发明创造名称：用于治疗阳萎的吡唑并嘧啶酮类
外观设计名称：
决定号：13420
决定日：2009-04-27
委内编号：
优先权日：1993-06-09
申请（专利）号：94192386.X
申请日：1994-05-13
复审请求人：
无效请求人：
授权公告日：2001-09-19
审定公告日：
专利权人：辉瑞爱尔兰药品公司
主审员：周英姿
合议组组长：王晓云
参审员：刘妍 叶娟 郭婷
国际分类号：A61K 31/505，A61P 15/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款，第22条第3款
决定要点：
全文：
案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2001年9月19日公告授予的、名称为“用于治疗阳萎的吡唑并嘧啶酮类”的94192386.X号发明专利权（下称本专利），其申请日为1994年5月13日，优先权日为1993年6月9日。2004年1月9日,专利权人由辉瑞研究及发展公司变更为辉瑞爱尔兰药品公司。本专利授权公告的权利要求书如下:
“1、5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍。”
（一）针对上述专利权，潘华平（下称请求人I）于2001年9月19日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利不符合专利法第26条第3、4款、第22条第3款的规定，同时提交了如下证据1和2：
证据1:
申请号为92105591、公开号为1068329A的中国发明专利申请说明书摘要，复印件1页；
证据2:
“Nitric oxide and cGMP: mediators of pelvic nerve-stimulated erection in dogs ”, F. Trigo-Rocha等人, Am. J. Phsiol.第264卷, 第H419-H422页, 1993，英文复印件，共4页。
请求人I的无效宣告理由概括如下：（1）本专利说明书没有记载权利要求书中要求保护的化合物的药学上可以接受的何种盐以及上述化合物和含有上述化合物或其药学上可以接受的盐的何种组合物被用于制造何种具体药物，致使所属技术领域的技术人员无法制得用于治疗包括人在内的雄性动物勃起机能障碍的药物及用所述药物治疗上述疾病并取得相应的疗效，因此不符合专利法第26条第3款的规定。（2）本专利说明书没有记载（i）用上述化合物或其药学上可以接受的盐制造相关的具体药物的实施例、或用含有上述化合物或其药学上可以接受的盐的组合物制造相关具体药物的实施例；(ii)没有说明在说明书第2页定义的式（I）化合物中选择上述具体化合物的理由，也没有说明用上述具体化合物和/或其盐所制成的药物对于治疗或预防雄性动物勃起机能障碍疾病的优异效果的实施例，从而不能概括成权利要求1的技术方案，因此权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定。（3）评述本专利权利要求1的创造性使用证据1、证据2。证据1、2披露了本发明化合物是公知的cGMP PDE的强有力的和选择性的抑制剂和通过向海绵体注射cGMP PDE抑制剂对狗阴茎的勃起有作用。根据这两项事实，所属技术领域的技术人员将上述酮类化合物用于制造治疗雄性动物勃起机能障碍的药物是没有困难的。且本专利的说明书中未提及选择权利要求1具体化合物的理由和使用该化合物的独特效果，因此权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2001年9月19日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人I的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2001年10月19日，请求人I再次提交意见陈述书并提交证据3－8。请求人I认为：依据证据1－7的任何一篇或者它们的组合，本专利权利要求1不具有新颖性、创造性和/或实用性，不符合专利法第22条第2、3、4款的规定；本专利不符合专利法第26条第3、4款的规定；本专利进入中国国家阶段时对说明书所作的修改超出了原说明书和权利要求书的记载范围，不符合专利法第33条的规定；权利要求1的保护范围属于一种疾病的治疗方法，不符合专利法第25条第1款第（三）项的规定；权利要求1不符合专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的规定。
证据3：
“The Role Of Cyclic Adenosine Monophosphate, Cyclic Guanosine Monophosphate, Endothelium And Nonadrenergic, Noncholinergic Neurotransmission In Canine Penile Erection”，F. Trigo-Rocha等人, The Journal of Urology, 第149卷,第872-877页,1993年4月，英文复印件，共6页；
证据4:
“Nitric Oxide As a Mediator of Relaxation of The Corpus Cavernosun In Respone to Nonadrenergic, Noncholinergic Neurotransmission”, J. Rajfer等人, The New England Journal of Medicine, 第326卷第2期, 1992年1月9日, 第90-93页，英文复印件，共4页；
证据5：
“Phosphodiesterase VA Inhibitors ”, K. J. Murray, DN&P 第6卷第3期, 1993年4月,第150-156页，英文复印件，共7页；
证据6：
公开号为CN1057464A、申请号为91104162.1的中国发明专利申请公开说明书，公开日为1992年1月1日，复印件，共36页；
证据7：
“The Role of the L-Arginine-nitric Oxide-Cyclic GMP Pathway in Relaxation of Corpus Cavernosum Smooth Muscle”, Margaret Ann Bush,1993，封面页、第xvi、xvii页，英文复印件，共3页；
证据8：
Judgement, In the Matter of European Patent(UK) No.0,702,555 In the Name of PFIZER LIMITED(The Respondent) and in The Matter of the Patents Act 1977 and in The Matter of a Petition to revoke the Same by LILLY ICOS LLC (the Petitioner)，2001年1月18日下载自http://wood.ccta.gov.uk/courtser，英文复印件，共41页。
2001年11月3日，专利权人针对请求人I于2001年9月19日提交的无效宣告请求提交了意见陈述书，同时提交反证7如下，
反证7：
“Preliminary report on the effect of the nitric oxide donor SIN-1 on human cavernous tissue in vivo”, C. G. Stief等人, World J Urol，1991年9月, 第237-239页，英文复印件，共3页；
专利权人指出：
（1）根据本发明所公开的技术内容，本领域技术人员按照本专利说明书的教导完全能够实施本发明，因此本专利符合专利法第26条3款的规定。（2）说明书中已清楚公开了权利要求1中所述的具体化合物是本发明特别优选的式（I）化合物，并且公开了其具有良好的抑制PDEV的作用（IC50＝6.8nM）和人体试用结果，由本发明化合物和常规可药用载体制成的药物组合物必然也具有同样的作用，因此本专利符合专利法第26条第4款的规定。(3)本发明发现了PDEV酶在阴茎海绵体中占支配地位，同时发现了权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐口服给药对cGMP专一性PDEV酶具有很强的选择性抑制作用，并且可以口服给药；正是由于本发明的这些发现，使得该化合物能够用于包括人在内的雄性动物勃起机能障碍的治疗或预防，导致了全世界著名的口服治疗阳萎药物（伟哥）的出现；权利要求1所述的上述新用途是本领域普通技术人员根本预料不到的。证据1仅仅公开了式（I）化合物和它们是cGMP PDE抑制剂，用于治疗各种心血管疾病，但根本没有公开式（I）化合物有预防或治疗雄性动物勃起机能障碍的活性。从证据2本领域技术人员完全不可能推导出本发明化合物能够提高cGMP的水平，使阴茎勃起，达到治疗或预防阳萎的目的而没有副作用。仅仅根据证据2的一个实验中使用过的一种cGMP PDE抑制剂，本领域普通技术人员根本不可能预料到权利要求1所述的本发明。因此，在本专利申请日前，本领域普通技术人员根本不知道，而且也不可能预料到权利要求1的化合物具有通过口服治疗雄性动物勃起机能障碍的作用，因此本专利符合专利法第22条第3款的规定。
2001年11月15日，专利权人再次提交了意见陈述书，补充如下有关本专利具有创造性的意见：（1）证据2中的氧化氮供体全身给药（例如口服或吸入）时，由于全身血管扩张使泵入阴茎的血液减少，因此实际上是用于防止在外科手术期间不期望的勃起。该证据表明即使将PDE抑制剂（M&B 22948）以10-3M的高浓度注射到阴茎对阴茎勃起亦无作用。（2）本专利之前没有人知道阳萎的原因，本发明首次揭示了阳萎的原因和治疗阳萎的机制。（3）即使证据2已清楚建议了cGMP PDE抑制剂对狗阴茎勃起起良好的作用，本领域普通技术人员仍不可能知道cGMP PDE抑制剂到底是否能成功用于人类阳萎的治疗，而且更不可能知道权利要求1的化合物就是最有效和特异性的PDE抑制剂。
