(f)中的描述限定了两个大小不同的保护范围，一个是化合物的盐，一个是化合物的有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐。因此，权利要求1不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；从属权利要求2和3仅对产物的纯度进行了限定，也存在上述缺陷，因此也不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
(2)根据说明书的描述，本专利是在现有技术公开了具有降血糖作用的外消旋化合物的基础上分离出具有更好治疗效果的S型对映体，因此，该旋光异构体的创造性主要体现在是否产生了说明书中宣称的“该S型对映体具有令人惊异的治疗优点”。但是，本专利说明书第2-3页给出的结论性断言以及第3页第4-7行记载的体内代谢数据均不能证明S型对映体具有专利权人声称的治疗效果；此外，与权利要求1-3不符合专利法实施细则第20条第1款规定的理由相同，本领域技术人员根据说明书的记载或其掌握的技术知识也不能实现本专利的技术方案，因此，本专利说明书对所保护的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
(3)权利要求1的方法(b)中，通式(III)的化合物结构复杂，具有多个活性基团，因此只有在特定条件下以及特定反应基团才能保证仅基团A发生反应而其它基团不受影响，权利要求1中并未限定反应条件和适用于本发明反应条件和化合物构型的具体基团，说明书仅在第6页例举了一些，但没有给出足够的证据证明这些基团能够制得目的产物，也无法证明还有哪些基团能够实现发明目的；说明书未给出任何实验证据证明方法(c)中式(V)化合物能否与式(IV)化合物反应，以及在哪些反应条件下可正常实施；权利要求1未限定方法(d)中选择性还原条件，而本发明化合物还原后存在两种构型的化合物，并非任意条件均可得到S构型；方法(f)中仅是直接分离后直接重结晶，不包括其它处理步骤，但分离和重结晶后式(VIII)化合物的取代基团W’仍为2-5个碳原子的烷氧羰基和羧基，不可能得到熔点为130-131℃的目的产物；因此，由说明书公开的内容不能预见权利要求1的技术方案均可得到得到本发明的目的产物，实现发明目的，权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定。
(4)证据II-2指出，由于本专利权利要求1的化合物与已有化合物极其相似，而且化合物的制备方法也是公知的，因此本专利化合物和制备方法没有创造性。
证据II-1公开了苯甲酸衍生物或其对映异构体，其中实施例11公开了制备2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸外消旋混合物的方法，权利要求1与证据II-1的区别仅在于分离出了S对映体，相应的制备方法有所不同。外消旋体由(S)和(R)两种对映异构体构成，本领域技术人员由外消旋体立刻可以想到该(S)对映体，例如证据II-1的实施例16也公开了与本专利化合物结构相近的(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸乙酯，进一步证明根据消旋化物得到S对映体是显而易见的；并且所用制备或拆分方法是本专业已知的常规方法，本领域技术人员在证据II-1的基础上容易想到权利要求1的制备方法；证据II-3也公开了不同形式的2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸的制备方法，本领域技术人员结合证据II-1和II-3的技术方案容易想到权利要求1的制备方法，且本专利也没有提供证据证明对映体相对于现有技术产生了任何意想不到的技术效果，因此权利要求1的方法相对于证据II-1或证据II-1和II-3的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性；权利要求2-3仅对产物纯度进行了限定，这种选择对于本领域技术人员是显而易见的，因此也不具备创造性。
2008年4月25日，请求人提交了补充意见陈述，同时还提交了盖有“江苏省工程技术翻译院有限公司”印章的证据II-1的实施例11和16的中文译文(复印件2页)，以及以下证据：
证据II-4：请求人声称由国家知识产权局专利复审委员会网站下载的第987号复审请求审查决定，决定日为1998年10月15日，打印件4页。
