发明创造名称：结晶[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-(,(-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐
外观设计名称：
决定号：13582
决定日：2009-06-17
委内编号：
优先权日：1995-07-17
申请（专利）号：96195564.3
申请日：1996-07-08
复审请求人：
无效请求人：
授权公告日：2002-07-10
审定公告日：
专利权人：沃尼尔(朗伯公司
主审员：任晓兰
合议组组长：李 越
参审员：李亚林，汪送来，郭鹏鹏
国际分类号：C07D207/34，A61K31/40
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款
决定要点：对于化学产品发明而言，本领域技术人员能够实现是指，本领域技术人员根据说明书中公开的内容就能够确认并制备得到所述化学产品，同时能实现其一种或多种用途和/或达到相应的使用效果。具体而言，当所述化学产品为化合物晶体时，一方面，说明书中不仅应当说明所述化合物晶体的物质组成和晶体结构，而且应当记载能够证明所述晶体的物质组成和微观结构的相应的物理化学参数(如定性或定量数据和谱图)；另一方面，说明书中还应当记载所述化合物晶体的至少一种制备方法，使本领域技术人员能够实施。如果本领域技术人员根据说明书
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2002年7月10日公告授予的、名称为“结晶 [R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-(,(-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐”的第96195564.3号发明专利权（下称本专利），其申请日为1996年7月8日，优先权日为1995年7月17日，专利权人为沃尼尔(朗伯公司。
本专利授权公告的权利要求书如下：
“1.含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下研磨2分钟后测量的根据2θ、d-面间距和大于20％的相对强度表示的X-射线粉末衍射图，使用CuKα射线测量：
2θ
d
研磨2分钟样品的相对强度(＞20％)
9.150
9.6565
42.60
9.470
9.3311
41.94
10.266
8.6098
55.67
10.560
8.3705
29.33
11.853
7.4601
41.74
12.195
7.2518
24.62
17.075
5.1887
60.12
19.485
4.5520
73.59
21.626
4.1059
100.00
21.960
4.0442
49.44
22.748
3.9059
45.85
23.335
3.8088
44.72
23.734
3.7457
63.04
24.438
3.6394
21.10
28.915
3.0853
23.42
29.234
3.0524
23.36
2.权利要求1的I型结晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下固态13C核磁共振谱，其中化学位移以ppm表示：
规定(7KHz)
化学位移
C12或C25
182.8
C12或C25
178.4
C16
166.7(宽)和159.3
芳族碳
C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32
137.0
134.9
131.1
129.5
127.6
123.5
120.9
118.2
113.8
C8，C10
73.1
70.5
68.1
64.9
亚甲基碳
C6，C7，C9，C11
47.4
41.9
40.2
C33
26.4
25.2
C34
21.3
3.根据权利要求1的I型结晶阿托伐他汀水合物，其中I型结晶阿托伐他汀水合物为三水合物。
4.一种片剂形式的药物组合物，它含有与至少一种药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求的I型结晶阿托伐他汀水合物。
5.一种胶囊形式的药物组合物，它含有与至少一种药物上可接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求规定的I型结晶阿托伐他汀水合物。
6.一种粉剂形式的药物组合物，它含有与至少一种药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求的I型结晶阿托伐他汀水合物。
7.一种锭剂形式的药物组合物，它含有与至少一种药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求的I型结晶阿托伐他汀水合物。
8.一种栓剂形式的药物组合物，它含有与至少一种药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求规定的I型结晶阿托伐他汀水合物。
9.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物，它含有与至少一种药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求的I型结晶阿托伐他汀水合物。
10.一种制备含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的方法，该法包括：步骤(a)用钙盐处理[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液；以及步骤(b)分离I型结晶阿托伐他汀水合物。
11.根据权利要求10的方法，其中步骤(a)将I型结晶阿托伐他汀的晶种在用钙盐处理 [R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]- 1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程中或过程后加入。
12.根据权利要求10的方法，其中步骤(a)水溶液含有羟基共溶剂和甲基叔丁基醚。
13.根据权利要求12的方法，其中步骤(a)羟基共溶剂为甲醇。
14.根据权利要求10的方法，其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。
15.根据权利要求10的方法，其中步骤(b)I型结晶阿托伐他汀水合物进一步干燥。
16.根据权利要求15的方法，其中步骤(b)I型结晶阿托伐他汀水合物在减压下进一步干燥。
17.根据权利要求10的方法，其中步骤(a)碱性盐选自碱金属盐、铵盐和胺盐。
18.根据权利要求17的方法，其中步骤(a)碱性盐为钠盐。
19.根据权利要求10的方法，其中使用2摩尔碱性盐比1摩尔钙盐。
20.一种制备含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的方法，该法包括：步骤(a)将无定形阿托伐他汀和I型结晶阿托伐他汀的混合物悬浮在含有共溶剂的水中；以及步骤(b)分离I型结晶阿托伐他汀水合物。
21.根据权利要求20的方法，其中步骤(a)共溶剂选自甲醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。
22.根据权利要求21的方法，其中步骤(a)共溶剂为甲醇。
23.根据权利要求20的方法，其中步骤(b)I型结晶阿托伐他汀水合物进一步干燥。
24.根据权利要求23的方法，其中步骤(b)I型结晶阿托伐他汀水合物在减压下进一步干燥。”
针对上述专利权，北京嘉林药业股份有限公司(下称请求人I)于2007年6月12日向专利复审委员会提出无效宣告请求(委内编号为4W01774)，认为本专利权利要求10不符合专利法第22条第2款的规定、权利要求1-9、11-19不符合专利法第22条第3款的规定、权利要求1-4不符合专利法第26条第4款的规定、权利要求20-24不符合专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的规定，并同时提交以下证据1-3：
证据1：第5273995号美国专利，授权日为1993年12月28日，复印件10页；
证据2：WO9416693A1号国际专利，公开日为1994年8月4日，复印件25页；以及证据1例10和证据2例A的中文译文，1页；
证据3：第96195564.3号发明专利说明书(即，本专利授权公告文本)，授权公告日为 2002年7月10日，复印件28页。
请求人I认为：