请求人I于2002年5月9日提交了证据2的中文节译（共2页）和证据3的中文节译（共1页）。
专利权人于2002年5月13日提交反证1-24及部分反证的中文译文（包括反证7及其中文译文共6页）并陈述了意见，其中专利权人对请求人I提交的证据7是否构成现有技术表示异议并明确指出反证4－6、8－10、19作为本发明化合物具有创造性的佐证。
反证1：
“ROLE OF THE NITRIC OXIDE DONOR LINSIDOMINE CHLORHYDRATE（SIN-1） IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION” ， MICHAEL C.TRUSS等人, Urology, 1994年10月, 第44卷第4期, 第553-556页，英文复印件，共4页，及其中文译文5页；
反证2：
“The Role of Nitric Oxide in Erectile Function”，JAMES A.LUGG等人，Journal of Andrology,第16卷第1期，1995年1/2月, 第49-51页，英文复印件，共3页，及其中文译文4页；
反证3：
“Chemical A Factor In Male Impotence”，THE NEW YORK TIMES ，NEWYORK，1992年1月9日星期四，英文复印件，共3页，及其中文译文1页；
反证4：
“Intracellular Mechanism of Penile Erection in Monkeys”，Flavio Trigo-Rocha等人,Neurourology and Urodynamics 1994年第13期第71-80页，英文复印件，共10页，及其中文译文11页；
反证5：
“The effect of intracavernous injection of potassium channel openers in monkeys and dogs”， Flavio Trigo-Rocha等人, Int. J. Impotence Res. 1995年第7期, 第41-48页，英文复印件，共8页，及其中文译文3页；
反证6：
“Sodium nitroprusside : physiologic effects as a nitric oxide donor in three species”, Flavio Trigo-Rocha等人, Int. J. Impotence Res. 1995年第7期, 第49-56页，英文复印件，共8页，及其中文译文4页；
反证8：
“Approaches for the Development of Oral Drug Therapies for Erectile Dysfunction ”, Mark M, Foreman等人, Seminors in Urology 第Ⅷ卷第2期，1990年5月: 第107-112页，英文复印件，共6页,及其中文译文3页；
反证9：
“Topical Nitroglycerin :A Potential Treatment For Impotence ”, J. A. Owen等人, The Journal of Urology, 第141卷, 1989年3月，第546－548页，英文复印件，共3页,及其全文译文2页；
反证10：
“A Heterogeneous Population of α1 Adrenergic Receptors Mediates Contraction of Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle to Norepinephrine ”, A. M. Traish等人, The Journal of Unology, 第153卷, 第222-227页, 1995年1月，英文复印件，共6页,及其中文译文9页；
反证11：
专利权人在欧洲异议程序中提交的文件节选，英文复印件，共6页，及其中文译文5页；
反证12：
Peter Ellis的声明节选,2000年4月14日作出，英文复印件，共4页，及其中文译文5页；
反证13：
M. F. Burslem的声明, 2000年3月3日作出，英文复印件，共11页，及其中文译文12页；
反证14：
Nicholas Kenneth Terrett的声明, 2000年3月7日作出，英文复印件，共2页，及其中文译文2页；
反证15：
M. J. Allen的声明，2000年3月17日作出，英文复印件，共7页，及其中文译文7页；
反证16：
Mitradev Boolell的声明，2000年3月18日作出，英文复印件，共5页，及其中文译文5页；
反证17-1：
“Sildenafil, a novel effective oral therapy for male erectile dysfunction”,M. Boolell等人, British Journal of Urology，1996年, 第78卷, 第257-261页，英文复印件，共5页，及其中文译文4页；
反证17-2：
Supplement to the Journal of Urology, 第155卷第5期, 1996年5月，第495A和676A页，英文复印件，共3页，及其中第737、1462号摘要的译文3页；
反证17-3：
“Sildenafil: An orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction” M. Boolell等人, International Journal of Impotence Research, Basic and Clinical Studies, 第8卷第2期, 1996年6月, 第47-52页，英文复印件，共7页，及其中文译文9页；
反证17-4：
Supplement to the Journal of Urology 第157卷第4期, 1997年4月, 封面页、第701和793号摘要，英文复印件，共3页，及第701和793号摘要的译文3页；
反证17-5：
“Oral Sildenafil for the Treatment of erectile Dysfunction”, Irwin Goldstein, British Journal of Urology 第80卷增补2，1997年9月，封面及第91页，英文复印件，2页，及其中第356号摘要的译文2页；
反证17-6:
“Oral Sildenafil In the Treatment of erectile Dysfunction”, Irwin Goldstein, The New England Journal of Medicine, 第338卷第20期, 1998年5月14日，第1397- 1404页，英文复印件，共8页，及其中文译文12页；
反证18：
Martyn Frank Burslem的声明及其附录I、II，2000年9月8日作出，英文复印件，共4页，及其中文译文4页；
反证19：
专利权人对创造性的论述，英文复印件，共4页，及其中文译文3页；
反证20：
EP 0463756A1，公开日为1992年1月2日，英文复印件共25页，及其同族专利CN1034503C，授权公告日为1997年4月9日，中文复印件共61页；
反证21：
EP 0526004A1，公开日为1993年2月3日，英文复印件共15页，及其同族专利CN1028758C，授权公告日为1995年6月7日，中文复印件40页；
反证22-1:
由Louis Ignarro所作的报告，In The High Court of Justice Chancery Division Patents Court, 第56-70页, 2000年8月21日，英文复印件，共15页，及其中文译文18页；
反证22-2：
Louis J. Ignarro的声明，2000年8月21日作出，英文复印件，共14页，及其中文译文17页；
反证22-3：
Louis J. Ignarro的介绍，英文复印件，共3页，及其中文译文3页；
反证22-4：
Louis J. Ignarro的出版物完整目录, 英文复印件，共28页，及其中文译文40页；
反证23：
表明本发明化合物是强的选择性cGMP PDE抑制剂的活性数据附录I和II，英文复印件，共9页，及其中文译文9页；
反证24：
“Nitric Oxide As a Mediator of Relaxation of The Corpus Cavernosum In Response to Nonadrenergic, Noncholinergic Neurotransmission”, J. Rajfer等人, The New England Journal of Medicine, 第 326卷第2期, 1992年1月9日, 第90-94页，英文复印件，共5页，及其中文译文11页。
专利权人于2002年6月28日补充提交反证25和反证26及其中文译文，并再次提交了反证9及其完整的中文译文，专利权人指出这三份证据均用来证明本专利的创造性。
反证25：
“The Effect of the Specific Phosphodiesterase (PDE) Inhibitors on Human and Rabbit Cavernous Tissue in Vitro and in Vivo”, C.G.Stief等人, The Journal of Urology, 第159卷, 第1390-1393页, 1998年4月, 第138-141页，英文复印件，共4页，及其中文译文9页；