除了重复提出上述无效宣告请求时的意见之外，请求人还指出：证据II-4是本专利申请过程中的复审决定，在本专利的复审过程中，专利权人曾经提供了两组实验报告以证明本专利的化合物具有令人惊奇的治疗优点，专利复审委员会最终根据这些实验报告认可了本专利的创造性；但这些试验报告没有经过司法认定，其真实性、合法性无法确定，因此并不能用来证明本专利的治疗效果优于证据II-1或II-3。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2008年5月12日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本，以及上述补充意见陈述及其附件的副本转送专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2008年6月26日，专利权人针对请求人的上述《无效宣告请求受理通知书》作出答复，并提交了以下反证和修改后的权利要求书，其修改方式与无效宣告请求案I中对权利要求书的修改方式相同，即，将授权公告的权利要求1中“转化成其盐，特别是有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”修改为“转化成其有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”：
反证II-1：第987号中国专利局专利复审委员会复审请求审查决定，决定日为1998年10月15日，发文日为1998年10月22日，复印件7页；
反证II-2：专利权人声称为韩国专利申请10-1993-0703974的实验报告，复印件6页(其中英文5页，德文1页)，及其部分中文译文4页；
反证II-3：载有“高等学校试用教材，上册，高等教育出版社出版”字样的书籍散页和第415页，复印件2页(书名及出版信息不详)；
反证II-4：“ADVENCED ORGANIC CHEMISTRY Reactions,Mechanisms,and Structure”第三版，Jerry March，封面、出版信息页和第344页，John wiley & Sons ,Inc.，1985年。
专利权人认为：
(1)权利要求1的方法(a)中，即使两个羧基都参与反应，那么也将以混合物的形式得到两种反应产物，其中一种是目标产物，并且可以通过常规方式分离得到；并且，请求人声称的“W所代表的羧基更易于代替乙羧基参与反应”是不正确的，本领域技术人员公知连接到苯基上的乙氧基通过＋M-效应(正的中介效应)提高了连接到邻位羧基上的电子密度，该羧基的反应性被降低，此外，所述乙氧基对于所述羧基的反应提供了空间位阻，因此，事实上式(I)化合物的HOOC-CH2-反应性更高，目标产物是主要产物。在方法(a)的描述中，“或与其反应性衍生物反应”与“与通式(II)的羧酸反应”并列，因此只有式(II)中的HOOC-CH2-可以以反应性衍生物的形式使用，请求人有关“反应性衍生物是指基团W的反应性衍生物”的解释错误。本领域技术人员能够明白，式(II)羧酸的“反应性衍生物”是指式(II)羧酸的、能够与式(I)的胺反应以形成酰胺化合物的那些“反应性衍生物”，例如酰卤以及很多用于酰胺反应的活化剂，因此该术语是清楚的。
本领域技术人员知道，羧基是式-COOH的基团，不存在具有2-5个碳原子的羧基，反证II-3证明了这一点。因此，尽管方法(c)、(d)和(f)中W’代表具有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，本领域技术人员会将其正确地理解为W’代表羧基或共具有2-5个碳原子的烷氧羰基。
专利权人删除了方法(f)中转化为盐的技术方案，保留了转化为“有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”的技术方案，克服了相关无效理由。
(2)本专利权利要求1-3涉及制备(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸及其无机或有机酸或碱的盐的方法，说明书已经详细描述了所述方法的原料和步骤，并且明确指出所述方法的产物S-对映异构体优于外消旋体并提供了一些实验数据(说明书第2-3页)，专利权人还提供了反证II-2作为旁证，本领域技术人员能够实施本专利；此外，如前所述，在方法(a)中W是未保护的羧基时，仍然可以给出目标产物，且W’不可能是具有2-5个碳原子的羧基，因此，方法(c)、(d)和(f)可以实施，因此本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定。
(3)权利要求1的方法(b)涉及通过水解、热解或氢解处理式(III)化合物的三个实施方案，其各自得到了实施例3和9、实施例11以及实施例10的支持，其中基团A向羧基的转化已经被众多大学教科书教导。
方法(c)中，使用式Z-CH2-CH3的化合物对式(IV)化合物的W’基团的邻位羟基进行乙基化，当Z是亲核可交换基团时，得到了实施例5和6的支持，当Z与相邻氢原子一起代表偶氮基时，尽管没有具体实施例支持，但事实上是本领域技术人员熟知的反应，可以容易地预见结果，无效宣告请求中也提及“该制备方法本质上是本领域已知的”。
方法(d)中涉及的还原反应不是在任何条件下进行的，而是在对映选择性还原的条件下进行的，本领域技术人员可以预见能够得到目标产物，实施例4也例证了按照该方法进行的双键的对映选择性还原。