(1)、证据1例10和证据2例A描述的制备方法与权利要求10描述的制备方法相同，因此，权利要求10不具备新颖性。
(2)、证据1例10和证据2例A描述的制备方法与权利要求10描述的制备方法相同，与本专利说明书第16页描述的制备方法相似，对于化学产品而言，同样的方法会获得同样的产品，虽然证据1和2未测定产品的X-射线图谱，但是对化学产物进行X-射线图谱测定不需要花费创造性的劳动，因此，权利要求1-9、11-19不具备创造性。
(3)、权利要求1-4使用含有1-8摩尔水的阿托伐他汀I型结晶，根据常识，一种结晶形式对应一种分子结构，1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物含义是多种分子结构的结晶水合物，应具有多种X射线图谱，说明书中没有说明任何1-8摩尔水的阿托伐他汀都可得到I型结晶，图谱、制备方法和实施例1也没有说明阿托伐他汀结晶含有水的比例，因此，权利要求1-4得不到说明书的支持。
(4)、权利要求20-24描述的制备方法包括用结晶I制备结晶I的内容，并且结晶I原料来源不清，因此，权利要求20-24不符合专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2007年6月12日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人I的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年7月12日，请求人I提交了意见陈述书，并补充提交了如下证据(编号续前)：
证据4：盖有请求人I印章的阿托伐他汀钙实验报告(一)，报告出具日期：2007年7月 10日，复印件8页；
证据5：盖有请求人I印章的阿托伐他汀钙实验报告(二)，报告出具日期：2007年7月 10日，复印件6页；
证据6：Tetrahedron Letters，第33卷第17期，1992年，第2283-2284页，复印件2页，及部分中文译文1页；
证据7：《分析化学》，余忠谊等主编，湖北科学技术出版社，1986年4月印刷，版权页、第121和122页，复印件3页；
证据8：《药物制剂化学》，汤光等编写，人民卫生出版社，1981年10月印刷，封面、版权页、第523和524页，复印件4页；
证据9：《物理药剂学》，苏德森等编写，化学工业出版社，2004年7月印刷，封面、版权页、第33、46页，复印件4页；
证据10：《药物分析方法与应用》，马广慈主编，科学出版社，2000年1月印刷，封面、版权页、第47页，复印件3页。
请求人I认为：(1)、证据4表明，通过验证证据1例10的方法，改变加料顺序可以得到I型结晶；证据5表明，通过验证证据6的方法，稍改变加料方式可以获得I型结晶，因此，证据1或2与公知常识结合、或者证据6或2与公知常识结合破坏了本专利权利要求1和3的新颖性；(2)、证据1或2与证据4、7、8、9或10的结合、证据6或2与证据5、7、8、9或10的结合使本专利权利要求1-9、11-19不具备创造性。
2007年7月27日，专利权人针对以上《无效宣告请求受理通知书》和《专利权无效宣告请求书》作出答复，并提交以下反证：
反证1：对于证据1同族专利EP0409281的专利检索结果，网络打印件1页，其中文译文1页；
反证2：第5378729号美国专利，授权日为1995年1月3日，复印件40页，其部分中文译文1页；
反证3：Bioconjugate Chem.，1990年，第1卷第6期，第419-424页，复印件6页，其部分中文译文1页；
反证4：J. Med. Chem.，1990年，第33卷，第919-926页，复印件8页，其部分中文译文1页；
反证5：J. Org. Chem.，1992年，第57卷，第6257-6265页，复印件9页，其部分中文译文1页；
反证6：WO 0128999A1号国际专利，公开日为2001年4月26日，复印件15页，其部分中文译文3页；
反证7：WO 03093233A1号国际专利，公开日为2003年11月13日，复印件13页，其部分中文译文1页；
反证8：专利权人在2001年7月13日答复《第一次审查意见通知书》时提交的意见陈述，复印件5页；
反证9：《Solid State Chemistry of Drugs》，Stephen R. Byrn编，Academic Press Inc.，1982年，版权信息页、第168-171页和第186-188页，复印件6页，其部分中文译文1页；
反证10：J. Pharm. Sci.，第59卷第12期，1970年，第1809-1814页，复印件6页，其部分中文译文1页；
反证11：J. Pharm. Sci.，第60卷第10期，1971年，第1458-1465页，复印件8页，其部分中文译文1页；
反证12：《Polymorphism in Pharmaceutical Solids》，无出版日期，第124-181页及相关页，复印件31页，其部分中文译文1页。
专利权人认为：
(1)、证据1是本专利申请阶段审查员引用的对比文件1的同族专利(参见反证1)；虽然证据1和2使用将内酯溶于甲醇、加入NaOH，然后加入CaCl2的方法，但其中并没有任何涉及产物结晶形态的内容，而本专利权利要求10获得的则是I型结晶阿托伐他汀水合物，因此，权利要求10具备新颖性；而且，反证2-7同样佐证权利要求10的新颖性。
(2)、在本专利申请阶段审查员也曾引用同一对比文件1质疑过本专利的创造性，但在专利权人争辩后，最终授予本发明专利权(参见反证8)；请求人I提交的证据1和2的部分中文译文中并未提及产品的形态，甚至没有产物的分子式或者命名，本领域技术人员从中无从获得任何本专利产品的信息，因此，本专利权利要求1-9、11-19相对于证据1、2具备创造性。
(3)、①请求人I未提供证据证明“一种结晶形式只对应一种分子结构是公知常识”，并且从本专利可以看出，有时候一种结晶形式至少可以对应两种分子结构；②从反证9-12可以知道，在本专利优先权日之前，现有技术早已知晓很多物质的晶体中水的存在可以不改变晶体形式，进而不改变X射线图谱，这是一种常识；③从本专利说明书第15页表6下面的段落及实施例1的内容，本领域技术人员可以预见到权利要求1-4的技术方案，即，本发明的阿托伐他汀I型结晶含有1-8摩尔水、优选含有3摩尔水是在实验基础上得出的结论；因此，权利要求1-4能够得到说明书的支持。
(4)、从本专利说明书可以看出，权利要求20步骤(a)中加入I型结晶阿托伐他汀是为了将其作为晶种，因此，权利要求20-24是清楚的；同时，本专利说明书第16页描述了多种获得I型结晶的方法，权利要求20中加入I型结晶晶种的方法只是优选方案之一，即使不加入晶种，也能获得I型结晶，故而结晶I原料来源不存在不清楚之处，权利要求20-24符合专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的规定。
除此之外，专利权人还提出，为了进一步证实意见陈述中的观点，拟聘请独立的第三方研究机构的专家重复说明书实施例的实验步骤，并进行公证认证，为此请求延期举证。
2007年8月10日，合议组向双方当事人发出《无效宣告请求审查通知书》，告知双方当事人“允许专利权人延期举证，举证日期延长至2007年9月27日”，并且，在延长的期限内专利权人所提交的证据应当仅限于“聘请独立的第三方研究机构的专家重复说明书实施例的步骤并进行公证认证”，该期限内提交的其他类型证据合议组将不予考虑。与此同时，合议组将专利权人于2007年7月27日提交的意见陈述书及相关附件的副本转送请求人I，将请求人I于2007年7月12日补充提交的意见陈述书及相关附件的副本转送专利权人。
2007年9月27日，专利权人针对请求人I于2007年7月12日补充的无效理由和证据提交意见陈述书，并提交如下反证13(编号续前)：
反证13：Brendan J. Murphy和Joseph F. Krzyzaniak致Francis Tinney的一封信，主题为“I型阿托伐他汀中国专利无效案：I型结晶水含量”，复印件2页，及其中文译文2页。
专利权人认为：
(1)、首先，因证据4和5仅仅是请求人I的内部实验报告而对证据4和5本身提出质疑；其次，请求人I在证据4中声称重复了证据1例10的实验并改变原料的加入顺序而获得实验结果，该结果证实了证据1隐含公开的技术内容。但是，证据1中并没有建议或公开改变原料的加入顺序，并且，证据4中所用的反应试剂、溶剂、浓度、试剂比例和反应条件不同于证据1，因此，证据4与本专利无关。同理，证据5也与本专利无关。
(2)、请求人I于2007年7月12日补充的“权利要求1-9、11-19相对于证据1或2与证据4、7、8、9、10的结合、或者相对于证据6或2与证据5、7、8、9、10的结合不具备创造性”的无效理由未具体说明，应当不予考虑；即使予以考虑，基于证据4、5的方法不同于证据1、证据6的方法，与本专利无关，其与证据7、8、9的结合也无从破坏本专利的创造性。