反证26：
本专利优先权日之前公开的关于磷酸二酯酶抑制剂的专利文献的综述，英文复印件，共12页，及其中文译文12页。
2002年7月10日，专利复审委员会向请求人I发出《转送文件通知书》，其中将专利权人于2001年11月3日、2001年11月15日、2002年5月13日和2002年6月28日提交的意见陈述书及其附件的副本转送给请求人I；同时，向专利权人发出《转送文件通知书》，其中将请求人I于2001年10月19日和2002年5月9日提交的意见陈述及其附件的副本转送给专利权人。同日，专利复审委员会向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，拟定于2002年9月3日对本案进行口头审理。
2002年7月12日，专利复审委员会向请求人I发出《外文证据处理通知书》，其中要求请求人I在收到所述通知书后一个月内提交其于2001年10月19日提供的外文证据的中文译文。
2002年8月2日，专利复审委员会收到了请求人Ⅰ的意见陈述书，其中指出：（1）本专利不符合专利法第25条第1款第（三）项的规定。（2）本专利权利要求1不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（3）本专利说明书没有作出清楚、完整的说明，本领域技术人员阅读说明书后不知道具体用了哪种化合物进行了实验，不符合专利法第26条第3款的规定。此外，本专利要求保护的主题与发明名称不符，在说明书中找不到权利要求1的内容。（4）说明书没有按照医药第二用途的要求来书写，没有说明具体是哪一种化合物的用途，在说明书中找不到权利要求1的内容，权利要求1没有得到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（5）证据6明确指明“本发明的化合物能选择性抑制cGMP PDE，不能抑制环腺3’,5’－单磷酸二酯酶”、“选择性抑制PDE的结果是cGMP水平升高，有利于血管扩张活性”，第9页提出了多种此类化合物，西地那非（sildenafil）也是此类化合物；证据2明确指出了“在人类和家兔离体试验中，”“cGMP磷化二酯酶（PDE）抑制剂可增强神经刺激引起阴茎胀起”，因此明示本领域技术人员结合证据6和证据2可得到本专利，而且心血管药物也是口服，因此本专利不具备创造性。（6）对于专利权人提交的反证1-26，请求人Ⅰ认为：反证1对权利要求1的创造性问题没有帮助，反而证明了权利要求1不具有创造性。反证2仅说明了一氧化氮（NO）在勃起功能中的作用，看不出与权利要求1的创造性有何关系。反证3中没有证据证明其第1、2页是在同一天的报纸上，而且该证据中只说需要一种丸剂，也不能说明本专利的权利要求1具有创造性。其实在中国很早就有治疗阳萎的散剂、丹、汤剂了。反证4是机理的理论研究，相反证明了本专利不具有创造性。反证5、6、10、17－1～17－6的公开时间在本专利申请日之后，不能作为说明本专利具有创造性的证据。反证7的内容是进行体内研究验证一氧化氮供体SIN-1对人体阴茎勃起的作用，与本专利的创造性无关。反证8不能说明开发治疗人体阴茎勃起功能障碍的困难程度，因为中国在其申请日前早已开发出口服治疗人体阴茎勃起功能障碍的药物，所以与本专利的创造性无关。反证9仅说明硝酸甘油局部外用效果，似乎与本专利的创造性无关。反证11是2001年的文件，是事后证据，文件所给出的数据无法确定完成实验的时间，不能作为说明本专利具有创造性的证据。反证12没有出版杂志的名称和时间，文中所用的药品始终是代号UK-92480，既没有指明UK-92480是什么物质，又无法证明完成实验的时间，相反更证明本专利公开不充分。反证13是一个事后证据，在该声明中声称UK-92,480是5-[2-乙氧基-5-4-（2-丙基）-1-哌嗪基-磺酸基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮，在附后的“人类海绵体和膀胱平滑肌环状核苷酸磷酸二酶的初步分离和鉴定”一文中始终也没有说明UK-92,480是何种物质，这些文件是没有公开的内部文件，也无法证明完成实验的时间，其声明内容很难令人信服，证明不了有关事实。如果该证据真实则证明本专利公开不充分。反证14宣称UK-92,480是Sildenafil，因为是一个事后证据，其工作完成的时间很难确定，而且这一证据又一次证明了本专利说明书公开不充分。反证15的性质与反证13相同。反证16的作用与反证13相同，其研究日期是1994年2月24日至1994年5月30日，显然是在本专利申请日以后完成的，不能作为证据。反证18是2000年9月8日的事后证据，其附件Ⅰ、Ⅱ中所作的工作是否在申请日之前无法确定，如果能证明实验工作是在申请日前完成的，则专利权人就承认了本专利申请公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，而且在附件Ⅱ中，化合物编号3的IC50（nM）＝3.6与本专利说明书第8页倒数第4行IC50＝6.8nM的数值不符。反证19没有与本专利的权利要求1的技术特征相关联。反证20反而证明本专利不具有创造性。反证22也不能用作证据，而且本专利相应的欧洲专利在欧洲专利局已被撤销。反证24是一种理论研究，与本专利无关。反证25是1998年公开的，不能作为证据。对于反证26的作用，专利权人没有进行陈述。（7）请求人I认为，中国很早有治疗阳萎的口服药剂，提交《实用阳萎诊疗大全》一书(科学技术文献出版社，2000年10月第1版第3次印刷)供合议组参考。
2002年8月2日，专利复审委员会将上述意见陈述转送给专利权人。
2002年8月14日，请求人I提交了证据2－5、7－8的中文译文。专利复审委员会于当日将上述中文译文的副本转送给专利权人。
2002年8月23日，请求人Ⅰ提交意见陈述书，再次重申本专利不符合专利法第33条、第26条第3、4款和专利法第22条第3款规定的观点。请求人Ⅰ认为：相对于证据2～5之一与证据6或证据1的结合，或者相对于证据2、3、5、7之一、证据4和证据1或6的结合，本专利不具备创造性。
2002年8月27日，请求人Ⅰ提交证据4的补充中文译文（共1页）、证据7的原文（共175页）及证据7的中文译文（共84页）。
(二)针对本专利权，天津市联想药业有限公司(下称请求人II)于2001年10月29日、通化鸿淘茂药业有限公司（下称请求人III）于2001年11月2日、上海双龙高科技开发有限公司（下称请求人IV）于2001年11月20日、成都华宇制药有限公司（下称请求人V）于2001年11月2日、常州市天普生物化学制药厂（下称请求人VI）于2001年10月30日、广州白云山医药科技发展有限公司（下称请求人VII）于2001年10月31日、成都地奥制药集团有限公司（下称请求人VIII）于2001年11月2日、南京海光应用化学研究所（下称请求人IX）于2001年10月30日、常州市亚邦医药研究所有限公司（下称请求人X）于2001年10月30日、重庆康尔威药业股份有限公司（下称请求人XI）于2001年10月30日、吉林恒和制药股份有限公司（下称请求人XII）于2001年10月30日、合肥医工医药有限公司（下称请求人XIII）于2001年10月30日分别向专利复审委员会提出无效宣告请求，其无效宣告理由均为本专利不符合专利法第26条第3、4款，第22条第3款及专利法第33条的规定。请求人Ⅱ-ⅩⅢ 提交了证据4-7、9-10：
证据4:
“Nitric Oxide As a Mediator of Relaxation of The Corpus Cavernosun In Respones to Nonadrenergic, Noncholinergic Neurotransmission”, J. Rajfer等人, The New England Journal of Medicine, 第326卷第2期, 1992年1月9日, 第90-94页，英文复印件，共5页，及其中文译文共12页；
证据5：
“Phosphodiesterase VA Inhibitors ”, K. J. Murray, DN&P 第6卷第3期, 1993年4月,第150-156页，英文复印件，共7页，及其中文译文共11页；
证据6：
公开号为 CN1057464A，申请号为91104162.1的中国发明专利申请公开说明书，公开日为1992年1月1日，复印件，共40页；
证据7：
“The Role of the L-Arginine-nitric Oxide-Cyclic GMP Pathway in Relaxation of Corpus Cavernosum Smooth Muscle”, Margaret Ann Bush,1993，英文复印件，共176页，及其中文译文84页；
证据9：
授权公告号为CN1054742C、专利号为93117097.4号的中国发明专利说明书，授权公告日为2000年7月26日，复印件，共37页；
证据10：
US5436272，授权公告日为1995年7月25日，英文复印件，共5页。