方法(f)仅记载了“分离”这一必要技术特征，本领域技术人员明白，当W’是具有2-5个碳原子的烷氧羰基时，该方法可进一步包括一个水解或氢解步骤，当W’是羧基时，所述分离步骤和如果需要的重结晶步骤和转化为盐的步骤可以获得目标产物，且方法(f)得到了实施例7的支持，其中W’是-COOC2H5。
(4)反证II-1已经充分证明了本专利的创造性以及证据II-2的结论是不适当的；此外，外消旋混合物的一对对映异构体可能有四种不同的行为(见林国强等，《手性合成-不对称反应及其应用》，科学出版社，北京，2000)，本领域技术人员不能由证据II-1公开的外消旋混合物显而易见地预见到S-对映体具有更好的治疗效果，且说明书已经清楚地指出所述S-对映体优于外消旋体并提供了一些实验数据，因此本专利的权利要求1-3具备创造性。
根据《审查指南》第四部分第三章第4.5节的规定，专利复审委员会决定对无效宣告请求案I和II合并审理，2008年7月4日，合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2008年8月27日对无效宣告请求案I和II进行合并口头审理，并将无效宣告请求案I中专利权人分别于2007年9月10日、9月11日和2008年5月23日提交的意见陈述书及其相关附件的副本转送请求人，以及将请求人分别于2007年8月22日和2007年10月31日提交的意见陈述书及其相关附件的副本转送专利权人；同时，还将无效宣告请求案II中专利权人于2008年6月26日提交的意见陈述书及其相关附件的副本转送请求人，要求双方在口头审理时一并答复。此外，合议组还在《无效宣告请求口头审理通知书》中告知双方当事人，关于专利权人在无效宣告请求案I于2008年5月23日的意见陈述中提出的成立五人合议组的请求，经合议组合议并报副主任委员审批，认为本案不属于《审查指南》规定的应当成立五人合议组的情形，因此仍由三人合议组对本案进行审理。
2008年8月27日，口头审理如期进行，双方当事人的代理人均出席了口头审理。合议组就无效宣告请求案I和II的无效理由及证据逐一进行了调查，双方均充分陈述了各自的意见，并记录了以下事项：
(1)合议组当庭告知专利权人，其针对上述无效宣告请求案I和II对本专利授权公告权利要求书所进行的修改不符合《审查指南》第四部分第三章第4.6节有关“无效宣告程序中专利文件的修改”的规定，因此不能被允许。本次口头审理依据的文本为本专利的授权公告文本。
(2)针对无效宣告请求案I：
a)请求人当庭确定其无效宣告理由为：权利要求1-3相对于证据I-1不符合专利法第22条第3款的规定，使用的证据的相关部分为：证据I-1的实施例11和16；权利要求1-3不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定；说明书不符合专利法第26条第3款的规定。请求人当庭放弃权利要求2-3不符合专利法第26条第4款的无效理由。
b)专利权人认为证据I-1的中文译文的提交日超出了规定的举证期限，因此不应当被考虑。
c)专利权人当庭放弃反证I-3。请求人认可反证I-1的真实性、合法性和关联性，对反证I-2的真实性和合法性有异议，理由是反证I-2是专利权人自己的实验报告。
(3)针对无效宣告请求案II：
a)请求人当庭确定其无效宣告理由为：权利要求1-3相对于证据II-1不符合专利法第22条第3款的规定，使用的证据的相关部分为：证据II-1的实施例11和16；权利要求1-3不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定；说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
b)请求人当庭放弃证据II-3以及相关的无效理由；专利权人认可证据II-1、II-2和II-4的真实性、合法性和关联性。
c)专利权人当庭放弃反证II-3和II-4；请求人认可反证II-1的真实性、合法性和关联性，对反证II-2的真实性、合法性和关联性有异议，专利权人则认为反证II-2是在本专利的相应韩国专利申请过程中提交的实验报告，该韩国专利申请与本专利的内容完全一致。
2008年9月8日，专利权人分别提交了针对上述无效宣告请求案I和II的意见陈述书，其中对反证II-1的真实性、有效性和合法性，以及请求人在口头审理中陈述的各项无效理由再次进行陈述；此外，还分别提交了以下反证(编号续前)：
反证I-4(无效宣告请求案I)：“中国大百科全书 化学 I”，1989年2月第一版，中国大百科全书出版社编辑部编，出版信息页和第80-82页，中国大百科全书出版社，1992年1月第2次印刷，复印件4页。
反证II-5(无效宣告请求案II)：同反证I-4。
至此，合议组认为本案的事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于文本
