发明创造名称：甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂
外观设计名称：
决定号：13756
决定日：2009-08-03
委内编号：
优先权日：1994-07-18
申请（专利）号：95108414.3
申请日：1995-07-17
复审请求人：
无效请求人：江苏恒瑞医药股份有限公司
授权公告日：2003-04-23
审定公告日：
专利权人：伊莱利利公司，盐野义制药株式会社
主审员：陈龙飞
合议组组长：吴通义
参审员：张晓飞
国际分类号：A61K9/32，A61P25/24
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款，专利法实施细则第20条第1款
决定要点：权利要求应当清楚，意味着每项权利要求所确定的保护范围应当清楚，权利要求中的用词应当理解为相关技术领域通常具有的含义。如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术中没有将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，本领域的技术人员在面对所述技术问题时，改进该最接近的现有技术并获得要求保护的技术方案是非显而易见的，则发明具有突出的实质性特点。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2003年4月23日公告授予的、名称为“甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂”的第95108414.3号发明专利权（下称本专利），其申请日为1995年7月17日，优先权日为1994年7月 18日，专利权人为伊莱利利公司、盐野义制药株式会社。该专利授权公告的权利要求如下:
“1、一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂，其包括a）由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；b）可有可无的隔离层；c）含有羟甲基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯（HPMCAS）和可药用赋形剂的肠溶衣层；d）可有可无的修饰层。
2 、根据权利要求 1 的丸剂，其中用铵离子部分中和HPMCAS到O%-25%的琥珀酸基团被中和的程度。
3 、根据权利要求 2 的丸剂，其中 HPMCAS 被部分中和到0%-15%的琥珀酸基团被中和的程度。
4 、根据权利要求 1 的丸剂，其中存在有隔离层。
5 、根据权利要求 1 的丸剂，其中甲基萘氧噻吩丙胺的平均粒度为50(m或更小。
6 、根据权利要求 5 的丸剂，其中药芯包含一种惰性珠粒，其上包有甲基萘氧噻吩丙胺层，该层还含有可药用的赋形剂。
7 、根据权利要求 6 的丸剂，其中存在有隔离层。
8 、根据权利要求 7 的丸剂，其中用铵离子部分中和 HPMCAS到O%-25%的琥珀酸基团被中和的程度。
9 、根据权利要求 4 的丸剂，其中隔离层含有可药用的糖。
10 、根据权利要求 9 的丸剂，其中所述的糖为蔗糖。”
针对上述专利权, 江苏恒瑞医药股份有限公司(下称请求人)于2009年4月10日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利不符合专利法第22条第3款以及专利法实施细则第20条第1款的规定，并提交了下述证据:
证据1:第91105646.7号中国发明专利申请的公开文本，公开号CN1058904A，公开日为1992年2月26日，复印件共14页；
证据2: Use of Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate in an Enteric Polymer Matrix To Design Controlled-Release Tablets of Amoxicillin Trihydrate， Journal of Pharmaceutical Sciences.1993年7月，第82卷第7期,第737－743页，英文复印件共7页及其标题和摘要部分的中文译文，共1页。