请求人II－XIII的无效宣告理由具体为：（1）本专利为第二医药用途专利，对于该种类型的专利，说明书中应当说明该药品的药物活性及药品的制备方法、有效量及使用方法，并通过动物实验或临床试验数据详细描述该药品对第二适应症的医疗效果，而本专利说明书的撰写与上述要求相去甚远。本专利说明书对于其中列举的9种化合物，没有写明使用这些化合物为达到治疗应用目的所采取的技术方案和应达到的意想不到的效果。对于本专业的普通技术人员而言，本专利说明书的内容同样亦无法使本专业的普通技术人员知道究竟是哪一种化合物可以用于治疗男性及女性性机能障碍。而且本发明的化合物主要是设想用于治疗勃起机能障碍或男性性机能障碍，根本没有公开实现发明所必要的技术手段，本专业的普通技术人员单凭这种设想无法实现本发明，因此本专利不符合专利法第26条第3款的规定。证据9和10是符合公开充分要求的专利文献，在此提出仅供参考。（2）本专利说明书中记载的试验数据和据以说明本发明化合物可使阴茎勃起的文字表述不能使本专业普通技术人员看出所谓的特别优选的化合物是什么，本专业普通技术人员从其中也无法确定权利要求书中具有特定产品用途的产品与该特别优选的化合物是什么关系。此外，在没有一个盐类产品的试验数据可兹参考的情况下，说该产品的任何一种药学上的盐都可以治疗ED（勃起机能障碍），显然得不到说明书的支持。由于从说明书的记载中不能看出本专利权利要求的化合物如何能够达到发明目的，说明书没有记载与权利要求中的产品相对应的应用数据，也没有相应的实施例说明如何具体实施，从说明书公开的内容无法对应性地概括出目前的权利要求书的内容。目前的权利要求或者是臆断的，或者是事后安排的，不能够从说明书中导出，因此本专利不符合专利法第26条第4款的规定。（3）本专利对于权利要求1作了重大的修改，这种修改不能够从原说明书和权利要求书公开的信息中直接地、毫无疑问地导出。原说明书和权利要求书没有清楚完整地说明现权利要求书的产品具有中国专利法所要求的明确的医疗作用和意想不到的技术效果，说明书和权利要求书之间没有明确的对应关系，因此权利要求1的修改不符合专利法第33条的规定。（4）证据4明确提示了使用具有选择性的cGMP PDEs抑制剂能够提高勃起反应，通过增加NO或防止它被cGMP PDEs破坏，能够提高平滑肌松弛剂cGMP的水平。本专业普通技术人员可以从中得到启示并很容易把这种具有选择性的cGMP PDEs抑制剂认作治疗ED的候选药物。证据5提及PDE被视为研制新药的方向。其中，PDEⅤA最显著的特点是对底物cGMP的特异性。由于PDEVA的特异性及在组织中的有限分布，使得PDEVA抑制剂的生理和药理的作用范围很狭小。证据5中提及，研究得最多的和唯一经过临床评估的PDEVA抑制剂是扎普斯特。使平滑肌松弛可能是PDEVA抑制剂最有希望的用途之一。其他可能的用途包括血管扩张、气管扩张、调节胃肠道及阳萎的治疗。从证据5的内容看，作者强调cGMP PDE途径后端的作用，并提示读者使用有选择性的PDEV抑制剂作为治疗ED等疾病的药物。证据7是一篇论文，其结论谈及具有同一性的cGMP PDE抑制剂可以试用作治疗ED的药物。作者已经清楚地想到PDE抑制剂治疗ED的可能性，并且在论文中阐明了这一点。证据4、5、7中的任何一篇均不同程度谈到PDE抑制剂治疗ED的可能性。证据6公开了本专利权利要求1中的化合物和组合物是cGMP PDE抑制剂。由于，cGMP PDE抑制剂使cGMP水平提高是已知的，cGMP水平的提高可以使阴茎平滑肌松弛进而引起勃起也是已知的，那么cGMP PDE抑制剂可以治疗ED完全不是出人意料的，至于权利要求1中的作为cGMP PDE抑制剂的已知化合物或组合物可治疗ED完全可以通过上述证据4、5、7中的任何一篇与证据6的组合，经逻辑推理得出，此外，本专利也不能被认为构成选择发明，因此本专利权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。
形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2001年12月13日向专利权人和请求人II－XIII发出《无效宣告请求受理通知书》，并将上述请求人的《专利权无效宣告请求书》及其有关文件的副本转送给专利权人，要求其在指定期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2002年1月28日，专利权人提交意见陈述书，同时提交反证1和反证3英文复印件，并且表示随后提交反证2。
专利权人的意见概括如下：(1)本专利说明书公开了权利要求1所述的化合物及其药学上可接受盐和含有它们的任一种的药物组合物及其制备方法，而且公开了本发明化合物抑制PDEV酶的IC50值的测定方法和测定结果，因此本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定。（2）根据说明书记载的内容，本领域普通技术人员完全能够得到本发明的化合物，利用本发明化合物达到口服治疗勃起功能障碍的发明目的。因此，本专利权利要求1能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款规定。（3）本专利权利要求1所述内容的依据见原始权利要求5，这种修改可以从原说明书和权利要求书的内容直接地、毫无疑义地导出，因此对权利要求1的修改符合专利法第33条的规定。（4）本领域技术人员阅读证据6后根本不可能预料到本发明所公开的新用途。证据4没有述及权利要求1的化合物，更没有公开用于治疗勃起功能障碍。证据5是关于PDE同工酶的文献综述，该文献的教导与PDEV抑制剂口服用于治疗勃起功能障碍的用途相反。本领域普通技术人员仍然不能知道cGMP PDE抑制剂能够成功用于治疗人类阳萎。证据7，首先无法确定其公开日早于本专利的优先权日；其次，证据7没有公开PDEV抑制剂可以口服用于治疗勃起功能障碍。总之，证据4和7仅证实NO在阴茎的勃起过程中起到了作用，证据5综述性地介绍了PDE的几种同工酶。证据4、5、7单独都没有描述或建议所述用途。证据4、5、7和证据6的结合是非显而易见的，并且它们与证据6的结合也不能得出本发明，因此本专利权利要求1具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2002年2月1日，专利权人向专利复审委员会补充提交了反证2英文复印件，但未陈述意见。
2002年4月23日，请求人XI补充提交了证据10的中文译文，共4页，但未具体陈述意见。
2002年5月13日，专利权人再次提交与2002年2月1日相同的意见陈述书和反证1和3。当日，专利权人提交反证1－24及其中文译文，这些证据与前述（一）请求人I部分中同日提交的反证1－24相同。
2002年5月23日，请求人II－XIII提交了证据1的授权文本，但未结合该证据具体陈述意见。
2002年6月3日，请求人XI提交本专利的发明专利申请公开说明书用作评价本专利不符合专利法第33条的规定的证据。
2002年6月28日，专利权人提交了反证9、25和26及其中文译文，专利权人指出此三份证据均与评价创造性有关，但未作进一步说明。
2002年7月10日，专利复审委员会向专利权人和请求人II－XIII发出《无效宣告请求口头审理通知书》，拟定于2002年9月3日进行口头审理。同时，专利复审委员会将专利权人于2002年1月28日、2002年2月1日、2002年5月13日和2002年6月28日提交的意见陈述书及其所附文件的副本转给请求人II－XIII，将请求人II－XIII于2002年5月23日提交的证据、请求人XI于2002年4月23日及2002年6月3日提交的意见陈述书及所附附件的副本转给专利权人。
2002年8月8日，请求人Ⅱ-ⅩⅢ 针对专利复审委员会于2002年7月10日转送的文件提交了意见陈述，指出：（1）本专利说明书是为说明通式（I）化合物的技术方案而撰写的，在进行相应的修改后，对于保留的技术方案而言，原说明书至少应记载该技术方案和该技术方案的实施例，方可确认此种修改符合专利法第33条的规定，但本专利申请文本中并未直接记载授权权利要求中的技术方案，所以不符合专利法第33条的规定。（2）我国实行的是先申请制，授权的技术方案应是在该专利的申请日前业已完成的且记载于该专利文件中的发明，对于在申请日前尚未完成的发明，我国的专利法是不予保护的。从其证言看，权利要求中的技术方案是在该申请的优先权日1993年6月9日前尚未完成的发明，所以这些证言不足以说明该专利授权符合专利法第26条第3、4款的规定。（3）请求人Ⅱ-ⅩⅢ 再次强调，相对于证据5和6的结合，本专利不具备创造性。
2002年8月12日，专利复审委员会将请求人II－XIII提交的上述意见陈述书转送给专利权人。
（三）2002年8月29日，专利权人针对请求人I-XIII 提交了两次意见陈述书。专利权人认为请求人补充的有关本专利不符合专利法第22条第2款和第3款、专利法第33条、专利法第25条第1款、专利法实施细则第20条第1款、专利法实施细则第21条第2款规定的无效宣告理由均不能成立，对请求人I提交的证据3与本发明创造性的关系阐述了意见，认为证据3的结论是cGMP途径和cAMP途径在勃起过程中起主要作用，证据3相对于证据2没有提供新的信息，证据1、2、3或其结合不能评价本专利的创造性。此外，专利权人还提交了证据2－5、7的校正中文译文，并且补充了证据7第159－161页的原文和中文译文。
2002年8月30日，专利复审委员会将专利权人提交的上述意见陈述书及校正的中文译文分别转送给请求人I－XIII。
2002年9月2日，请求人Ⅱ-ⅩⅢ 提交证据清单，在该清单中，请求人Ⅱ-ⅩⅢ 要求将本专利实质审查阶段的审查意见通知书及专利权人的相应的意见陈述书作为本专利无效宣告请求审查阶段的证据使用。
2002年9月3日，口头审理如期举行。各方当事人的代理人均参加了口头审理。专利复审委员会当庭将请求人I于2002年8月23日提交的意见陈述书和2002年8月27日补交的文件转交给专利权人，并将请求人II－XIII于2002年9月2日提交的证据清单转交给专利权人。
口头审理过程中，请求人I确认：放弃本专利不符合专利法第22条第2、4款和专利法实施细则第21条第2款规定的无效宣告理由，坚持本专利不符合专利法第25条第1款第（三）项、第33条、第26条第3、4款、第22条第3款、专利法实施细则第20条第1款规定的无效宣告理由。请求II-XIII确认，其无效宣告理由为本专利不符合专利法第33条、第26条3、4款、第22条第3款的规定。
专利权人认为，没有证据证明证据7在本专利优先权日前已经公开，该证据原件馆藏于加利福尼亚大学图书馆，请求人并未证明该文献是可以为公众所知的，但专利权人对于该证据的真实性没有表示异议。证据8作为域外形成的证据应当有相应的公证和认证。专利权人还当庭提交了经英国外交和联邦事务部予以证明、中国驻英国大使馆认证的反证13－16、18，同时指出反证23、26是其自己提交的试验数据。请求人I对专利权人提交的公开出版物的真实性和公开性均无异议，但对于反证11、12－16、18、19、22、23、26的真实性有异议。请求人Ⅱ-ⅩⅢ 指出反证13、14证明本专利化合物的药理活性数据的测定完成于1994年初，专利权人对该主张未提出异议。