《审查指南》第四部分第三章第4.6节有关“无效宣告程序中专利文件的修改”中,第4.6.2节规定，在满足第4.6.1节修改原则的前提下，修改权利要求书的具体方式一般限于权利要求的删除、合并和技术方案的删除。权利要求的合并是指两项或两项以上相互无从属关系但在授权公告文本中从属于同一独立权利要求的权利要求的合并。技术方案的删除是指从同一权利要求中并列的两种以上技术方案中删除一种或者一种以上的技术方案。本案中，专利权人在无效宣告请求案I和II中对权利要求书的修改方式相同，即，将授权公告的权利要求1中“转化成其盐，特别是有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”修改为“转化成其有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”。但是，专利权人所作修改既不属于权利要求的删除，也不属于上述《审查指南》规定的“权利要求的合并”和“技术方案的删除”。因此，合议组在口头审理中当庭告知专利权人，其对本专利权利要求书所进行的修改不符合《审查指南》的有关规定，因而不能被允许。合议组以本专利授权公告的文本为基础进行审查。
2、关于证据和补充的意见陈述
2.1 请求人提交的证据
(1)请求人提交的证据I-1是一篇欧洲专利文献，专利权人认为其中文译文的提交日超出了规定的举证期限，因此不应当被考虑。对此，合议组认为：根据专利法实施细则第66条以及《审查指南》第四部分第三章第4.3.1节有关“请求人举证”和第四部分第八章第2.2.1节有关“外文证据的提交”的规定，请求人在提出无效宣告请求之日起一个月内补充证据的，应当在该期限内结合该证据具体说明相关的无效宣告理由，否则，专利复审委员会不予考虑。请求人提交的证据是外文的，提交其中文译文的期限适用该证据的举证期限。未在举证期限内提交中文译文的，该外文证据视为未提交。证据I-1是请求人于2007年7月25日提出无效宣告请求时提交的，其部分中文译文的提交日为2007年10月31日，显然超出了一个月的举证期限，因此，证据I-1视为未提交。
(2)请求人提交的证据II-1是一篇欧洲专利文献，专利权人对其真实性、合法性和关联性均无异议。证据II-1所使用部分的中文译文的提交日符合《审查指南》对该证据举证期限的规定，且专利权人也未对证据II-1的中文译文的准确性提出异议。合议组经核实，认可证据II-1的真实性和译文的准确性，其公开日早于本专利的申请日，因此可以作为本专利的现有技术使用。
请求人提交的证据II-2和II-4分别是本专利在实质审查阶段的驳回决定和在复审阶段的复审决定，其中涉及的现有技术与无效请求案II中涉及的现有技术证据－１相同，专利权人认可证据II-2和II-4的真实性、合法性和关联性。因此，合议组认可证据II-2（为描述清楚起见，下称驳回决定）和II-4的真实性、合法性和关联性。
请求人在口头审理中当庭放弃了证据II-3，合议组对其不再予以评述。
2.2 专利权人提交的证据
(1)反证I-1和II-1同样均为本专利申请过程中在复审阶段的复审决定，请求人认可其真实性、合法性和关联性。基于以上对证据II-4的评述的相同理由，合议组认可反证I-1和II-1的真实性、合法性和关联性（为描述清楚起见，以下与证据II－4并称复审决定）。
(2)专利权人声称，反证I-2和II-2均为本专利的相应韩国专利申请过程中，专利权人按照韩国专利申请所作的实验报告以及公证认证手续的复印件，该韩国专利与本专利的内容完全一致，其中的实验证明了本专利所述方法的产物，即S-对映异构体，优于所述外消旋体的效果。请求人认为这是专利权人自己的实验报告，其中的实验结果未经双方均承认的机构进行公证，因此不认可其真实性和合法性。对此，合议组认为，(1)根据《审查指南》第四部分第三章第4.3.2节有关“专利权人举证”的规定，专利权人应当在专利复审委员会指定的答复期限内提交证据……；专利权人提交的证据是外文的，提交其中文译文的期限适用该证据的举证期限。专利权人提交或者补充证据不符合上述期限规定或者未在上述期限内对所提交或者补充的证据具体说明的，专利复审委员会不予考虑。反证I-2的中文译文的提交日为2007年9月11日，超出了专利复审委员会发出的《无效宣告请求受理通知书》指定的答复期限，因此，合议组对该证据不予考虑。(2)根据《审查指南》第四部分第八章第2.2.2节有关“域外证据及香港、澳门、台湾地区形成的证据的证明手续”的规定，域外证据是指在中国人民共和国领域外形成的证据，该证据应当经所在国公证机关予以证明，并经中华人民共和国驻该国领事馆予以认证，或者履行中华人民共和国与该所在国订立的有关条约中规定的证明手续。本专利变更前后的专利权人均为外国公司，如专利权人所称，反证II-2来源于韩国专利申请的审查过程中提交的实验报告，应当属于域外证据的范畴，并且反证II-2自身也表明其实际上是由外国人签署并在外国给出的。而专利权人既未出示该证据的原件，也未办理相关的公证认证手续，专利权人声称，反证II-2的德文页为公证认证手续的复印件，但却既不能提供原件也未给出中文译文，而且请求人也不认可其真实性和合法性，因此，合议组对其真实性和合法性不予认可。(3)此外，如专利权人所称的反证II-2的来源，其涉及的应当是相应韩国专利申请过程中的事项，与本案没有直接关系，因此，合议组对反证II-2的关联性也不予认可。