请求人认为，（1）权利要求1中使用“可有可无的”这种不确定的词汇来限定隔离层和修饰层，让人无法确定该肠溶丸剂有没有包括隔离层和修饰层，权利要求1保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（2）权利要求1可以有四种可能的保护范围，同时含有隔离层和修饰层的范围最小，而本专利说明书第1页第4－9行记载的背景技术表明甲基萘氧噻吩丙胺化合物是已知的，其与权利要求1的区别特征在于制成了肠溶丸剂，证据1和2都公开了使用HPMCAS作为肠溶包衣的技术方案，而肠溶丸剂通常在空白丸芯上包被活性药物、隔离层、肠溶衣层、修饰层，因此，本领域技术人员在背景技术公开甲基萘氧噻吩丙胺化合物的基础上，结合证据1或2得到权利要求1的产品不需要创造性劳动。从属权利要求2－10中的附加技术特征：铵离子中和程度、甲基萘氧噻吩丙胺平均粒度、惰性珠粒、隔离层、隔离层含有可药用的糖或蔗糖，这些技术特征均是本领域的常规技术，因此，权利要求2－10也不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2009年4月30日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件清单中所列附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效请求案进行审理。
2009年5月19日，本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2009年7月1日对本案进行口头审理。
2009年6月15日，专利权人提交了意见陈述书，并提交了证据2的标题和摘要修改手稿及证据2的全文译文，专利权人认为：（1）权利要求1中使用“可有可无的”来限定隔离层和修饰层，表示有或没有两种情况，组合起来包括四种并列情况，且该术语是中文表达中常用的，因此权利要求1的保护范围清楚，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（2）请求人将本发明说明书中的背景技术看作是最接近的现有技术，或者说请求人将公开甲基萘氧噻吩丙胺这一药物的Wong等人的 Neuropsych ?pharmacology,8,23-33 (1993）这一篇文章作为最接近的现有技术，由于请求人并没有提供这篇文章作为证据，因此请求人是将甲基萘氧噻吩丙胺原料药是已知的这一事实作为最接近的现有技术，但是本发明相对于本申请背景技术与证据1或2的结合具有创造性。首先，在本申请的优先权日，本领域技术人员不可能意识到甲基萘氧噻吩丙胺与常规肠溶衣反应形成溶解较慢或根本不溶的包衣的技术问题，其次，证据1公开了一种只在大肠内具有释放活性组分能力的用于口服的包衣的固体药物剂型，为了达到只在大肠内具有释放活性组分能力的目的，证据1刻意在药芯上直接包衣一层脱乙酰壳多糖或者在在药芯上先包衣一种肠溶衣后再包衣一层脱乙酰壳多糖，之后再在上面包衣一层，外层的包衣在胃液中不溶解，但在小肠中溶解，脱乙酰壳多糖包衣在胃液中溶解，但在小肠中不溶解，这样经过小肠后脱乙酰壳多糖包衣在最外层，但是在大肠中由于大肠内丰富的细菌使脱乙酰壳多糖生物分解，从而在大肠内释放活性组分，即使将背景技术与证据1 结合，本领域技术人员将得到包含甲基萘氧噻吩丙胺药芯、可有可无的包衣层、脱乙酰壳多糖包衣层和最外包衣层的口服固体剂型，根本得不到本专利权利要求 1 的技术方案；再次，证据2提供通过胃后持续释放阿莫西林三水物的控释片，由于没有实现其要达到的目的，其积极作用在于告诉本领域技术人员不要去进行类似的尝试，也就是说本领域技术人员在面临任何技术问题时都不会去参考该证据的技术方案，况且本发明的技术问题与证据2不同，本发明要解决的是甲基萘氧噻吩丙胺与常规肠溶性聚合物相互反应而形成溶解较慢或根本不溶解的包衣的问题，而证据2的目的在于使药物阿莫西林三水物在小肠中持续释放，即使本领域技术人员将背景技术与证据2结合，那么他将会研磨或物理混合甲基萘氧噻吩丙胺与 HPMCAS，而不会用含有 HPMCAS 的包衣层包衣含有甲基萘氧噻吩丙胺的药芯。此外，请求人主张权利要求2－10的附加特征是本领域的常规技术，却没有进行举证，专权人并不认为这一技术特征为公知技术。除了上述理由外，专利权人提供实验数据进一步证明羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯（HPMCAS）在保护甲基萘氧噻吩丙胺抵抗胃酸而不与甲基萘氧噻吩丙胺本身反应的能力是独特的。综上所述，本专利权利要求 1－10 符合专利法第 22 条第 3 款的规定。
2009年7月1日，口头审理如期进行，双方当事人均委托代理人参加了口头审理。口头审理审过程中，专利权人提交了与其于2009年6月15日提交的意见陈述书的内容完全相同的意见陈述书，合议组当庭将其转交给请求人。
口头审理中认定的事实如下：
（1）专利人对证据1和2的真实性、合法性和公开日期无异议，对其关联性均有异议；
（2）双方确认证据2的标题和摘要的中文译文以专利权人提交的译文为准，专利权人使用证据2的摘要和结论部分中文译文作为反证，请求人对其结论部分的中文译文准确性无异议；
（3）双方当事人认可本专利说明书第1页第4－9行记载内容表明甲基萘氧噻吩丙胺LY248686在本专利申请日之前是已知的，可作为本专利最接近的现有技术，