口头审理结束后，请求人Ⅰ－ⅩⅢ 及专利权人多次提交了意见陈述书，重申了各自的观点。2002年9月29日，专利权人提交证据4、8译文的校对译文（分别为9页和50页）。2002年10月8日专利权人还提交了一份参考文献，“勃起机能障碍的病理生理学”（英文复印件共14页），并于2002年10月21日提交了该参考文献的部分中文译文（2页）以及另一份参考文献“Diagnosis Therapy of Erectile Dysfunction using Papaverine and Phentolamine”，Urol. Int, 43:65-75，1988年，英文复印件共11页，及其中文译文1页。2003年8月12日，专利权人提交了反证22全文的公证、认证文件供专利复审委员会参考。
2004年1月9日，本专利专利权人由辉瑞研究及发展公司变更为辉瑞爱尔兰药品公司。2004年1月14日，专利复审委员会向本案各请求人发出《无效宣告请求审查通知书》告知上述变更。同日，专利复审委员会亦向辉瑞爱尔兰药品公司发出《无效宣告请求审查通知书》，告知其可在收到通知书后于指定期限内就本专利的无效宣告请求提交意见陈述。
2004年2月27日，变更后的专利权人辉瑞爱尔兰药品公司向专利复审委员会提交了意见陈述书。针对上述无效宣告请求陈述了意见,并随附了反证27、28以及其译文，以期说明系统给药血管舒张剂的常见副作用就是阳萎。
反证27：
Drug and male sexual function,BRITISH MEDICAL JOURNAL,LONDON,
第6195期，第883、884页，1979年10月13日星期六，英文复印件，共2页，及其中文译文共2页；
反证28：
Sexual Side Effects of Drugs, R. A. Galbraith, DRUG THERAPY，1991年3月，第38、39、40、45页，英文复印件，共4页，及其中文译文共4页。
2004年6月28日，专利复审委员会作出第6228号无效宣告请求审查决定（以下简称第6228号决定），宣告本专利权无效。专利复审委员会于2004年7月5日将上述决定发送各方当事人。
第6228号决定认定：（1）请求人Ⅰ关于本专利属于专利法第25条第1款第（三）项所规定的不授予专利权的情形、关于本专利不符合专利法实施细则第20条第1款规定的主张不能成立。（2）本专利权利要求1的技术方案在原申请文件中有明确记载，因此请求人I－XIII认为本专利不符合专利法第33条规定的主张不能成立。（3）本专利不符合专利法第26条第3款的规定。首先，根据本专利说明书的记载可以看出，本专利所述式（I）化合物依其优选程度分为下述五个级别：“式（I）化合物或其药学上可接受的盐或含有它们中存在的药物组合物……”为第一级化合物；“优选的一组式（I）化合物是……”为第二级化合物；“一组更优选的式（I）化合物……”为第三级化合物；“特别优选的式（I）化合物中，R1是甲基或乙基，R2是正丙基，R3是乙基、正丙基或烯丙基，R4是COCH2NR5R6、CONR5R6、SO2NR9R10或1-甲基-2-咪唑基，R5和R6与它们所连接的N原子一起形成一个吗啉代或4-N（R11）哌嗪基，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成一个4-N（R12）-哌嗪基。R11是甲基或乙酰基，R12是H、甲基、2-丙基或2-羟乙基。”为第四级化合物；“特别优选的个别的本发明化合物包括：……”为第五级化合物。由于本专利说明书所记载的试验数据有限，而且说明书对于这些有限的数据也没有作出足以认定其具体归属的说明。另外，由于本专利说明书在给出了所述第四级化合物之一对cGMP PDEV的体外选择抑制活性数据后，没有给出关于该化合物对于阳萎的治疗或预防的进一步的效果，因此，即使结合考虑现有技术的教导，所属领域技术人员也同样不能确信该cGMP PDEV的选择性抑制剂具有“可以诱发阳萎男性的阴茎勃起”的效果。而且，以马库什通式形式表述的第一级化合物的数目巨大，即使是第四级化合物的数目亦超过了100种。在此情况下，对于所属领域技术人员而言，根据本专利说明书的教导，从这逾百种化合物中筛选和确认本专利化合物确实具有“可以诱发阳萎男性的阴茎勃起”的效果，不能被认为是无需付出创造性劳动的。对于本专利而言，根据说明书中记载的内容并结合所属领域的现有技术，所属领域技术人员不花费创造性劳动，无法确信本专利化合物能够治疗或预防雄性动物勃起机能障碍，因此，不能认为本专利说明书对于权利要求书中技术方案的公开是充分的，即，本专利不符合专利法第26条第3款的规定。
专利权人不服专利复审委员会作出的第6228号决定，向北京市第一中级人民法院提起专利行政诉讼，请求撤销第6228号决定。专利权人的起诉理由为：（1）本专利给出的具体化合物的数据或实验结果应认定为第五优选级别的化合物。（2）第6228号决定应用了与专利法第26条第3款规定不同的标准。混淆了药品上市的标准和公开充分的标准，违反了《与贸易有关的知识产权协议》。（3）普通技术人员完全能够认定同一优选级别的9种化合物具有大致相同的活性和效果，本专利的cGMP PDEV抑制剂具有“诱发阳萎男性的阴茎勃起”的效果。（4）第6228号决定没有涉及专利权人在口头审理中提出的代理人资格的异议，审理程序不合法。
北京市第一中级人民法院于2006年6月2日作出（2004）一中行初字第884号行政判决。该判决认为：（1）关于程序问题，专利复审委员会对专利权人就无效请求人代理人资格所提异议未予支持并无不当；（2）第6228号决定就本专利不属于专利法第25条第1款第（三）项规定的情形以及本专利符合专利法第33条、实施细则第20条第1款规定的认定并无不当之处，且请求人I－XIII未就上述理由提起诉讼，故本院对上述认定不持异议；（3）专利复审委员会确定第二医药用途发明专利说明书公开是否充分的标准是适当的。但一般情况下，说明书给出的具体化合物的数据或试验结果是由效果较好的化合物得出的，第五级化合物作为给出的最优选级别，其中的9个化合物结构相似，药理活性应当近似，因此，本领域技术人员确认作为这9个化合物之一的本专利权利要求化合物具有说明书所述的治疗效果是合乎情理的，无需进一步花费创造性劳动，第6228号决定对本专利不符合专利法第26条第3款规定的认定是错误的。(4)专利复审委员会应当针对请求人关于本专利不符合专利法第26条第4款和第22条第3款的无效宣告理由重新作出无效宣告请求审查决定，判决撤销第6228号决定。同时，经一审判决确认，2003年3月24日，常州市天普生物化学制药厂（即请求人VI）变更其企业名称为常州天普制药有限公司；2003年12月26日，吉林恒和制药股份有限公司（即请求人XII）变更其企业名称为吉林制药股份有限公司。
请求人II－III、V－VII、IX－XIII不服北京市第一中级人民法院（2004）一中行初字第884号判决，向北京市高级人民法院提起上诉。上诉理由为：(1)本专利说明书未对权利要求1中已知药物的有益效果进行清楚、完整的描述，不能证明该已知药物可以治疗阳萎。特别优选的化合物属于包括上百种化合物的第四级化合物，将本专利具体的数据效果与百种化合物进行比较需要花费创造性劳动。（2）选择性PDEV抑制剂是否可以成功治疗阳萎，需要研究人员进行一系列创造性劳动，本领域技术人员无法确信权利要求的技术方案能够具有说明书中的实验数据和效果，不存在准确无误实现该发明的条件。
北京市高级人民法院于2007年9月7日作出（2006）高行终字第519号行政判决书，该判决认为：（1）专利复审委员会认为说明书所述治疗效果及试验数据与第五级化合物缺乏关联性属于认定事实有误，本领域普通技术人员确认作为第五级9种化合物之一的权利要求化合物具有说明书所述的治疗效果是合乎情理的，本专利符合专利法第26条第3款的规定。（2）专利复审委员会应当针对请求人关于本专利不符合专利法第26条第4款和第22条第3款的无效宣告理由继续进行审查。判决撤销第6228号决定，维持一审判决。
（四）根据北京市高级人民法院第（2006）高行终字第519号生效判决，专利复审委员会于2008年1月9日重新成立合议组针对上述无效宣告请求案进行审理。
2008年4月7日，专利复审委员会向专利权人和请求人I－XIII发出《无效宣告请求口头审理通知书》，拟定于2008年5月14日对上述无效宣告请求进行口头审理，同时将专利权人于2004年2月27日提交的意见陈述书及其附件副本转送给各请求人并要求各请求人在口头审理时一并答复。
2008年4月30日，专利复审委员会向专利权人和请求人I－XIII发出《无效宣告请求口头审理改期通知书》，告知各方当事人口头审理改期并拟定于2008年7月9日进行。
2008年7月3日，请求人XII提交了意见陈述书和欧洲专利局案件编号为T1212/01－3.3.2的上诉决定书（决定日期为2005年2月3日，英文复印件，共53页），请求人XII认为，权利要求1是用途权利要求，应当满足用途权利要求具备创造性的必要条件。证据6是与权利要求1最接近的现有技术，权利要求1相对于证据6和5、证据6和7、证据6和5和7、证据6和5和4的组合不具有创造性。口服给药不是权利要求1与最接近现有技术的区别特征，发现权利要求1化合物口服给药治疗阳萎不需要创造性的劳动，口服给药的特点对创造性没有贡献。专利权人对“非显而易见”的理解不正确。证据6与其他证据的结合是很容易想到的。证据7论文作者Bush的“推测”是用科学方法进行分析得出的结论性意见，对于本领域技术人员来说具有技术启示的作用。cGMP PDE抑制剂虽然数量众多，但通过简单的分析和判断可将选择范围缩小，这种选择不需要创造性劳动。专利权人有关“已知系统给药血管舒张剂的常见副作用就是阳萎”的技术偏见不存在。现有技术中存在即使不使用NO给体，PDEV抑制剂也可以治疗阳萎的技术启示。证据5对本领域的研究工作具有指导意义。说明书没有记载权利要求1化合物的药理和药效，因此判断创造性时不予考虑。另外，此次提交的欧洲专利局的上诉决定书供合议组参考。