(3)专利权人在口头审理中当庭放弃了反证I-3、II-3和II-4，合议组对其不再予以评述。
2.3 关于专利权人在口头审理结束后补充提交的反证I-4和反证II-5
根据《审查指南》第四部分第三章第4.3.2节的规定，专利权人应当在专利复审委员会指定的答复期限内提交证据，但对于技术词典、技术手册和教科书等所属领域中的公知常识性证据或者用于完善证据法定形式的公证书、原件等证据，可以在口头审理辩论终结前补充。本案中，专利复审委员会在《无效宣告请求口头审理通知书》中指定专利权人在口头审理时答复，而反证I-4和反证II-5的提交日超出了专利复审委员会指定的答复期限，因此，合议组对其不予考虑。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
对于涉及化学产品的制备方法的权利要求而言，如果化学产品本身相对于现有技术具备突出的实质性特点和显著的进步，则该制备方法权利要求保护的技术方案显然也具备创造性。
3.1 相对于证据I-1的创造性
如前所述，证据I-1由于其中文译文的提交日期超出了举证期限而视为未提交，因此，在无效宣告请求案I中，请求人请求宣告本专利权利要求1-3不具备创造性的主张由于缺少证据支持而不能成立。
3.2 相对于证据II-1的创造性
本专利的权利要求1保护一种制备基本上是旋光纯的(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸及其无机或有机酸或碱的盐的方法，其中包括a)～f)六个并列的制备方法(略)。
证据II-1公开了一类苯甲酸衍生物或其对映异构体，其中实施例11公开了将由2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁烯-1-基]氨基羰甲基]苯甲酸-乙酯制成的2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁烯-1-基]氨基羰甲基]苯甲酸加氢，得到2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸外消旋混合物，并且实施例16中公开了使用高效液相色谱，由外消旋混合物中分离出与本专利主题化合物结构十分相近的( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸乙酯。
由于证据II-1公开了本专利目标化合物的外消旋体混合物，也公开了由类似化合物的外消旋体混合物分离出其中的旋光异构体，故证据II-1公开的内容与权利要求1中涉及方法f)的技术方案最为接近，将本专利权利要求1的技术方案与证据II-1公开的上述内容相比，区别在于：对于权利要求1中涉及方法f)的方案而言，证据II-1没有公开权利要求1的方法f)制备得到的目标化合物，对于权利要求1中涉及方法a)～e)的技术方案而言，证据II-1不仅没有公开方法a)～e)制得的目标化合物，也没有公开方法a)～e)本身。
根据本专利说明书的描述，本发明涉及新的(S)( )-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸或(S)( )-2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕-氨基羰基甲基〕苯甲酸，这种化合物其本上是旋光纯的，例如具有旋光纯度至少ee＝95%、优选98-100%，还涉及该化合物与无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐；含该化合物或其生理上可接受的盐的药物组合物；以及制备这类物质的方法(参见本专利说明书第3页第五段～第4页第一段)。对于权利要求1中涉及方法f)的方案来说，在证据II-1已经公开了(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸的外消旋体混合物并给出了由类似化合物的外消旋混合物分离得到旋光异构体的技术启示的情况下，方法f)的创造性取决于该方法得到的产物的创造性。对于构成所述外消旋体混合物的光学活性异构体产物，即(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸来讲,其创造性体现在与现有技术(通常为外消旋体混合物)相比，该旋光异构体在效果上是否显而易见，即意想不到的。