(3)反证13是专利权人委托第三方研究机构进行的重复本专利实验结果的报告。
2007年12月5日，合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2008年1月23日对本案进行口头审理，并将专利权人于2007年9月27日提交的意见陈述书及其相关附件的副本转送请求人I，要求其在口头审理时一并答复。
2007年12月24日，合议组再次向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，将口头审理日期改在2008年1月30日。
针对上述专利权，张楚(下称请求人II)于2007年8月28日向专利复审委员会提出无效宣告请求(委内编号为4W01891)，认为本专利权利要求1-3、10-24不具备新颖性，权利要求1-9不具备创造性，并同时提交以下证据A-C：
证据A：第96195564.3号发明专利说明书(即，本专利授权公告文本)，授权公告日为 2002年7月10日，复印件32页；
证据B：第5273995号美国专利，授权日为1993年12月28日，复印件10页，及其部分中文译文1页(同请求人I提交的证据1)；
证据C：第5686104号美国专利，授权日为1997年11月11日，复印件11页，及其部分中文译文1页。
请求人II认为：
(1)、本专利权利要求1-3要求保护一种结晶阿托伐他汀，证据B实施例10揭示了“重结晶”形式的阿托伐他汀，其显然是晶体形式，因此，权利要求1-3不具备新颖性。
(2)、本专利权利要求1-3只是揭示了X射线粉末衍射图(下称XPRD)、固态13C 核磁共振谱(下称13C NMR)的化学位移及水的摩尔数不同的晶体化合物，由于相同化合物的不同晶体形式对本领域技术人员来说是显而易见的，而这些参数都是晶体化合物的常见参数，因此，权利要求1-3不具备创造性。
(3)、权利要求4-9进一步限定晶体化合物的药物剂型，由于对已知化合物药物剂型限定是本领域技术人员容易想到的，因此，在晶体化合物不具备新颖性的情况下，权利要求4-9也不具备创造性。
(4)、权利要求10-24的制备结晶形式阿托伐他汀的方法在证据B和C中已经公开，因此，这些权利要求不具备新颖性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2007年9月19日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人II的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年9月28日，请求人II补充提交意见陈述书及如下证据(编号续前)：
证据D：本专利实质审查阶段的《检索报告》，复印件2页；
证据E：本专利实质审查阶段的《第一次审查意见通知书》，复印件4页；
证据F：第00137059.6号发明专利说明书，授权公告日为2006年9月13日，复印件5页；
证据G：本专利法律状态查询的网络打印件1页。
请求人II认为：
(1)、①本专利权利要求1-3要求保护结晶阿托伐他汀，证据D中的对比文件(即证据B)实施例10揭示了重结晶形式的阿托伐他汀，其与本专利的不同点只是没有确定具体晶型，但现有技术已经解决了本专利说明书所指出的技术问题，且本专利未提供所述结晶与证据中的结晶相比所具有的优点，因此，权利要求1-3不具备创造性；②权利要求4-9要求保护以权利要求1所述结晶阿托伐他汀为活性成分的不同剂型的药物组合物，将已知化合物形成常规的药物剂型是本领域技术人员的公知常识，因此，权利要求4-9也不具备创造性；③权利要求10-19、20-24要求保护制备结晶形式的阿托伐他汀的方法，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求10-19、20-24也不具备创造性。
(2)、①本领域公知，晶体的结晶水会在晶胞中占位，得到不同的晶胞结构，从而必然得到不同的XPRD图谱和固态13C NMR(参见证据F)；②从本专利说明书第2页第15-17行、第4页第7-8行、第15页第15-16行、第15页第17-18行、以及权利要求书第1页第1-3行的内容可知，本专利所述的“结晶I型阿托伐他汀及其水合物”、“I型结晶阿托伐他汀三水合物”、“含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物”为同一结晶的不同水合物，然而，它们却具有相同的XPRD图，本领域技术人员无法通过说明书得知，权利要求1的XPRD对应的是无水I型结晶阿托伐他汀、还是含三个结晶水的I型结晶阿托伐他汀、或者是结晶I型阿托伐他汀的其它水合物，因此，权利要求1的技术方案在说明书中未得到充分公开；基于与②类似的理由，说明书中也未充分公开权利要求2的技术方案；③说明书第3页第10行的“Bruker AX-250克谱仪”不清楚，不符合专利法第26条第3款的规定。
(3)、说明书中只给出了一组I型晶体的XPRD图和13C NMR数据，但由于不同晶型的晶胞结构不同，在相同条件下测定会必然得到不同的图谱数据，因此，本领域技术人员从一组未指明是否含有结晶水、含有多少结晶水的实验数据中无法概括得出权利要求1要求保护的技术方案中的所有晶体，因此，权利要求1得不到说明书的支持；基于相同的理由，权利要求2-24也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
(4)、权利要求1要求保护含1-8摩尔水的I型结晶，但其仅给出了一组图谱数据，无法确认其对应的晶体的相应结构特征，因此，权利要求没有清楚地表述要求专利保护的范围，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；基于相同的理由，权利要求2-24也不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
2007年11月5日，专利权人针对以上《无效宣告请求受理通知书》和《专利权无效宣告请求书》作出答复，并提交本专利授权公告文本(复印件共32页)及如上针对4W01774提交的相同的反证1-8。
专利权人认为：
(1)、证据C的公开日不详，不能作为评价本专利新颖性和创造性的依据。反证1表明，证据B实际上是本专利申请阶段审查员引用的对比文件1的同族专利。
(2)、①证据B只是使用了表述“重结晶”，而在化学领域中，表述“重结晶”只是表示物质从溶液中沉淀出来，并不涉及其是否为晶体(参见反证2-6)，因此，证据B并没有公开晶体形式的阿托伐他汀；②反证6、7表明证据2得到的是无定形阿托伐他汀而不是晶体阿托伐他汀；③证据B未公开本专利权利要求1-3中的水的摩尔数、XPRD和13C NMR数据，因此，请求人关于权利要求1-3不具备新颖性的主张不能成立。
(3)、证据B未提及或教导晶体形式的阿托伐他汀，且本专利的I型结晶与无定型阿托伐他汀相比，在过滤、干燥以及贮存稳定性方面均优越(参见反证8第2页第3段)，因此，本专利的I型结晶阿伐他汀具备创造性。在权利要求1-3具备创造性的情况下，权利要求4-9的组合物也具备创造性。
(4)、证据B公开的是制备无定型阿托伐他汀的方法，本专利权利要求10-19、20-24则涉及制备I型结晶阿托伐他汀的方法，二者属于两个不同的技术方案，因此，权利要求10-19、20-24具备新颖性。
2007年12月5日，合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2008年1月23日对本案进行口头审理，并将专利权人于2007年11月5日提交的意见陈述书及其相关附件的副本转送请求人II，将请求人II于2007年9月28日补充提交的意见陈述书及相关附件的副本转送专利权人，要求其在口头审理时一并答复。
2007年12月24日，合议组再次向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，将口头审理日期改在2008年1月30日。
2008年1月30日，在口头审理开始前，专利权人针对请求人II于2007年9月28日补充的无效理由提交意见答复，并补充提交与针对4W01774相同的反证9-13和如下反证14，合议组将其当庭转送请求人II：
反证14：Stephen R. Byrn的书面证词，复印件64页，其中文译文56页；
专利权人认为：
(1)、证据B没有批露本专利权利要求1-3的含1-8摩尔水的I型晶体、权利要求10-24的方法，也没有教导或暗示可以得到阿伐他汀的I型结晶，且反证8表明本专利的I型晶体具有优于无定形固体的有益效果。因此，权利要求1-24具备创造性。