2008年7月9日，口头审理如期举行。各方当事人的代理人均参加了此次口头审理，专利权人和请求人I－XIII对合议组成员无回避请求，对对方当事人出庭人员的身份和资格均无异议。口头审理中，当庭确认的事实如下：
（1）各方当事人表示收到由专利复审委员会转送的所有文件。
（2）请求人I明确其无效宣告理由为本专利权利要求1不符合专利法第22条第3款，放弃其他无效宣告理由。
请求人II－XIII明确其无效宣告理由仅为本专利权利要求1不符合专利法第26条第4款和第22条第3款，放弃其他无效宣告理由；有关本专利权利要求1不符合专利法第26条第4款的具体理由以已经提交的书面意见为准，此次口头审理不再详述。
（3）请求人I明确其评述本专利创造性的证据组合方式为证据6和4，证据6和5，证据6和7，证据6和4和5，各组合方式同时结合公知常识，证据6是最接近的对比文件，证据6和4和5的组合方式是此次新增加的证据结合方式。专利权人认为对于请求人I新提出的证据组合方式不应予以考虑，同时认为最接近的对比文件应为证据5。
请求人II－XIII确认评述本专利是否符合专利法第26条第4款的规定时不使用证据。请求人II－IV、VI、IX－XIII评述本专利创造性的证据组合方式为证据6和4，证据6和5，证据6和7，证据6和5和7，证据6和5和4，证据6是最接近的对比文件。请求人V、VII和VIII评述本专利创造性的证据组合方式为证据6和4，证据6和5，证据6和7，证据6是最接近的对比文件。
（4）请求人I明确放弃使用证据1－3和7，并且表示证据8仅供合议组参考。
请求人I提交了盖有“中国医学科学院图书馆藏”红色印章的证据2－4复印件和盖有国家知识产权局检索中心副本认证红色印章的证据5复印件。同时，提交了以下新的证据：
证据11：新药审批办法（1985年7月1日卫生部发布），打印件，共3页；
证据12：医用基础药理学，张银娣等，东南大学出版社，1992年7月第一次印刷，封面、封二页、出版信息页、前言、目录第1页、绪言第1页，复印件共6页；
证据13：药物设计指导，仇缀百等，上海科技教育出版社，1987年4月第一次印刷，封面、封二页、出版信息页、前言和目录第1页、正文第2－3页，复印件共5页；
证据14：“Cyclic nucleotide phosphodiesterases: structure, regulation, and drug action”， Beavo.J等，Molecular Pharmacology of Cell Regulation，第2卷，1990年出版，封面、著录项目目录页、摘要、第3－15页，复印件共18页，及其中文译文共4页；
其中，证据12和13盖有国家图书馆科技查新中心红色骑缝章并附有国家图书馆科技查新中心出具盖章的文献复制证明（证明编号为：2008－kjzx－lwcz－625和626）。请求人I明确上述证据11－13作为公知常识性证据，用于说明研究已知药物的新用途是本领域的公知常识，证据14仅供合议组参考，不作为证据使用。专利复审委员会当庭将证据11－13的复印件转交给专利权人。
（5）请求人V、VII和VIII主张用证据1证明证据6中文的翻译错误，但承认此理由为新的意见；此外，要求合并使用其未提交过的、仅由请求人I提交的证据2、3和8，请求人I对此无异议，但专利权人表示反对。
请求人XII承认在2008年7月3日提交的一份欧专局上诉决定书为新证据，仅供合议组参考。
（6）专利权人认可请求人提交的证据1－6、8－10的真实性和公开性，但不认可它们与本案的关联性。
专利权人对于证据7的真实性、公开性均持有异议，认为证据7的推定公开日应为1993年12月31日，晚于本专利的优先权日，并且证据7与本专利无关联。请求人V、VII、VIII承认证据7未载明具体的公开月份和日期，但主张由于本专利的优先权不成立，故证据7可构成本专利的现有技术，对此上述请求人并未进一步说明本专利优先权不成立的具体理由，也未提交有关本专利优先权不成立的任何证据。
对于证据11－13，专利权人核实后认可复印件与原件相符，但专利权人认为证据11－13属于新证据不应接受，同时要求口头审理结束后一定期限进行意见陈述。
（7）专利权人当庭提交了北京市方圆公证处（2008）京方圆内经证字第19884号公证书原件，经美国纽约州公证、中华人民共和国驻美国纽约州总领事馆认证的第10324711B号和第10325453B号公证认证书原件及其中文译文，经英国外交和联邦事务部公证、中华人民共和国驻英国大使馆认证的第526209号公证认证书原件及其中文译文。其中，（2008）京方圆内经证字第19884号公证书所附的附件为反证1、7、8、9、10、17-1、17-2、17-4、17-5、17-6、24、25和27；第10324711B号美国公证认证书所附附件为反证2、3、4、5、6、17-3、28；第10325453B号美国公证认证文件的附件为反证11和19；第526209号英国公证认证书所附附件为反证12。专利权人明确反证20、21用于充分公开背景技术，反证24是请求人I－XIII提供的证据4的完整中文译文，除这三份反证之外的所有反证均用于证明本专利的创造性。
专利权人在前次口头审理时提交了经英国外交和联邦事务部予以公证、中华人民共和国驻英国大使馆认证的反证13、14、15、16、18，并于2004年9月7日提交了公证书原件以修正反证14、16。2003年8月12日提交了反证22的公证认证文件。专利权人还指出反证23包括在反证18中。
（8）请求人I－XIII认为反证12虽然有公证认证但没有当事人的签字，对其真实性持有异议，请求人I－XIII对提交了公证认证的其他反证的真实性没有异议。上述请求人认为所有证人证言应有证人出庭作证。同时，认为所有在本专利申请日之后公开的反证均不能作为本专利的现有技术；对于反证24的真实性、关联性和公开性没有异议。对反证26的真实性有异议，认为反证26的内容是节取，不能作为证据使用。
请求人I-XIII对反证25的公开性有异议，对反证27和28的真实性没有异议，但对其关联性有异议。
请求人I对反证20、21的真实性和公开性无异议。
请求人II－XIII认为反证7－9与本专利无关联性。
（9）请求人I－XIII对于专利权人提交的反证1－28外文证据的中文译文的准确性均无异议。
请求人I－XIII对专利权人于2002年8月29日提交的对证据2－5和7的书面校正中文译文的准确性无异议，专利权人强调该校正译文中已删除了请求人所交证据4的译文的第11页第3段，请求人I－XIII亦承认原文中无此段内容。上述请求人和专利权人当庭一致同意将证据5译文第2页表1中的“V－cAMP”修改为“V-cGMP”。
专利权人对请求人I提交的证据8的中文译文和请求人XI提交的证据10的中文译文的准确性无异议。
请求人I于2002年8月27日补交证据4第94页中文译文，且在口头审理时请求人I表示将补交第94页原文，并认为该补交符合规定；专利权人认为该证据若补交则属于逾期提交。
（10）专利权人一方的证人Peter Ellis出庭就其出具过的证言（即反证12）接受了合议组和请求人的询问，该证人意欲证明本专利具有创造性。
（11）专利复审委员会本案合议组告知各方当事人可以在口头审理结束后7天内提交口头审理代理辞。对于口头审理后提交的新证据、新意见不予考虑。针对请求人I当庭提出的新的评价创造性的证据组合方式以及当庭提交的补充证据，专利权人可以在口头审理后10天内提交意见陈述。
2008年7月15日，请求人XII提交了口头审理代理辞。2008年7月18日，请求人I提交了口头审理代理辞，其中对放弃证据2、3再次作了确认。
2008年7月17日，专利权人提交了意见陈述书，认为请求人I新提交的证据11－13及其新的证据组合应当适用2001年版《审查指南》，一律不予接受。本发明相对于新的证据组合方式而言是非显而易见的。2008年7月21日，专利权人再次提交意见陈述书，其中认为：请求人I新提交的证据11－13与本案无关，不能作为支持其无效宣告理由的证据。对证据11??真实性和公开性无异议，但证据11－13均不属于所属技术领域的技术词典、技术手册或教科书，不是公知常识类证据，因此不能采用上述新证据。
在本案审查过程中，专利复审委员会对请求人提出的无效宣告理由和事实进行了充分调查，并听取了各方当事人的陈述。
至此，专利复审委员会认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
决定的理由
（一）关于审查文本
本无效宣告请求审查决定以本专利于2001年9月19日授权公告的权利要求书第1项、说明书第1－10页和说明书摘要为审查基础。
（二）关于无效宣告请求的理由和范围
根据请求人I在口头审理时的确认，其无效宣告理由及范?′是：权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定，放弃其他无效宣告理由。根据请求人II－XIII在口头审理时的确认，其无效宣告理由及范围是：权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定，放弃其他无效宣告理由。因此，专利复审委员会确认本无效宣告请求审查决定仅针对权利要求1是否符合专利法第26条第4款和第22条第3款的无效宣告理由进行审查。
在创造性评述中，证据的结合方式为：证据6和4，证据6和5，证据6和4和5，以及上述各组合方式结合公知常识，证据6和7，证据6和5和7，其中证据6是最接近的对比文件。
（三）关于证据
基于上述（二）确定的审理范围，专利复审委员会下面只针对请求人提交的涉及专利法第26条第4款和第22条第3款的证据进行评述。