在本专利的说明书中描述了本专利所述立体异构体化合物(S-对映体)的优点，例如，新的(S)-对映体，即(S)( )-2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基〕氨基羰基甲基〕苯甲酸作为血糖降低活性媒体远优于AG-EE388ZW(注，即本专利目标化合物的外消旋混合物)，因为从血液中除掉它特别迅速，而且从其较长的持续活性来看，这是不可能预见到的。与其外消旋物相比，这些优越的性质远超过了对映体的“普通”优点，即减半剂量的优点(参见本专利说明书第3页第四段)。此外，本专利说明书中还提供了一些实验数据，例如，说明书第3页第一段对于外消旋体和减半剂量的S-对映体在施用后、4小时和6小时后的最大浓度进行了比较，证明S-对映体的含量能够比外消旋体更迅速地下降到趋于零且血浆含量更低；说明书第12页第四段的实验结果证明S-对映体是无毒的。由此可见，较之外消旋混合物，本专利的S-对映体具有含量迅速下降、血浆含量更低和作用更迅速的优点，这些优点远远超出了旋光异构体在使用时比外消旋体“剂量减半”这一可预见的优点；并且，较之相应的R-异构体，本专利的S-对映体具有更迅速消除的优点。可见，本专利所述立体化合物确实具有“避免了体内不需要的高而长时间作用的物质含量，对于长期治疗例如糖尿病具有特别重要的意义”的优点。请求人也并未提供相反的证据，证明本专利说明书中的上述实验结果和结论不能成立。因此，本专利权利要求1的方法f)制备得到的所述立体化合物在治疗效果上产生了意想不到的效果，因此，本专利权利要求1中涉及方法f)的技术方案具备创造性。
对于本专利权利要求1中涉及方法a)～e)的技术方案而言，请求人提交的证据II-1的上述内容中，没有公开与之类似的制备方法，也没有给出任何有关的技术启示，本领域技术人员无法从中显而易见地获得权利要求1中涉及方法a)～e)的技术方案。并且如上所述，方法a)～e)制备得到的立体化合物在治疗效果上产生了意想不到的效果，因此，本专利权利要求1中涉及方法a)～e)的技术方案具备创造性。
综上，权利要求1符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。在权利要求1具有创造性的前提下，从属权利要求2-3也具有创造性。
3.3 关于本专利在实质审查阶段的驳回决定以及在复审阶段瘀?复审决定
专利权人认为：在本专利的实质审查过程中，曾经以无效请求案I和II中与创造性有关的相同证据被驳回，但专利复审委员会认可本专利的创造性并作出了撤销驳回决定的复审决定，因此本专利的权利要求1-3具备创造性。
请求人认为：驳回决定已经指出，由于本专利权利要求1的化合物与已有化合物极其相似，而且化合物的制备方法也是公知的，因此本专利化合物和制备方法没有创造性。专利权人在本专利的复审过程中曾经提供了两组实验报告以证明本专利的化合物具有令人惊奇的治疗优点，专利复审委员会最终根据这些实验报告认可了本专利的创造性；但这些试验报告没有经过司法认定，其真实性、合法性无法确定，因此并不能用来证明本专利的治疗效果。
对此，合议组认为，驳回决定和复审决定分别反映了本专利在实质审查过程中的审查员和在复审阶段中的复审合议组基于当时的证据对本专利的创造性作出的评价，并且专利权人在无效宣告请求案I和II中也未提交过复审决定中涉及的实验报告，因此驳回决定和复审决定均不能作为判断本专利是否具备创造性的依据，本案合议组对本专利作出具备创造性的结论与其并无直接关系。
4、关于专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定：权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚、简要地表述请求保护的范围。
如果本领域技术人员根据权利要求中记载的化学产品的名称、组成等特征能够确定该化学产品，根据权利要求中记载的实施化学方法的原料、工艺步骤、产品等特征能够清楚地界定该化学方法的主题和保护范围，则所述化学产品或化学方法权利要求表述清楚，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
4.1 权利要求1
(1)本专利权利要求1中涉及方法a)的技术方案如案由部分所述。
请求人认为，①当式(II)化合物中的基团W代表羧基时，该式(II)化合物同时具有两个活性羧基，其中W代表的羧基的反应活性强于乙羧基，更易于参与反应，直接替代乙羧基反应，或两个羧基同时发生反应，此时不可能得到目标产物。②本领域技术人员不清楚此时的“反应性衍生物”代表哪些物质，因此方法(a)的保护范围不清楚。
合议组认为，①当式(II)化合物中的基团W代表羧基时，式(II)化合物同时具有两个羧基，此时，即使两个羧基都参与反应，那么也将以混合物的形式得到两种反应产物，其中一种是目标产物。此外，本领域技术人员公知，连接到苯基上的乙氧基通过＋M-效应(正的中介效应)提高了连接到邻位羧基上的电子密度，因此该羧基的反应性被降低，并且所述乙氧基对于所述羧基的反应提供了空间位阻，因此，理论上式(II)化合物的HOOC-CH2-反应性更高，目标产物是主要产物。②根据权利要求1和说明书第5页第一段～第二段的描述，所述反应性衍生物是指式(II)羧酸的反应性衍生物，因此只有式(II)中的HOOC-CH2-可以以反应性衍生物的形式使用；并且，在本专利说明书中对于反应性衍生物进行了以下具体描述：“举例来说，通式Ⅱ化合物的反应性衍生物可以是其酯，例如甲基、乙基或苄基酯，其硫代酯，例如甲硫基或乙硫基酯，其卤化物。例如氯化物，其酸酐或其咪唑化物”(参见说明书第5页第三段)。因此，本领域技术人员根据其掌握的知识以及说明书的相应描述，能够明白方法(a)中“反应性衍生物”的含义，即是指那些能够与式(I)的胺反应以形成酰胺化合物的那些“反应性衍生物”。③尽管请求人在无效宣告请求案I和II均主张，当W代表羧基时，W代表的羧基的反应活性强于乙羧基，在与式(I)化合物的反应条件下，W代表的羧基更易于参与反应，直接代替乙羧基反应。但是，请求人并未提供任何证据证明该观点，也没有给出理论上的具体论述，因此，合议组对其主张不予支持。