(2)、本专利说明书公开充分，具体理由为：①请求人II认为晶体与不同结晶水的结晶水合物必然具有不同的XPRD的主张不能成立，反证9-12表明溶剂化和非溶剂化以及含水量不同的晶体可以具有几乎相同的XPRD；②本领域技术人员基于说明书的内容可以知道，本专利的X-射线衍射图对应的是I型晶体，其含水量可以在一定范围内变化，权利要求1要求保护的是含有1-8摩尔水的I型晶体；③请求人II没有证明水含量不同的晶体其13C NMR必然不同，本领域技术人员根据说明书的内容能够实施权利要求2的技术方案，因此，权利要求2的公开是充分的；④“Bruker AX-250克谱仪”是打字错误，其应该是“Bruker AX-250光谱仪”，该错误不会对本专利的实施造成任何实质障碍。
(3)、①请求人II认为“由于不同晶型的晶胞结构不同，在相同条件下测定，得到的图谱数据组必然不同”，但没有提供证据证明这一主张；②本专利权利要求1中涉及的是I型结晶，是同一种晶型，不是不同晶型。本领域技术人员根据说明书的相关内容，没有理由怀疑本专利中含1-8摩尔水的I型结晶不具有权利要求1所列的特征衍射峰值(反证13、14也证实了这一点)和权利要求2所述的核磁共振谱。因此，权利要求1-24能够得到说明书的支持。
(4)、①请求人II认为“基于本领域的公知常识，结晶水含量不同，晶体的XPRD和固态13C NMR必然不同”，但没有提供证据证明这一主张；②本专利权利要求1涉及含1-8摩尔水的I型结晶，并给出了XPRD特征峰值，权利要求2引用权利要求1，进一步给出了13C NMR。因此，权利要求1-2清楚地限定了要求保护的主题。同理，权利要求3-24也是清楚的。
口头审理如期进行，各当事人均出席了口头审理。合议组当庭告知了合议组成员的变更情况，各当事人对合议组成员均无回避请求。合议组就本无效宣告请求案的无效理由及证据逐一进行了调查，各当事人均充分陈述了各自的意见。在此基础上，记录了以下事项：
(1)、请求人I当庭补充提交如下证据11-15(编号续前)，合议组将其当庭转送专利权人：
证据11：《化工商品检验手册》，化学工业出版社，1996年1月印刷，封面、出版信息页、第903-907页，复印件7页；
证据12：《实用药学辞典》，周廷冲主编，天津科学技术出版社，1992年7月印刷，封面、出版信息页、第914-915页，复印件3页；
证据13：第02806473.9号中国发明专利申请公开说明书，公开日为2005年6月22日，复印件17页；
证据14：据称来源于辉瑞公司网站的关于产品Lipitor? 的介绍，复印件29页，其部分中文译文2页；
证据15：《中华人民共和国民事诉讼法》，第120-132条；及《最高人民法院关于加强人民法院审判公开工作的若干意见》，复印件共5页。
请求人II当庭补充提交如下证据H(编号续前)，合议组将其当庭转送专利权人：
证据H：《中国大百科全书，化学，I》，中国大百科全书出版社，1989年2月，封面、第83页、第184页、第425-426页、第547页，复印件6页；以及盖有国家图书馆科技查新中心骑缝章的对于《中国大百科全书，化学，I》的文献复制证明及相关附件，共12页。
专利权人针对4W01774和4W01891当庭补充提交如下反证15 (编号续前)，合议组将其当庭转送请求人I和II：
反证15：《有机化学实验》，兰州大学、复旦大学化学系有机化学教研室编，高等教育出版社出版，1990年2月印刷，封面、出版信息页、第84-95页，复印件8页。
(2)、请求人I当庭提交盖有“国家知识产权局专利检索咨询中心副本认证专用章”的证据1、2的复印件；出示证据8、9的原件；放弃证据4-7、10、14-15。专利权人认可证据1-3、8-9、11-12的真实性；认为证据9的公开日期在本专利的申请日之后；认为证据13的提交超过举证期限。合议组当庭告知请求人I：证据13的提交不符合《审查指南》第四部分第三章第4.3.1节有关举证期限的规定，不予考虑。
请求人II当庭提交盖有“国家知识产权局专利检索咨询中心副本认证专用章”的证据B、F的复印件；放弃证据C、G。专利权人认可证据A、B、D、E、F、H的真实性。专利权人认为证据H属于超出举证期限的新证据，不应考虑。请求人II认为证据H为技术词典，其提交符合《审查指南》的相关规定。
(3)、专利权人当庭提交盖有“国家知识产权局专利检索咨询中心副本认证专用章”的反证2、6、7的复印件；盖有“中国科学院文献情报中心信息服务部”章的反证3-5、9-11的复印件；盖有“中国贸易促进委员会专利商标事务所专利申请专用章”的反证8的复印件；反证12、13的公证认证文件；出示反证15的原件。同时，称反证14的公证认证文件正在邮寄，请求在口审结束后提交。
请求人I和II对反证1的真实性表示异议，理由是专利权人未提供反证1的原件，且反证1为网络打印件。
请求人I认可反证2-7、9-11、15的真实性；认为反证6-7的公开日期在本专利申请日之后；虽然经过核查原始案卷后认可反证8的复印件与原件一致，但对反证8的真实性表示异议；对反证12、13的真实性提出异议，理由是专利权人提供的公证认证文件非不可拆分的整体；并且，从反证12看不到出版信息，因此对反证12的关联性提出异议。
请求人II对反证3-5、8的真实性表示异议，认为反证3-5是域外证据，未办理公证认证手续，反证8是专利权人的意见陈述，应当从专利局复印；认可反证2、6、7的真实性；认可反证9-15的真实性、关联性和合法性。
对于反证14的公证认证文件，合议组允许专利权人最晚于2008年2月13日提交，请求人II应于当天到专利复审委员会对该公证认证文件进行核实。
(4)、各当事人对对方所提交证据(或反证)的相关中文译文的准确性均无异议。
(5)、反证13中出具证言的证人之一Brendan J. Murphy出庭作证并接受了质证。
(6)、对于专利权人于口审当天提交的意见陈述和反证，请求人II当庭进行了答辩。合议组告知请求人II，如果需要，应当在2008年2月13日之前发表书面意见，逾期将不予考虑。
(7)、请求人I针对本专利不符合专利法第26条第4款的无效理由，当庭增加两条新的具体理由：①实施例1不是一个具体的实施例；②证据8表明结晶较无定形而言，生物利用度未必变好，证据9表明，研磨可能使晶型发生改变。针对权利要求20-24不符合专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的无效理由，当庭提出：悬浮步骤中共溶剂应当有上限，否则不能保证得到结晶，从实施例2来看，如果不对共溶剂的量进行限定，得到的将可能是II型结晶。专利权人认为其属于新增的理由。
(8)、请求人I最终确认使用的证据是证据1、2、3、8、9、11、12。最终确认的无效理由是：权利要求1、3、10相对于证据1或2不具备新颖性；权利要求1-9、11-19相对于证据1或2、或者证据1或2与证据8或9的结合不具备创造性，放弃创造性评价中其他的证据结合方式；使用证据8、9说明权利要求1-4不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求20-24不符合专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的规定。
(9)、请求人II放弃权利要求1-3、10-24不具备新颖性的无效理由，放弃权利要求4-24不符合专利法第26条第3款、专利法第26条第4款、以及专利法实施细则第20条第1款的规定的无效理由。最终确认使用的证据是：证据A、B、D、E、F、H。最终确认的无效理由是：权利要求1-24相对于证据B不具备创造性；使用证据F说明权利要求1-3不符合专利法第26条第3款、第26条第4款、以及专利法实施细则第20条第1款的规定。
专利权人认为，请求人II在提交无效请求时，对于本专利不符合专利法第26条第3款、第26条第4款、以及专利法实施细则第20条第1款的规定的无效理由，并没有提到要使用证据F，因此，审查所述无效理由时对证据F不应考虑。请求人对此持有异议。合议组当庭告知：对于专利权人所提出的“在审查本专利不符合专利法第26条第3款、第26条第4款、以及专利法实施细则第20条第1款的规定的无效理由时不应考虑证据F”的主张，合议组不予支持。
2008年2月3日，请求人I提交《口审总结》。
2008年2月13日，专利权人提交反证14的公证认证文件，请求人II核实，认可该反证的真实性、合法性和关联性。同时，未对专利权人于口头审理当天提交的意见陈述及反证发表意见。
针对上述专利权，北京嘉林药业股份有限公司(下称请求人III)于2008年5月16日再次向专利复审委员会提出无效宣告请求(委内编号为4W02166)，认为本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-24不符合专利法第26条第4款、专利法实施细则第20条第1款的规定，权利要求10-24不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，权利要求1-3、10不符合专利法第22条第2款的规定，权利要求1-9、11-19不符合专利法第22条第3款的规定，同时提交了以下证据：