证据1是请求人I提交的一篇中国发明专利申请说明书摘要，请求人I当庭表示放弃该证据。请求人V、VII和VIII在口头审理时提出用证据1证明证据6中文的翻译错误，但承认此理由为新的意见。专利权人对证据1的关联性有异议。合议组认为，请求人V、VII和VIII未提出过用证据1证明证据6的翻译错误的主张，也未具体说明过证据6存在翻译错误，因此，专利复审委员会对请求人V、VII和VIII的上述主张不予支持，对证据1不再予以评述。
请求人I放弃证据2和3，因此合议组不再予以考虑。
据4和5是两篇非专利文献，其公开日分别为1992年1月9日和1993年4月，均早于本专利的优先权日。专利权人对其真实性和公开性无异议，但对其与本案的关联性有异议。经审查，合议组对于证据4和5的真实性和公开性予以确认；另外，合议组认为，证据4和5中均记载了涉及PDE抑制剂及其作用等的技术内容，因此，上述两份证据与本专利具有关联性。
有关证据4和5的中文译文：请求人I于2002年8月14日提交了证据4的部分中文译文和证据5的全部中文译文，于2002年8月27日补充提交了证据4第94页的中文译文，但请求人I未提交过证据4第94页原文。请求人II－XIII于其各自的请求日提交了证据4和5的中文译文。专利权人于2002年8月29日提交了证据4和5的校对中文译文。合议组认为：（1）由于所有请求人对于专利权人于2002年8月29日提交的证据4和5的校正中文译文均无异议，故在本案审查过程中，证据4和5的中文译文以专利权人于2002年8月29日提交的上述校正中文译文为基础。（2）全体请求人和专利权人当庭一致同意将证据5第2页表1中的“V－cAMP”订正为“V－cGMP”，合议组对此予以认可。
3、证据6为一篇中国专利申请公开说明书，其公开日为1992年1月1日，早于本专利优先权日。专利权人对其真实性和公开性均无异议，但对其与本案的关联性有异议。合议组对其真实性和公开性予以确认，且由于证据6涉及本专利的特定化合物及其制备和用途，与本专利相关，因此，合议组认为证据6可以作为现有技术用于评价本专利的创造性。
证据7为一篇外文非专利文献，请求人I－XIII仅提交了该证据的复印件，未提交原件。专利权人对于证据7的真实性、公开性和关联性均有异议。合议组认为，由于上述请求人未提交证据7的原件，也没有提交其他佐证来证明证据7的真实性，故合议组对证据7的真实性不予认可；同时，由于证据7中仅载有“1993”，故根据该日期推定其公开日应为1993年12月31日，晚于本专利的优先权日，请求人V、VII、VIII在本案审理过程中虽主张本专利优先权不成立，但未说明具体理由，也未提交相关证据，因此合议组对证据7不予采信。
5、请求人I明确证据8、14及《实用阳萎诊疗大全》仅供合议组参考而不作为证据使用，合议组对它们不再予以评述。
6、证据9为一篇中国发明专利说明书，公开日为2000年7月26日，证据10为一篇美国专利，公开日为1995年7月25日，均晚于本专利的优先权日，故该两份证据无法作为现有技术评价本专利的创造性。
7、证据11是一篇法规文件，专利权人对其关联性和举证期限持有异议。合议组认为，证据11的内容仅涉及新药审批的相关规定，与本专利的特定化合物及其用途并无关联，故对证据11不予考虑。
8、证据12和13是国内出版的教科书，出版日期分别为1992年7月和1987年4月，请求人I在此次口头审理中提交上述两份证据作为公知常识性证据。专利权人认为证据12和13的提交超过举证期限而不应予以接受，并且其与本专利无关，但对其真实性和公开性无异议。合议组认为上述证据为公知常识性证据且提交时机符合《审查指南》的规定，故对证据12和13予以考虑。
（四）关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
判断权利要求所要保护的技术方案是否得到说明书支持，应当从说明书的整体内容来考虑。如果所属技术领域的技术人员能够从说明书公开的内容中得到或概括得出该技术方案，且该技术方案能解决所述技术问题并达到预期的技术效果，则可认为该技术方案得到说明书的支持。
根据本专利说明书的记载，说明书第2页第15行至第6页按照优选程度披露了所述式（I）化合物的五个级别，在说明书第5页倒数第1行～第6页给出了9种“特别优选的个别的本发明化合物”，其中第三种为本专利权利要求1的化合物，即5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮。说明书第7页引用了EP－A－0463756和EP－A－0526004，其中指出这两篇专利申请公开了式（I）化合物及其药学上可接受的盐、制备方法和测定其抑制cGMP PDE和cAMP PDE活性的体外实验方法等内容。说明书中随后也记载了试验方法和结果。说明书有关具体试验结果在说明书第8页倒数第5－6行记载为“本发明的一种特别优选的化合物对PDEV酶的IC50＝6.8nM，但对于PDEII和PDEIII酶只显示很弱的抑制活性，IC50分别为(100(m和34(m”。说明书第9页第8－9行中记载“至今为止对患者进行的研究已证实，一种特别优选的化合物诱发了阳萎男性的阴茎勃起”。
合议组认为，本专利权利要求1要求保护的是一种特别优选的化合物，即5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的第二医药用途。由说明书上述内容可以看出，一种具体的特别优选化合物的活性数据为“对PDEV酶的IC50＝6.8nM”且具有临床试验效果。通常情况下实施例是对发明优选的具体实施方式的举例说明，本专利只举例说明了一种特别优选化合物的活性数据“IC50＝6.8nM”，而权利要求1亦仅保护一种特别优选化合物的医药用途，故认为说明书实施例的实验数据就是权利要求1化合物的试验结果、说明书实施例中“一种特别优选的化合物”即为权利要求1的化合物是合乎逻辑的。另外，所属技术领域的技术人员熟知药用化合物可以根据具体需要制成适合临床或制药用途的盐类及含有该化合物或其盐的药物组合物，请求人并未提供证据证明权利要求1化合物的药学上可接受盐及含有该化合物或其盐的药物组合物将不再具有所述药理学活性。因此，从本专利说明书的全部内容能够得出权利要求1的化合物或其盐及含有它们中任一种的药物组合物的新医药用途的技术方案，权利要求1符合专利法第26条第4款的规定。
（五）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
已知化合物的新医药用途发明是指将已知化合物用于新的医药目的的发明。化学领域中，在进行已知化合物的新用途发明的创造性判断时一般需要考虑新医药用途与现有用途的技术领域的远近、新用途所带来的技术效果等因素。如果该已知化合物的新医药用途不能从产品本身的结构、组成、已知的性质以及该产品的已有用途显而易见地得出或者预见到，该用途发明是从现有技术披露的宽范围中选出的特定化合物的新医药用途发明，本领域技术人员必须从多种不确定的可能性中通过大量劳动才能得出所述用途发明，同时该用途发明产生了预料不到的技术效果，则可认为这种已知化合物的新医药用途发明具有创造性。
本专利权利要求1请求保护“5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍”。
证据6涉及吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂。证据6中公开了式（I）的吡唑并嘧啶酮类化合物的结构式及其取代情况，并在第9页和实施例12中记载了5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮（以下称权利要求1的化合物）。证据6第1页中还指出此类吡唑并嘧啶酮类化合物是cGMP PDE的强效选择性抑制剂，其能选择性抑制cGMP PDE而不抑制cAMP PDE，结果使cGMP水平升高。此类吡唑并嘧啶酮类化合物可应用于治疗多种疾病，包括稳定的、不稳定的和变异的心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、血管开放功能减弱症状、外周血管疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼以及以肠道运动紊乱为特征的疾病。证据6第14页中给出了测定所述吡唑并嘧啶酮类化合物的PDE抑制活性、血小板抗凝集活性和抗高血压活性的测试方法，在PDE活性测试的部分中指出从家兔血小板和大鼠肾中分离依赖钙/钙调蛋白（Ca/CAM）的cGMP PDE酶，最后测试的结果表明“本发明化合物对两种cGMP PDE都是强效选择性抑制剂”。因此，证据6公开了权利要求1的化合物，证据6与本专利权利要求1的区别在于：权利要求1的化合物的第二医药用途，即在制备用于治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍的药物中的用途。
证据5是对PDEVA抑制剂的一篇综述。证据5表1将PDE家族分为I－V五种同工酶，并且列出PDEV－cGMP特异性同工酶的选择性抑制剂为zaprinast（即M&B 22,948，扎普斯特）、MY-5445和skoeF-96231，在第7页图2中给出上述三种PDEVA选择性抑制剂的结构式且它们分别属于嘌呤酮类化合物、肽嗪类化合物和咪唑并嘧啶酮类化合物，在化学结构上不同于本专利的吡唑并嘧啶酮类化合物。在证据5表2中给出PDEV的数种同工型且在第3页中指出PDEVA增加cGMP量而不是cAMP含量。证据5中将zaprinast描述为PDEVA强抑制剂但选择性不高，将MY－5445描述为强效和高选择性的PDEVA抑制剂，SkoeF-96231是PDEVA抑制剂原型（参见第4～7页）。在证据5有关PDEVA抑制的生理学作用部分中描述了多种PDEVA抑制剂、主要是zaprinast对离体平滑肌标本的作用，例如不同动物种属的气管、阴茎海绵体条、食道括约肌、结肠、胃等，也描述了对于动脉压、血小板等的作用，其中描述了zaprinast体外可使人阴茎海绵体条松弛，并增强一氧化氮或电刺激引起的松弛作用（参见第7－10页）。证据5有关PDEVA抑制剂的潜在治疗作用部分中指出平滑肌松弛作用是PDEVA抑制剂最有希望的潜在应用，可能的治疗用途包括血管舒张、气管扩张、胃肠运动的调节和阳萎的治疗；同时还指出zaprinast是当时唯一应用于临床的PDEVA抑制剂，用于减轻运动引起的成人哮喘时的支气管收缩。