（4）请求人确定其无效理由与范围为：权利要求1不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求1－10相对于上述最接近的现有技术与证据1或2以及公知常识的结合不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；
（5）双方当事确认口头审理结束后不需要再提交补充意见。
至此，合议组认为本案的事实清楚，可以依法作出审查决定。
二、决定的理由
（1）决定依据的文本
鉴于无效宣告请求阶段专利权人没有对专利申请文本进行修改，本决定所依据的文本为本专利的授权公告文本。
（2）关于证据
证据1是中国专利申请公开文本，证据2是外文期刊，专利权人对其真实性、合法性和公开日期均无异议，其公开日期均早于本专利的申请日（或优先权日），并且证据1涉及使用与本专利相同的HPMCAS作为固体药物剂型的包衣材料，证据2涉及HPMCAS在设计阿莫西林三水合物控释片的肠溶聚合物基质中的应用，与本专利的技术领域相同并且技术内容相关，因此证据1-2与本专利具有关联性，可以作为本专利的现有技术证据。
专利权人使用证据2的摘要和结论部分作为反证，请求人对专利权人提交的证据2的摘要和结论部分的中文译文准确性无异议，因此，证据2的摘要和结论部分的中文译文以专利权人提交的为准。
（3）关于专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定，权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚和简要地表述请求保护的范围。
根据该款规定，权利要求应当清楚，意味着每项权利要求所确定的保护范围应当清楚，权利要求中的用词应当理解为相关技术领域通常具有的含义。
权利要求1中使用“可有可无的”来限定隔离层和修饰层，由于请求人和专利权人都认为“可有可无的”表示的意思就是有或没有，因此，权利要求1存在有无隔离层或修饰层所组合出的四种技术方案:
1 、一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂，其包括a）由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；b）隔离层；c）含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯（HPMCAS）和可药用赋形剂的肠溶衣层；d）修饰层。
2 、一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂，其包括a）由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；b）隔离层；c）含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯（HPMCAS）和可药用赋形剂的肠溶衣层；但不包括修饰层。
3 、一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂，其包括a）由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；c）含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯（HPMCAS）和可药用赋形剂的肠溶衣层；d ）修饰层；但不包括隔离层。
4 、一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂，其包括a）由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；c）含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯（HPMCAS）和可药用赋形剂的肠溶衣层；但不包括隔离层和修饰层。
这四种技术方案所保护的范围并不相互交叉或涵盖，属于可选择的并列技术方案，所限定的权利要求的保护范围是清楚的，因此，“可有可无的”并没有导致权利要求1保护范围不清楚，合议组对请求人关于本专利权利要求1不符合专利法实施细则第20条第1款的无效理由不予支持。
（4）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定创造性，是指同申请日以前已有的现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术中没有将上述区别技术特征应用到该最?￥近现有技术以解决其存在的技术问题（即发明实际解决的技术问题）的启示，本领域的技术人员在面对所述技术问题时改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明是非显而易见的，则发明具有突出的实质性特点。