(2)本专利权利要求1中涉及方法c)、d)和f)的技术方案如案由部分所述。
请求人认为，方法(c)、(d)和(f)中定义W’为2-5个碳原子的羧基，但本领域技术人员公知羧基只能是“-COOH”，因此其保护范围不清楚；如果该取代基的定义是为2-5个碳原子的烷基羧基，原料在反应后不论是否经过水解或氢解等步骤都不可能使W’取代的苯基转化为苯甲酸基而得到目标产物，因此方法(c)、(d)和(f)不能实施。
合议组认为：首先，在c)、d)和f)的技术方案中，分别定义了通式(IV)、(VI)、(VIII)和(IX)的化合物中，基团W’代表2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代。说明书相应部分的描述与之相同。本领域技术人员均知晓，羧基是指“一个羟基与羰基中的碳原子相连接构成的基团-COOH”，因此，上述定义中出现的2-5个碳原子的羧基显然不符合本领域的常规认知，本领域技术人员有理由对上述定义的准确性产生初步质疑。此时，有关W’定义的理解就存在两种可能性：一、W’代表2-5个碳原子的烷基羧基或烷氧基，二、W’代表羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基。但是，权利要求1所述方法的目标产物为(S)( )-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸，即，该产物在W’的相应位置上是羧基，本领域技术人员根据原料和产物的化学结构、本专利说明书中对于反应条件的具体描述，以及其自身具有的有机合成知识能够判断出，在第一种可能性，即W’代表2-5个碳原子的烷基羧基的情况下不可能获得所述目标产物，W’的正确含义只能是羧基或2-5个碳原子的烷氧羰基。因此，尽管上述技术方案中W’的定义存在错误，本领域技术人员能够综合判断出W’的唯一的正确含义，上述技术方案的保护范围不会由于该错误的存在而不清楚。
此外，权利要求1涉及方法(f)的技术方案中，包括分离由S-对映体和R-对映体构成的混合物，以及在需要的情况下重结晶，以获得目标化合物S-对映体。尽管该技术方案中没有写明还含有其它步骤，但是，本领域技术人员可以理解，为了获得目标化合物，还可以包括一些必要的步骤，例如，在W’为2-5个碳原子的烷氧羰基，其中烷基部分可以被苯基取代的情况下，通过必要的水解步骤将其转化为羧基。并且，在本专利说明书也指出，……“然后需要的话再进行水解或氢解”(参见说明书第10页第5行)，并随后具体描述了所需的水解条件(参见该页倒数第二段)。因此，本领域技术人员能够根据本领域的普通知识以及说明书的相关描述确定可能存在的其它的步骤，进而明确该技术方案的保护范围。
(3)在本专利权利要求1的最后还指出，“使由此得到的化合物转化成其盐，特别是有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”。
请求人认为，方法(f)中的描述限定了两个大小不同的保护范围，一个是化合物的盐，一个是化合物的有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐。
对此，合议组认为：首先需要澄清的是，从该权利要求的整体考虑并参照说明书第11页第三段的描述可知，“使由此得到的化合物转化成其盐，特别是有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”应当是指，将权利要求1中方法a)～f)得到的S-异构体均转化成其盐，特别是有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐，而不应仅理解为使方法f)得到的S-异构体成盐。其次，从“盐”和“有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”所概括的范围来看，“有机或无机酸或碱”实际上涵盖了“盐”的所有情况；至于术语“生理可接受的”，本专利说明书上下文均指出，本专利的目标化合物S-异构体是作为药物，特别是降血糖的药物使用的，所以其“盐”也只能是“生理上可接受的盐”。因此，对本领域技术人员而言，“盐”和“有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐”所概括的范围一致，权利要求1中不存在请求人所称的“两个大小不同的保护范围”。