证据4涉及一氧化氮作为非肾上腺素能非胆碱能递质参与阴茎海绵体松弛的调节。证据4第1页结论部分指出研究结果支持一氧化氮参与非肾上腺素能和非胆碱能神经传递的假说，该传递使与阴茎勃起有关的海绵体平滑肌舒张，该途径缺陷将导致某些类型的阳萎（参见第1页）。在方法部分的“浴槽中的试验”中使用zaprinast引起舒张作用（参见第4页），在“结果”部分cGMP PDE抑制剂zaprinast增强电刺激引起的舒张作用，对于由S－亚硝基－N－乙酰青霉胺释放出的一氧化氮对预收缩海绵体标本产生的快速且浓度依赖性舒张作用具有加强作用（参见第8－9页，图3和图4）。在“药物对无阳萎男性海绵体的作用”部分描述了在电刺激研究后N－硝基－L－精氨酸和zaprinast可增强正常人和阳萎患者的海绵体条标本舒张作用，这些均为体外组织试验的结果（参见第10页）。在“讨论”部分指出zaprinast可增强通过不稳定的S－亚硝基－N－乙酰青霉胺形式加入一氧化氮产生的快速舒张反应。最后指出所述试验证实非肾上腺素能、非胆碱能L－精氨酸－NO通道在生理上介导阴茎勃起。这种通道的损伤是部分阳萎患者对电刺激不敏感的原因。通过给予直接作用的血管扩张类药物影响L－精氨酸－NO通道可以治疗部分阳萎患者。
关于证据6和证据5的结合
合议组认为：（A）从证据6的内容可以看出，虽然公开了包括权利要求1的化合物在内的吡唑并嘧啶酮类化合物以及其用于制备抗心绞痛剂等的第一医药用途，并且提及此类吡唑并嘧啶酮类化合物所治疗的相关疾病是位于心脏及血管、气管支气管、鼻部、眼部和肠道，但是在该证据记载的上述多种疾病中并未包括雄性动物体的勃起机能障碍。另外，证据6未给出有关任一所述式（I）的吡唑并嘧啶酮类化合物的抑制cGMP PDE活性的具体结果，也没有具体描述权利要求1的化合物对于cGMP PDE的抑制活性。由此可见，证据6并未给出将本专利权利要求1的化合物用于本专利第二医药用途的启示，权利要求1相对于证据6是非显而易见的。证据5中虽然描述了PDEVA抑制剂zaprinast可使人阴茎海绵体条松弛，并据此在对PDEVA抑制剂的医药用途的预测中将治疗阳萎列为多种可能的医药用途之一，但是，证据5中还披露zaprinast本身作为当时唯一临床使用的PDEVA抑制剂，其医药用途是减轻运动引起的成人哮喘时的支气管收缩，本领域技术人员并不能从zaprinast在松弛阴茎海绵体的离体实验结果中得出其能够成功用于治疗勃起功能障碍的药物的方案；同时，根据证据5的全部内容可知， PDEVA抑制剂的生理作用会因抑制剂的化合物种类、不同的动物种属、生物体组织或部位的不同而发生变化，无法得出PDEV抑制剂都能够治疗勃起功能障碍，而且证据5中涉及的上述三种PDEVA选择性抑制剂zaprinast、MY-5445和skoeF-96231分别属于嘌呤酮类化合物、肽嗪类化合物和咪唑并嘧啶酮类化合物，在化学结构上不同于本专利的吡唑并嘧啶酮类化合物，也无法通过化合物的结构去推断其功能。即使将证据6和5结合，本领域技术人员仍然需要对证据6中的多种化合物以及它们可能的多种生理作用进行研究和试验，进而还需要为其在医药临床上的实际应用付出大量的劳动，因此，权利要求1化合物的医药用途的技术方案不是显而易见的。（B）本专利依其优选程度的不同在说明书第2页倒数第6行－第4页第16行，第4页第17行－第5页第6行，第5页第2段，第5页倒数第2段，第5页倒数第1行－第6页分别给出五个级别的化合物范围，其中在第6页公开的第3个具体化合物即为权利要求1的化合物。本专利对所涉及化合物的相关技术效果描述如下，说明书第8页倒数第6行至第9页第1行描述了一种特别优选化合物对cGMP PDEV酶的体外选择抑制活性和数据，说明书第9页第1段描述了在鼠和狗体内进行的毒性试验数据，说明书第9页第2段中明确描述了给人按一次剂量和多次剂量对志愿者口服试验了特别优选的化合物，并且对患者进行的研究证实一种特别优选的化合物诱发了阳萎男性的阴茎勃起。在说明书第9页第4段描述了对于人类口服最为方便，避免了在阴茎海绵体内用药时的不便。虽然证据6中公开了所述吡唑并嘧啶酮类化合物对cGMP PDE的抑制活性，证据5描述了不同类型的PDEVA抑制剂及其多种生理学作用和潜在用途，但是请求人没有提供证据表明有任何一种PDEVA抑制剂能够成功用于治疗雄性动物体的勃起机能障碍。而且，权利要求1的化合物能够在按一次剂量和多次剂量对志愿者口服试验时诱发阳萎男性的阴茎勃起，该化合物取得了意料不到的技术效果。基于本专利上述有关活性和技术效果的内容，权利要求1化合物对PDEVA抑制剂的第二医药用途作出了贡献，对于所属技术领域的技术人员来说事先无法预测或者推出权利要求1的化合物在雄性动物体的勃起机能障碍这一特定病症中的有益效果，所以，与证据6和5的结合相比，本专利权利要求1的化合物的医药用途的技术方案是非显而易见的，且具有显著的进步。因此，权利要求1具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
（2）关于证据6和证据4的结合
合议组认为：（A）如上所述，证据4中披露的试验是对不同病因导致的阳萎患者和无阳萎患者获取的海绵体条标本组织进行的体外试验，其中cGMP PDE抑制剂zaprinast对电刺激或S－亚硝基－N－乙酰青霉胺释放的一氧化氮所产生的舒张作用起增强作用，并认为直接作用的血管扩张类药物可以治疗部分阳萎患者，但证据4始终未将其体外试验中已使用的zaprinast 列为可以治疗部分阳萎患者的直接作用的血管扩张类药物。虽然证据4描述了PDEV抑制剂zaprinast在L－精氨酸－NO通道介导阴茎勃起的体外组织试验中的促进舒张作用，但是请求人未提供证据表明现有技术中存在cGMP PDE抑制剂能够成功用于治疗雄性动物体的勃起机能障碍。（B）证据6公开了包括权利要求1化合物在内的式（I）吡唑并嘧啶酮类化合物，其是cGMP PDE的强效选择性抑制剂，但其与证据4在试验中所述的zaprinast的化学结构不同，并且在对此类吡唑并嘧啶酮类化合物的多种医药用途的阐述中未包括对勃起功能障碍的治疗和效果。基于与上述（1）相同的理由，相对于证据6和4的结合，本专利权利要求1化合物的新医药用途的技术方案是非显而易见的，具有显著的进步，因此，权利要求1具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
（3）关于证据6和证据5和证据4的结合
合议组认为：（A）如上所述，证据6与本专利权利要求1的区别在于：本专利要求保护权利要求1化合物的第二医药用途，即在制备用于治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍的药物的用途。证据6公开的吡唑并嘧啶酮类化合物所治疗的相关疾病未明确包括雄性动物体的阴茎勃起障碍；(B)证据5虽然提及数种PDEVA抑制剂及其多种生理学作用以及zaprinast可使人阴茎海绵体条松弛作用，预测治疗阳萎是其多种可能的医药用途之一，但证据5也指出zaprinast本身作为PDEVA抑制剂用于减轻运动引起的成人哮喘时的支气管收缩。证据4描述了PDEV抑制剂zaprinast 在L－精氨酸－NO通道介导阴茎勃起的体外组织试验中的促进舒张作用，但是请求人没有提供证据表明现有技术中zaprinast或者有cGMP PDE抑制剂能够成功用于治疗雄性动物体的勃起机能障碍。另外，根据证据5和证据4的内容可知，PDEV抑制剂的生理作用和效果会因化合物的种类、动物的种属、生物体组织或部位的不同或者被治疗对象的区别而发生变化。即使将证据6和5和4结合后本领域技术人员仍然需要对现有技术中的已知化合物以及已知化合物可能的多种生理作用进行研究和试验，进而还需要为其在医药临床上的实际应用付出大量的劳动。(C)本专利对所涉及化合物的相关技术效果进行了描述，基于与（1）相同的理由，本专利权利要求1化合物对cGMP PDEV抑制剂的第二医药用途作出了贡献，对于所属技术领域的技术人员来说事先无法预测或者推出权利要求1的化合物在雄性动物体的勃起机能障碍这一特定病症中的有益效果。因此，与证据6和5和4的结合相比，本专利权利要求1化合物的新医药用途的技术方案是非显而易见的，具有显著的进步，因此，权利要求1具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
（4）关于（1）－（3）中证据组合方式与公知常识（证据12、13）的结合
请求人I提交证据12和13用于说明开发化合物的新医药用途是本领域的公知常识，但是证据12和13中并没有涉及所述的吡唑并嘧啶酮类化合物或权利要求1的化合物，也没有涉及有关雄性动物的勃起功能障碍的任何内容。在医药领域，生物体所患疾病的种类繁多且机理复杂，物质对生物体的作用会受到许多内外因的影响，即使将证据6和5、证据6和4、证据6和4和5与上述公知常识结合，本领域技术人员并不能显而易见地得出本专利权利要求1化合物新医药用途的技术方案，也无法预见到权利要求1化合物的新医药用途的技术方案产生的技术效果，因此，权利要求1相对于证据6和5、证据6和4、证据6和4和5三种证据组合方式与公知常识的结合具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款的规定。
三．决定
维持第94192386.X号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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