本案中，对于权利要求1要求保护的同时不含有隔离层和修饰层的技术方案，根据口头审理过程中双方当事人的确认，现有技术公开了甲基萘氧噻吩丙胺LY248686化合物（参见本专利说明书第1页第4－9行），权利要求1的上述技术方案与该最接近的现有技术的区别技术特征在于权利要求1还包括含有HPMCAS和可药用赋形剂的肠溶衣层，根据本专利说明书的记载，该区别技术特征所要解决的技术问题是防止甲基萘氧噻吩丙胺与肠溶衣发生交叉反应形成溶解较慢或者根本不溶的包蟀￡，从而提高甲基萘氧噻吩丙胺的小肠生物利用度（参见说明书第1页倒数第1段）。
证据1(权利要求1,2)公开了在大肠内具有释放能力的包衣固体药物型, 其中含有第一包衣层壳多糖和第二包衣层HPMCAS，该技术方案所要解决的技术问题是该药剂只在大肠内具有释放活性组分能力。由于本发明解决的是活性药物在小肠释放，提高小肠生物利用度的技术问题，证据1解决的是防止活性药物在小肠和胃释放，而只在大肠释放的技术问题，二者解决的技术问题不同，本领域技术人员在面对本发明要求解决的技术问题时，不会从证据1公开的技术方案中找寻技术启示；其次，由于本发明的药物活性成分和证据1不同，大肠释放的活性药物多是治疗大肠局部给药的靶向药物，例如治疗结肠炎的药物，本发明的甲基萘氧噻吩丙胺是治疗抑郁症的药物，是在小肠吸收全身给药的药物，活性成分的性质相差比较大，且两者在制成药剂时与辅料是否存在交叉反应的情况也不同，因此，对于剂型辅料的选择也无法简单地从证据1中获得技术启示；第三，证据1的包衣有两层，HPMCAS包衣防止药物在胃中释放，壳多糖包衣防止药物在小肠释放，从而达到只在大肠释放药物的效果，因此，为达到药物只在大肠释放的技术效果，HPMCAS包衣和壳多糖包衣二层包衣是不可分割的，本领域技术人员据此不会想到单独使用HPMCAS来促进甲基萘氧噻吩丙胺在小肠中释放，且解决其与肠溶衣发生交叉反应的技术问题，因此，根据证据1公开的内容，本领域技术人员不会从中获得使用HPMCAS制备甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂解决其小肠生物利用度问题的技术启示。该最接近的现有技术与证据1无结合的基础，对此，权利要求1要求保护的技术方案是非显而易见的。
证据2（标题和摘要的中文译文）公开了使用HPMCAS制备阿莫西林控释片剂，解决的是抑制阿莫西林在胃中释放而在小肠中释放的技术问题，其采用的技术方案是将赋形剂和活性成分物理混合。首先，阿莫西林和本发明的甲基萘氧噻吩丙胺属于不同结构的化学药物，没有证据表明阿莫西林存在甲基萘氧噻吩丙胺与辅料发生交叉反应的问题，因此使得对于剂型辅料的选择不存在必然的技术启示；其次，二者剂型不相同，证据2是控释片剂，赋形剂和活性成分采用物理混合的方式，也就是无数药芯包被包衣然后物理压片得到，要实现的技术效果是控释，本发明是肠溶衣丸剂，活性成分作为丸芯表面包被肠衣层，是单一结构的，一旦肠衣溶解后，活性成分的释放速度不受控制；第三，证据2结论部分的中文译文记载了 “与传统产品相比新产品的体内结果实验结果令人失望，新产品的生物利用度更低”，该结论与本发明所要解决的技术问题即提高药物在小肠内的生物利用度相对立，因此，当本领域领域技术人员在面对本发明权利要求1要解决的技术问题时，不会从证据2中明确失败的尝试中得到启示，因此，证据2也没有给出使用HPMCAS作为甲基萘氧噻吩丙胺制备肠溶丸剂解决小肠生物利用度问题的技术启示。上述最接近的现有技术与证据2也无结合的基础，对此，权利要求1要求保护的技术方案也是非显而易见的。
另外，也无证据证明使用HPMCAS作为肠溶包衣可以解决一些药物易与作为包衣的辅料产生交叉反应的问题属于本领域的公知常识。
而对于权利要求1的上述技术方案，说明书第24页最后一段记载了其具有当暴露于一般小肠条件下时，丸剂可以以可接受的速度迅速释放出它们所载有的甲基萘氧噻吩丙胺的技术效果，表明其相对现有技术具有显著的进步。
综上所述，本领域技术人员在面对甲基萘氧噻吩丙胺的小肠生物利用度的技术问题时,不会从证据1和2中得到技术启示, 使用HPMCAS作为甲基萘氧噻吩丙胺的肠溶衣，从而显而易见的得到权利要求1的上述技术方案。因此，权利要求1的上述技术方案具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定，同理，权利要求1中还包含隔离层和/或修饰层的其他三种技术方案也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
在权利要求1具备创造性的基础上，从属权利要求2-10相对于上述最接近的现有技术与证据1或2及公知常识的结合也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持第95108414.3号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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