证据a：第5273995号美国专利，授权日为1993年12月28日，复印件10页，其部分中文译文1页(同证据1)；
证据b：WO 9416693号国际专利，公开日为1994年8月4日，复印件36页，其部分中文译文1页(同证据2)；
证据c：第96195564.3号中国发明专利说明书(即，本专利授权公告文本)，授权公告日为 2002年7月10日，复印件32页(同证据3)；
证据d：《实用药学辞典》，周廷冲主编，天津科学技术出版社，1992年7月印刷，封面、出版信息页、第914-915页，复印件3页(同证据12)；
证据e：第02806473.9号中国发明专利申请公开说明书，公开日为2005年6月22日，复印件17页(同证据13)；
证据f：本专利的专利文档查询复制单、专利申请表格第1页、专利权人答复《第一次审查意见通知书》的《意见陈述书》，复印件共7页；
证据g：本专利的专利权人提交的《复审无效程序中意见陈述书》，表格及正文第1页，复印件3页；
证据h：《药物制剂化学》，汤光等编写，人民卫生出版社，1981年10月印刷，封面、版权页、第522-525页，复印件4页(同证据8)；
证据i：《物理药剂学》，苏德森等编写，化学工业出版社，2004年7月印刷，封面、版权页、第33、46页，复印件4页(同证据9)；
证据j：《药物结构与制剂》，沈建民等编写，中国医药科技出版社，1989年8月印刷，封面、版权页、第4-6页、第21-22页，复印件7页。
请求人III认为：
(1)、本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，具体理由为：
①权利要求保护含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，根据含水量的不同，其包括8种I型结晶，但说明书没有实验证明这8种I型结晶水合物具有相同的XPRD和13C NMR；并且，说明书提到I型结晶可以是无水形式和水合物形式，但缺乏对得到无水形式和水合物形式的I型结晶的特定工艺条件的说明，实施例1也不能说明按其所述制备得到了含1-8摩尔水的I型结晶，而且，实施例1中还使用了没有说明来源的I型结晶来制备I型结晶；再者，从说明书第9页记载的对于I型结晶研磨前后的XPRD数据看，其前5强峰和8强峰的位置出现了显著变化，导致所称的含1-8摩尔的I型结晶水合物的XPRD具有不确定性；
②说明书仅断言I型结晶阿托伐他汀水合物能克服无定形的技术缺陷，但未通过定性或定量试验数据加以证明，而且，所述缺陷的一部分在本发明中也同样存在；另外，证据e表明，I型结晶有可能降低了生物利用度；
③无论基于说明书的一般性公开还是基于实施例的公开，本领域技术人员都难以制备得到含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，也难以受控制备含有一个具体摩尔水数目的I型结晶，更难以相信含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物都具有同样的XPRD和13C NMR。
(2)、本专利权利要求1-24不符合专利法第26条第4款的规定，具体理由是：
①证据i表明，药物的溶剂化程度不同，晶型不同，而本专利说明书既没有对含有1-8摩尔水中任意摩尔数水的I型结晶阿托伐他汀水合物是否具有相同的XPRD和13C NMR进行令人信服的说明，同时，也没有对如何制备含1-8摩尔水中任意摩尔数水的I型结晶阿托伐他汀水合物进行描述，因此，本领域技术人员无法概括得出权利要求1-2的技术方案；另外，证据i和本专利说明书都表明，研磨可能使XPRD发生变化，而权利要求1-2却使用了研磨后样品的数据，因而本领域技术人员有理由怀疑权利要求1-2的技术特征不是含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的晶相特征，权利要求1-2得不到说明书的支持。
②说明书中未记载对权利要求3产品的具体制备和鉴定，实施例1又使用了来源不明的I型结晶阿托伐他汀为晶种制备I型结晶阿托伐他汀，而且，说明书第12页显示，根据13C NMR鉴定的I型结晶阿托伐他汀结构图不含有结晶水，因此，本领域技术人员有理由怀疑权利要求3的产品不是含有3摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，权利要求3得不到说明书的支持。
③基于与权利要求1-3相同的理由，权利要求4-9也得不到说明书的支持。
④首先，权利要求10的步骤(a)不仅能制备出I型结晶，还能制备出无定形或IV型结晶阿托伐他汀，因此，权利要求10包含制备无定形和多种晶型的阿托伐他汀的技术方案；其次，说明书唯一的制备实施例1也没有说明制备得到的产品是无水的还是含水的I型结晶阿托伐他汀水合物，更没有说明其中含有几摩尔水，同时也没有该实施例所得产品的XPRD及13C NMR数据，而说明书的其他部分也没有对如何获得含1-8摩尔水的I型结晶进行说明，因此，本领域技术人员无法得到或概括得出权利要求10的技术方案。权利要求11-19都是权利要求10的从属权利要求，同样存在上述得不到说明书支持的问题，并且权利要求11中加入晶种的方法也得不到说明书的支持。
⑤说明书唯一一个制备实施例1没有说明作为晶种的I型结晶是无水的还是含水的，得到的产品是无水的还是含水的，更没有说明产品是含几摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物；同时，也没有提供实施例1所得产品的XPRD和13C NMR以证明其为权利要求1-2定义的产品；并且，实施例1还使用了来源不明的I型结晶阿托伐他汀作为晶种；另外，说明书其他部分也没有对在没有晶种时如何获得需要作为晶种使用的含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物进行说明，因此，权利要求20得不到说明书的支持。基于相同的理由，权利要求21-24也得不到说明书的支持。
(3)、权利要求1-24不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，具体理由为：
①证据j表明，不同的药物，其水合物的含水摩尔数不同，稳定性不同。本专利说明书没有记载在什么的工艺条件下制备得到的含水I型结晶阿托伐他汀中的水为水合水，本领域技术人员从权利要求1-2记载的XPRD和13C NMR无法判断其中的1-8摩尔水为水合水，因此，权利要求1-2不清楚。基于相同的理由，权利要求3-9也不清楚。
②权利要求10-19中的措辞“处理”含义不清楚，除此之外，权利要求11使用了来源不明的晶种，其在步骤(a)之后引入晶种也导致权利要求11的整个技术方案不清楚。
③权利要求20中没有清楚说明步骤(a)中所用的晶种来源，没有说明所使用的溶剂以及共溶剂与水的比例范围，同时，未给出“悬浮在含有共溶剂的水中”的操作工艺参数和组成参数，导致这一关键步骤也处于不清楚的状态。基于相同的理由，权利要求21-24也不清楚。
(4)、权利要求10-24不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，具体理由为：
①结合证据a和g可知，权利要求10中由于“处理”含义过宽，导致步骤(a)不仅可以制备I型结晶，还能制备出无定形或IV型结晶，因此，权利要求10没有从整体上反映出制备含有1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的技术方案，缺乏必要技术特征。基于相同的理由，权利要求11-19也缺少必要技术特征。
②从本专利说明书第20页第4段实施例可见，仅将无定形阿托伐他汀和I型结晶阿托伐他汀的混合物“悬浮”在含有共溶剂的水中，不仅可以制备I型结晶，还能制备II型结晶阿托伐他汀水合物，因此，权利要求20缺少制备I型结晶的必要技术特征。基于相同的理由，权利要求21-24也不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
(5)、权利要求1-3、10不符合专利法第22条第2款的规定，具体理由为：
①证据a实施例10、证据b实施例A公开了权利要求10中“用钙盐处理”的步骤，结合证据d中对于“重结晶”的定义，可以推知其获得了结晶产品，而且也进行了晶体的分离。因此，权利要求10不具备新颖性。
②在制备方法相同的情况下，根据权利要求XPRD、13C NMR并不能将证据a或证据b的结晶产品与权利要求1-3的产品区分开来，因此，权利要求1-3也不具备新颖性。
(6)、权利要求1-9、11-24不符合专利法第22条第3款的规定，具体理由为：