综上，请求人提出的权利要求1不符合专利法实施细则第20条第1款规定的理由均不成立。
4.2 权利要求2-3
权利要求2-3进一步限定了权利要求1所述方法制得的化合物的旋光纯度。在权利要求1保护范围不清楚、不符合专利法实施细则第20条第1款规定的无效理由不成立的情况下，请求人认为权利要求2-3也不符合专利法实施细则第20条第1款规定的无效理由也不成立。
5、关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定：说明书应当对发明作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
如果本领域技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现该发明的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果，则说明书对于该发明的公开是充分的。
就本案而言，请求人认为本专利说明书未充分公开的理由主要基于以下两点：(1)本专利说明书第2-3页给出的结论性断言以及第3页第3-7行记载的消旋物和对映体的体内代谢数据均不能证明说明书中宣称的“该S型对映体具有令人惊异的治疗优点”；(2)与权利要求1-3不符合专利法实施细则第20条第1款规定的理由相同，本领域技术人员根据说明书的记载或其掌握的技术知识也不能实现本专利的技术方案。
合议组认为，(1)如关于专利法第22条第3款的评述部分所述，在本专利的说明书中描述了本专利所述立体异构体化合物(S-对映体)具有含量迅速下降、血浆含量更低和作用更迅速的优点，这些优点远远超出了旋光异构体在使用时比外消旋体“剂量减半”这一可预见的优点；较之相应的R-异构体，本专利的S-对映体具有更迅速消除的优点；并且还提供了一些实验数据，例如，说明书第3页第一段和说明书第12页第四段的实验结果。由此可见，较之外消旋异构体，本专利所述立体化合物确实具有“避免了体内不需要的高而长时间作用的物质含量，对于长期治疗例如糖尿病具有特别重要的意义”的优点。(2)如关于专利法实施细则第20条第1款的评述部分所述，本领域技术人员结合自身掌握的知识并结合说明书的相关描述，能够正确理解权利要求所保护的技术方案并判断其能够实施。请求人也并未提供相反的证据，证明本专利说明书中的上述实验结果和结论不能成立。因此，本领域技术人员根据说明书的记载并结合其所掌握的普通技术知识能够实现本专利所保护的技术方案、解决其技术问题并产生预期的技术效果，本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定，请求人的上述无效理由均不成立。
6、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
在判断权利要求是否得到说明书支持时，应当考虑说明书的全部技术内容，而不是仅限于具体实施方式部分的内容。如果说明书的其他部分也记载了有关具体实施方式或实施例的内容，从说明书的全部内容来看，能说明权利要求的概括是适当的，则应当认为权利要求得到了说明书的支持。
6.1 权利要求1
请求人认为，权利要求1的方法b)、c)、d)和f)中，并未限定反应条件和适用于本发明反应条件和化合物构型的具体基团，由说明书公开的内容不能预见权利要求1的技术方案均可得到本发明的目的产物。
合议组认为，根据本专利说明书的记载，本专利解决的技术问题是获得与外消旋体相比具有更多治疗优点的化合物2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸的S型异构体。为了解决上述技术问题，在本专利中，采用a)～f)六种并列的方法获得目标化合物。
在方法b)中，采用S构型的式(III)化合物为原料，经水解、热解或氢解转化为目标化合物，说明书第6页描述了适用于所述方法的具体条件，包括反应温度、适用的溶剂和催化剂等。根据上述内容，本领域技术人员可以判断出通过上述步骤能够获得所需产物，并且在明确反应的步骤后也能够根据说明书的相应描述对具体反应条件进行选择和确定。请求人也并未具体说明或者提供证据证明，方法b)的步骤不能解决本专利的技术问题，或者本领域技术人员对所述条件的选择超出了其能力范围，需要付出创造性劳动，因此，该技术方案得到了说明书的支持。基于类似的理由，权利要求1中方法c)、d)和f)也能够得到说明书的支持。因此，请求人关于本专利权利要求1不符合专利法第26条第4款规定的无效理由不能成立。
基于上述事实和理由，本案合议组依法作出如下决定。
三、决定
维持第91104984.3号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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