①首先，本专利说明书中对于I型结晶相对于无定形阿托伐他汀而言在产品纯度、操作方便性和产品稳定性方面的改进均为没有事实依据的断言，而从证据h、i和e来看，发明还可能导致其生物利用度降低；其次，证据f存在一定的缺陷，不能用于证明权利要求1的创造性，因此，在证据a或b的基础上，结合考虑证据h和e、或i和e，权利要求1不具备创造性。在此基础上，权利要求2-9、以及11-24也不具备创造性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2008年6月4日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人III的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2008年7月21日，专利权人针对以上《无效宣告请求受理通知书》和《专利权无效宣告请求书》作出答复，并提交与针对4W01774案相同的反证1-13和针对4W01891案相同的反证14。
专利权人认为：
(1)、本专利说明书公开了含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的结构及其解析数据(即，XPRD和13C NMR)，还公开了其制备方法和制备实施例及其有益效果，本领域技术人员根据说明书的内容能够实施本发明，因此，本专利符合专利法第26条第3款的规定。
(2)、首先，证据i说明的是含不同结晶水的化合物其晶型不同，而本专利中I型结晶阿托伐他汀水合物所含的1-8摩尔水没有限定为结晶水；其次，说明书第15页描述了I型结晶阿托伐他汀含有约1-8摩尔水，实施例1证明得到了含1-8摩尔水(包括含3摩尔水)的I型结晶阿托伐他汀，说明书第16页描述了多种获得I型结晶的方法(加入I型结晶作为晶种只是优选方案之一)，附图1给出了I型结晶的XPRD图，反证13进一步确证了这一点。因此，本领域技术人员根据说明书充分公开的内容能够得到或概括得出权利要求1-24的技术方案，权利要求1-24符合专利法第26条第4款的规定。
(3)、请求人没有具体说明权利要求1-9是类型不清楚，还是保护范围不清楚，事实上，权利要求1-9的主题类型和保护范围都是清楚的；并且，权利要求10-24中的措辞“处理”含义是清楚的，权利要求11中晶种的来源也是清楚的，本领域技术人员根据说明书公开的内容也会理解权利要求20中共溶剂与水的比例、以及“悬浮”操作和“含有共溶剂的水”的含义。因此，权利要求1-24符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
(4)、请求人没有具体说明权利要求10缺少哪个必要技术特征，同时晶种的来源、“悬浮”操作工艺参数和“含有共溶剂的水”的组成参数不是权利要求20的必要技术特征，因此，权利要求10、20不缺少必要技术特征。在此情况下，权利要求11-19、21-24也符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
(5)、首先，证据a或b根本没有涉及阿托伐他汀的晶体形式，而“recrystallize”并不表示其得到的就是晶体，也不表示在进行该步骤之前的物质是晶体。反证2-6表明该术语表示的步骤得到的是无定形固体，反证6和7表明证据a和b中得到的是无定形的阿托伐他汀。因此，权利要求1-3和10具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
(6)、证据a和b中都没有公开、教导或启示可以得到阿托伐他汀I型晶体，证据h、i、e也都不涉及I型阿托伐他汀水合物，同时，本发明的I型晶体具有优于现有技术的有益效果，例如稳定性好、易于过滤(反证8)，因此，权利要求1-24具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
除此之外，专利权人还提出，为了进一步证实意见陈述中的观点，拟聘请独立的第三方研究机构的专家重复说明书实施例的实验步骤，并进行公证认证，为此请求延期举证。
2008年8月20日，合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2008年10月13日对本案进行口头审理，并将专利权人于2008年7月21日提交的意见陈述书及其相关附件的副本转送请求人III，要求其在指定期限内答复。
2008年10月6日，合议组向专利权人发出《无效宣告请求审查通知书》并同时将该通知书传真给专利权人的代理人。通知书中提到，由于专利权人在4W01774案中以相同的理由提出过延期举证请求，合议组已经给予专利权人适当的延期举证期限；同时，本案中，专利权人已经提交了相应的专家证言类证据(反证13)，因此，对于专利权人在本案中提出的延期举证请求，合议组不予考虑。
2008年10月13日，口头审理如期进行，双方当事人均委托代理人出席了口头审理，对合议组成员无回避请求。合议组就本无效宣告请求案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方均充分陈述了各自的意见。在此基础上，记录了以下事项：
(1)、请求人III当庭出示了证据h、j的原件。专利权人认可证据a-d、f-j的真实性，对证据e的真实性不发表意见。在合议组指出“如果对证据e的真实性不发表意见将视为认可证据e的真实性”后，专利权人仍然明确表示“不发表意见”。专利权人认为证据e和i的公开日期在本专利申请日之后，与本案没有关联性。
(2)、专利权人出示了反证13、14的原件。请求人III对于反证1-13的质证意见与4W01774案中相同。基于证人未出庭作证而对反证14的真实性提出质疑。
(3)、针对专利法第26条第3款的无效理由，专利权人认为，反证9表明，水合物晶体中的水可以以结晶水的形式存在，也可以不以结晶水的形式存在。反证14证明，对于本专利的I型结晶，当水摩°?数发生变化时，晶体并未发生变化。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
合议组以本专利授权公告的文本为基础进行审查。
2、关于举证期限和无效理由的增加
2.1 补充证据
根据专利法实施细则第66条及审查指南第四部分第三章第4.3.1节的规定，请求人在提出无效宣告请求之日起一个月后补充证据的，专利复审委员会一般不予考虑，除非属于审查指南上述部分规定的两种例外情形：(1)针对专利权人以合并方式修改权利要求或者提交的反证，请求人在专利复审委员会指定的期限内补充证据并结合该证据具体说明相关无效理由的；(2)在口头审理辩论终结前提交技术词??等公知常识性证据或用于完善证据法定形式的公证书、原件等证据，并结合证据具体说明相关无效理由的。
本案中，请求人I在口头审理时当庭补充证据13，即，第02806473.9号中国发明专利申请公开说明书，拟用该证据证明本专利不具备创造性。专利权人认为该证据的提交超出举证期限。合议组查明，证据13是在提出无效宣告请求之日起一个月后补充提交的；既不是针对专利权人以合并方式修改权利要求、也不是针对专利权人提交的反证；同时，该证据为专利文献，不属于审查指南规定的公知常识性证据，也非用于完善证据法定形式的证据。因此，该证据的提交超出举证期限，合议组不予考虑。
请求人II在口头审理时当庭补充证据H，即，《中国大百科全书，化学，I》，拟用该证据证明重结晶的定义。专利权人认为该证据的提交超出举证期限。合议组查明，证据H是一本技术词典，属于审查指南规定的公知常识性证据。根据审查指南的上述规定，对于请求人在口头审理辩论终结前提交的上述证据H，合议组予以考虑。
2.2 增加无效理由
根据专利法实施细则第64条第1款、第66条及审查指南第四部分第三章第4.1、4.2节的规定，请求人在提出无效宣告请求时没有具体说明的无效理由、且在提出无效宣告请求之日起一个月内也未补充具体说明的，专利复审委员会不予考虑；请求人在提出无效宣告请求之日起一个月后增加的无效理由，除了指南第4.2节规定的两种情形外，专利复审委员会一般不予考虑。
本案中，请求人I针对本专利权利要求1-4不符合专利法第26条第4款规定的无效理由，当庭提出：(1)本专利实施例1给出了8个实验条件范围，但是没有一个具体的实验点，因此，不是一个具体的实施例，不能用于支持权利要求1-4的范围；(2)从证据8、9可知，生物利用度对于晶体来说很重要，但本专利未关注这一点；从证据9第33页第5段的内容可知，研磨可能使晶型发生转变，权利要求1中的XPRD是在研磨2分钟后测定的，因此，该过程中晶型可能已经发生了变化。请求人I针对权利要求20-24不符合专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的无效理由，当庭提出：悬浮步骤中共溶剂应当有上限，否则不能保证得到结晶，从实施例2来看，如果不对共溶剂的量进行限定，得到的将可能是II型结晶。专利权人认为上述具体理由属于新增加的理由。对此，合议组认为，在提出无效请求乃至提出无效请求起一个月内，请求人I就本专利不符合专利法第26条第4款以及专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的无效理由而言，从未提及过上述具体理由，同时针对专利法第26条第4款的无效理由也从未提到过使用证据8和9；而且，本案中，专利权人未以合并方式修改权利要求，同时，上述理由也非针对与证据不相对应的无效理由进行变更，因此，合议组对请求人I当庭提出的上述具体理由不予考虑。
针对请求人II最终确定的无效理由，专利权人认为，请求人II在提交无效请求时，对于本专利不符合专利法第26条第3款、第26条第4款、以及专利法实施细则第20条第1款的规定从未提到要使用证据F，因此，合议组在审查所述无效理由时不应考虑证据F。请求人II对此持有异议。合议组查明：请求人II于2007年8月28日提出无效宣告请求，于2007年9月28日补充意见陈述和证据D-G。在所述意见陈述中，请求人II提出，证据F可以表明，在本领域中公知，晶体的结晶水会在晶胞中占位，得到不同的晶胞结构，从而必然得到不同的XPRD图谱和固态13C NMR。在此基础上，认为本专利不符合专利法第26条第3款、第26条第4款及专利法实施细则第20条第1款的规定。由此可以看出，请求人II在审查指南规定的期限内已经结合证据F对相关无效理由进行了具体说明。因此，合议组对于专利权人所提出的上述主张不予支持。
3、关于证据
3.1 请求人I的证据
请求人I共提交了15份证据。口头审理时放弃证据4-7、10、14-15，合议组对这些证据不予评述。
证据1-2均为专利文献，证据3是本专利授权公告文本，专利权人对其真实性无异议。合议组经核实，认可证据1-3的真实性。且证据1-2的公开时间均在本专利优先权日之前，可以作为本专利的现有技术使用。
证据8、9、11、12均为手册或教科书等公知常识性证据，在专利权人对这些证据的真实性未提出质疑的情况下，合议组认可这些证据的真实性。其中，证据9的公开日期在本专利优先权日之后，不能作为本专利的现有技术，但以其记载的信息证明某一客观事实时可以考虑。
3.1 请求人II的证据
请求人II共提交了8份证据。口头审理时放弃证据C和G，合议组对这两个证据不予评述。
证据A是本专利授权公告文本，证据B、F均为专利文献，证据D和E为本专利实质审查阶段的《检索报告》和《第一次审查意见通知书》，证据H为技术词典，专利权人对这些证据的真实性无异议。合议组经核实，认可证据A、B、D、E、F、H的真实性。其中，证据D、E涉及本专利在实质审查阶段的《检索报告》以及审查员的观点，与本案不具有关联性，合议组对其不再进行评述。证据F的公开时间在本专利优先权日之后，不能作为本专利的现有技术，但以其记载的信息证明某一客观事实时可以考虑。
3.3 请求人III的证据
请求人III共提交了10份证据。专利权人认可证据a-d、f-j的真实性，对证据e的真实性不发表意见，在合议组指出“如果对证据e的真实性不发表意见将视为认可证据e的真实性”后，专利权人仍然明确表示“不发表意见”。经核实，合议组认可所有证据的真实性。证据a、b、c、d、h、j分别与请求人I提交的证据1、2、3、12、8、9相同。
3.4 专利权人的反证
专利权人共提交了15份反证。
反证1是对于EP 0409281的专利检索结果，是一份网络打印材料，请求人I和II对该证据的真实性提出质疑。合议组查明，该证据仅为复印件，在专利权人既未证明该证据内容是否与相应网站上显示的内容一致、也未证明该证据内容是否真实可靠的情况下，合议组对该证据不予采信。
反证2、6、7为专利文献，反证9是一本书的节选，反证10-11是发表在期刊上的文章，反证15是教科书类公知常识性证据。专利权人提交了盖有“国家知识产权局专利检索咨询中心副本认证专用章”的反证2、6、7的复印件、盖有“中国科学院文献情报中心信息服务部”章的反证9-11的复印件、出示了反证14的原件。请求人I和II均认可反证2、6、7、9-11、15的真实性。经核实，合议组认可这些证据的真实性。
对于反证3-5，请求人I未对其真实性提出质疑，但请求人II认为其为域外证据，未办理公证认证手续，因而对其真实性表示异议。合议组查明，反证3-5确为发表在域外杂志上的文章，然而，专利权人当庭提交了盖有“中国科学院文献情报中心信息服务部”章的反证3-5的复印件，这表明从国内公共途径可以获得所述反证。根据审查指南第四部分第八章2.2.2节的规定，对于能够从国内公共渠道获得的国外文献资料，当事人在无效宣告程序中可以不办理相关的证明手续。因此，合议组经核实，认可反证3-5的真实性。
反证8是专利权人答复《第一次审查意见通知书》时提交的意见陈述书，请求人I和II对该反证的真实性提出质疑，理由是该证据应当从专利局获得。对此，合议组认为，该证据的原件保留在本案原始案卷内，在核实确认该证据的内容与保留在本案原始案卷中的相应内容完全一致的情况下，仅凭该证据非来源于专利局不能否认该证据的真实性。
反证12是《Polymorphism in Pharmaceutical Solids》的节选，专利权人提交了反证12的公证认证文件。请求人I认为该公证认证文件是散页形式，因而对其真实性提出异议。合议组查明，反证12的公证认证文件确实是散页，而非粘连在一起的整体；在其公证意见中提到：所附文献(b)是《Polymorphism in Pharmaceutical Solids》一书的第125-181页，但是，专利权人提供的公证认证文件却不仅包括第125-181页，还包括封面、版权页、前言、目录、致谢页，以及一些不相关的其他内容(共9页)。因此，合议组无法确信专利权人提供的反证12的公证认证文件就是公证员当时出具的文件，故而合议组对反证12不予采信。
反证13是Brendan J. Murphy与Joseph F. Krzyzaniak出具的书面证言，专利权人提交了反证13的公证认证文件，Brendan J. Murphy出庭作证并接受了质证。合议组经核对，认可反证13的复印件与原件一致。但是，反证13的公证文书中仅载明其中所附的两页文件是Brendan J. Murphy和Joseph F. Krzyzaniak提交给公证员的“未被修改的复印件”，亦即，此公证文书仅表明所附文件与专利权人提交的反证13一致，并不证明所附文件的内容真实；并且，从反证13本身来看，存在一些与常理相悖的内容。例如，制备阿托伐他汀钙I型的过程中使用的是250ml的反应器，但是，即使不计算其中加入的固体物料的体积，仅以其中加入的液体量来计(先加入83ml甲基叔丁基醚和38ml甲醇，形成阿托伐他汀内酯溶液后，与191ml氢氧化钠水溶液混合)，其体积也达到了312ml，远远超出反应器的容量，这在实际操作中是不允许的，也是不可能发生的。因此，结合以上所有因素，合议组认为，尽管专利权人提交了反证13的公证认证文件，也有证人出庭作证并接受了质证，但该反证13的内容依然不能被采信。
反证14是Stephen R. Byrn出具的证言，专利权人于2008年2月13日提交了其公证认证文件，由此可以认定其复印件与原件一致。反证14旨在证明：(1)药物水合物分类中存在一种管状/通道水合物，其中水分子并不结合到晶格中，而是存在于晶格通道中，这种水合物可以存在可变量的水同时维持相同的结构，即，水量的变化不会影响到XPRD；(2)阿托伐他汀的I型晶体就属于这种管状/通道水合物。基于证人未出庭作证，同时专利权人证明该主张所依据的证据也只有反证14的证言，没有提供其他相关证据加以佐证，因此，合议组对反证14不予采信。
4、关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定：说明书应当对发明作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
对于化学产品发明而言，本领域技术人员能够实现是指，本领域技术人员根据说明书中公开的内容就能够确认并制备得到所述化学产品，同时能实现其一种或多种用途和/或达到相应的使用效果。具体而言，当所述化学产品为化合物晶体时，一方面，说明书中不仅应当说明所述化合物晶体的物质组成和晶体结构，而且应当记载能够证明所述晶体的物质组成和微观结构的相应的物理化学参数(如定性或定量数据和谱图)；另一方面，说明书中还应当记载所述化合物晶体的至少一种制备方法，使本领域技术人员能够实施。如果本领域技术人员根据说明书公开的信息不能确认所述化合物晶体的物质组成或者微观结构，或者依据说明书公开的所述制备方法不能确信是否能够得到所述化合物晶体，则说明书对于所述化合物晶体的公开未达到本领域技术人员能够实现的程度。
就本案而言，权利要求1-3保护一种含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，其通过两种表征方式对所述结晶水合物进行了定义：(1)组成，即，含1-8摩尔(或3摩尔)水的阿托伐他汀水合物；(2)表征其微观结构的XPRD和13C NMR数据。
请求人III认为，说明书中未充分公开本专利权利要求中含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。其主要理由为：①权利要求保护含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，其中包括8种I型结晶，但说明书没有验证这8种I型结晶水合物具有相同的XPRD和13C NMR；②无论基于说明书的一般性公开还是基于实施例的公开，本领域技术人员都难以制备得到含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。
对此，专利权人认为，说明书公开了本专利含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的结构及其解析数据，公开了其制备方法、制备实施例及其有益效果。反证9表明，水合物晶体中的水可以以结晶水的形式存在，也可以不以结晶水的形式存在。反证14的专家证言证明本专利属于后者，因此，本专利符合专利法第26条第3款的规定。
根据双方当事人的上述意见，合议组认为，请求人III与专利权人在说明书中是否充分公开了本专利保护的含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的问题上，主要争议点在于：(1)含有不同摩尔水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同；(2)、根据本专利说明书公开的内容是否能够确认并制备得到所述含1-8摩尔水的I型阿托伐他汀水合物。这也是判断说明书对于权利要求中所保护的产品的公开是否符合专利法第26条第3款规定的关键。
争议点1：含有不同摩尔水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同
针对这一争议点，请求人III认为，含有不同结晶水的结晶水合物必然具有不同的XPRD，为此专利权人提供反证9，旨在证明水合物中，水可以以结晶水存在，也可以不以结晶水存在。合议组查明：反证9为“Solid-stage Chemistry of Drug”一书的节选，其中文译文第1-3行公开了以下内容：“与咖啡因、茶叶碱和巯基嘌呤的行为不同，溶剂化和非溶剂化的晶体形式的头孢来星(15)和头孢氨苄(16)的X射线粉末衍射图几乎是完全相同的(Pfeiffer等人，1970)”。也就是说，反证9证实，对于头孢来星、头孢氨苄来说，溶剂化与非溶剂化的晶体会具有几乎完全相同的XPRD，但对于咖啡因、茶叶碱和巯基嘌呤来说并非如此。由此可见，一方面，本领域中，并非所有物质的水合物中的水都会在晶胞中占位而产生不同的XPRD；另一方面，对于某种物质来说，其水合物中的水到底会不会占位，水的存在或者含水量的多少是否会影响其XPRD，在本领域中并没有统一的教导。
争议点2：根据本专利说明书公开的内容是否能够确认并制备得到所述含1-8摩尔水的I型阿托伐他汀水合物
合议组查明，对于本专利保护的含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，说明书公开的相关内容如下：
(1)、说明书第2页最后一段至第4页第8行、第9页表1、第12页表4公开了I型阿托伐他汀比水合物的XPRD及13C NMR数据。
(2)、说明书第15页15-19行提到：“本发明的I型结晶阿托伐他汀可以无水形式以及水合物形式存在。通常，水合形式与非水合形式是等价的，包括在本发明的范围内。I型结晶阿托伐他汀含有约1至8摩尔水，优选3摩尔水”。
(3)、说明书第15页第20行至第16页给出了制备I型结晶阿托伐他汀水合物的一般性方法，说明书第19-20页实施例1的方法A描述了以钠盐水溶液为原料，通过加入乙酸钙水溶液和I型结晶的晶种进行处理制备I型结晶的方法，方法B描述了以无定形和I型结晶阿托伐他汀混合物为原料制备I型结晶的方法。
从以上内容可知：
(1)、专利权人仅声称对于阿托伐他汀而言，其水合形式与非水形式等价，亦即，水的存在不会影响到晶体的XPRD，却没有提供任何证据证明这一点。如以上争议点1中所述，对于某种物质来说，其水合物中的水到底会不会占位，水的存在或者含水量的多少是否会影响其XPRD，在本领域中并没有统一的教导。也就是说，本领域技术人员根据其常识无法预期到阿托伐他汀到底属于“水不占位，不影响晶体的XPRD”的物质，还是属于“水会占位，会影响晶体的XPRD”的物质。在此情况下，说明书中应当提供充分的证据证明对于含有不同摩尔数水的阿托伐他汀水合物来说其是否具有相同的XPRD。在说明书中仅有声称性的结论，没有提供相应的证据的情况下，本领域技术人员无法确信含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物都具有相同的XPRD。
(2)、权利要求1-3保护的结晶产品是通过其组成(阿托伐他汀，水含量)和微观结构(XPRD或13C NMR)共同定义的，水含量是其产品组成中必不可少的一部分，但是，说明书中仅声称其水含量为1-8摩尔，优选3摩尔，但没有提供任何定性或定量的数据证明其得到的I型结晶阿托伐他汀水合物中确实包含1-8摩尔(优选3摩尔)水，即使是最具体的实施例1也没有对其产品中的水含量进行测定；而且，从其制备方法的步骤、以及用于表征产品晶型的XPRD和13C NMR数据及谱图中也无法确切地推知其产品中必然含有水，更无法推知其中的水含量为1-8摩尔(或3摩尔水)。因此，本领域技术人员根据说明书公开的内容无法确认权利要求中保护的产品。
(3)、就含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的制备而言，说明书公开了其一般性的制备方法，即，包括步骤(a)，用钙盐处理[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液；步骤(b)，分离I型结晶阿托伐他汀水合物。然而，比较本专利实施例1的方法A和实施例3可见，二者均包含步骤(a)和(b)，但是前者得到I型结晶，而后者却得到IV型结晶，因此，仅由该一般性方法无法确切地得到含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。说明书第16页对所述一般性方法进行了细化，并在实施例1的方法A中给出了具体的方案，但是，由于实施例1中仅声称其得到了I型阿托伐他汀，未检测其产品的水含量，因此，由该实施例1无法确信所述方法是否必然会得到含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。因此，本领域技术人员无论是根据说明书给出的一般性方法，还是根据具体实施例，均无法确信如何才能受控地制备得到本专利保护的含1-8摩尔水(优选3摩尔水)的I型结晶阿托伐他汀水合物。
综上，合议组认为，说明书对权利要求1-3中保护的结晶产品的公开未充分到本领域技术人员能够实现的程度，不符合专利法第26条第3款的规定。在此基础上，保护包含权利要求1-3所述含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的药物组合物的权利要求4-9、保护权利要求1-3所述含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的制备方法的权利要求10-24也不符合专利法第26条第3款的规定。
在4W02166一案中，专利权人认为，根据通常的理解，实施例是优选实施方案，因此，实施例1的方法A中得到的产品水含量为3摩尔。对此，合议组认为，尽管实施例通常是发明的优选实施方案，但本案中专利权人主张实施例1的方法A得到含3摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物缺少事实依据。
基于以上已经得出本专利说明书未充分公开所有权利要求的技术方案，不符合专利法第26条第3款的结论，合议组对请求人I、II和III的其他无效理由和证据不再予以评述。另外，对于专利权人的与专利法第26条第3款无关的答辩理由及所用的证据，合议组也不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第96195564.3号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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