发明创造名称：阿德福韦酯结晶形态及其制备方法
外观设计名称：
决定号：13804
决定日：2009-08-21
委内编号：
优先权日：
申请（专利）号：02148744.8
申请日：2002-11-19
复审请求人：
无效请求人：江苏正大天晴药业股份有限公司
授权公告日：2007-03-07
审定公告日：
专利权人：天津药物研究院
主审员：李亚林
合议组组长：任晓兰
参审员：王静
国际分类号：C07F9/6561，A61K31/675，A61P1/16，A61P31/12
外观设计分类号：
法律依据：中国专利法第22条第2款、中国专利法第33条、中国专利法第26条第4款
决定要点：判定某一个晶体与另一个晶体是否相同的最直接手段是X射线衍射法，X射线衍射图谱对于晶体结构的表征具有指纹性，可以区别不同类型的晶体。通过比对X射线衍射图谱确定两晶体是否相同时，应将X射线衍射图谱进行整体比对，比较二者的峰位置、峰强度以及峰形是否匹配，其中峰位置尤其是小角度峰和强峰的峰位置匹配相对于峰强度的匹配具有更大的鉴定意义。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2007年3月7日公告授予的、名称为“阿德福韦酯结晶形态及其制备方法”的第02148744.8号发明专利权（下称本专利），其申请日为2002年11月19日，专利权人为天津药物研究院。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1、一种阿德福韦酯结晶，其特征在于使用Cu-Kα辐射，λ＝1.5405?，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱特征如下:
2θ
I/I0
3.68
100
7.36
25
7.84
49
10.12
8
12.36
11
14.80
9
15.16
20
16.36
14
17.28
31
18.04
25
20.16
14
20.44
9
21.28
11
22.28
27
26.08
10
红外吸收图谱在595cm-1、653cm-1、715cm-1、768cm-1、799cm-1、816cm-1、834cm-1、852cm-1、901cm-1、959cm-1、1001cm-1、1032cm-1、1054cm-1、1130cm-1、1153cm-1、1204cm-1、1241cm-1、1258cm-1、1280cm-1、1304cm-1、1326cm-1、1416cm-1、1482cm-1、1572cm-1、1593cm-1、1652cm-1、1754cm-1、2877cm-1、2936cm-1、2976cm-1、3159cm-1、3321cm-1处有吸收峰；
其DSC吸热转变在95℃。
2、如权利要求1所述的结晶，其中，所述的X射线粉末衍射2θ位置3.68处衍射峰强度为100％。
3、一种制备权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的方法，包括，将无水阿德福韦酯溶解于有机溶剂中，得无色透明溶液，于20-60℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至30℃，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥。
4、如权利要求3所述的制备方法，其中，所述的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯及两种或两种以上混合液。
5、一种药物组合物，该组合物含有药理学上有效量的权利要求1所述阿德福韦酯结晶及其药理学上可接受的载体。
6、如权利要求5所述的组合物，其特征在于该组合物为干粉直接压片制得的片剂。
7、如权利要求6所述的组合物，其中包括权利要求1的阿德福韦酯结晶、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬酯酸镁。
8、如权利要求7所述的组合物，其中，包括权利要求1的阿德福韦酯结晶10mg、微晶纤维素28mg、乳糖28.15mg、羟丙基纤维素2.8mg、微粉硅胶0.35mg、硬酯酸镁0.7mg。”
针对上述专利权，江苏正大天晴药业股份有限公司(下称请求人)于2008年8月27日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利权利要求1-8不符合专利法第22条第2款、专利法第26条第4款、专利法实施细则第13条第1款的规定，认为本专利权利要求1-2不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。请求人同时提交了如下证据1-5：
证据1：第02137905.X号中国发明专利申请公开说明书，申请人为江苏正大天晴药业股份有限公司，申请日为2002年7月8日，公开日为2003年2月12日，复印件19页；
证据2：第02137905.X号中国发明专利说明书，授权公告日为2005年7月20日，复印件19页；
证据3：第02148744.8号中国发明专利（即，本专利）申请的审查中间文件，包括检索报告、申请人针对第四次审查意见通知书的答复意见和修改的权利要求，复印件8页；
证据4：对证据1附图1中小角度峰位置的测量，复印件1页；
证据5：第200310103186.5号中国发明专利申请的审查中间文件，复印件2页。
请求人认为：（1）证据1为由他人在先申请在后公开的中国专利申请，公开了与本专利化学成分相同的晶体，其X-射线衍射(XRD)、差示扫描量热(DSC)和红外吸收光谱(IR)表征参数与本专利权利要求1没有实质性差异（参见证据1、3-5），因此构成本专利的抵触申请，本专利权利要求1相对于证据1不具备新颖性。本专利权利要求2与权利要求1保护的技术方案相同，在权利要求1没有新颖性的条件下，权利要求2也不具备新颖性。本专利权利要求3和4保护权利要求1所述的结晶的制备方法，证据1公开了将阿德福韦酯粗品重新溶于有机溶剂中，减压干燥、冷却，精制得到阿德福韦酯结晶，权利要求3和4与证据1中的制备方法无实质性差异，因此，权利要求3和4也不具备新颖性。本专利权利要求5-8保护包含权利要求1所述结晶的组合物。证据1特别是其实施例5和6具体公开了含阿德福韦酯E晶型的片剂和胶囊剂，由此破坏了本专利权利要求5-6的新颖性。本专利权利要求7使用了微粉硅胶，而证据1实施例5使用了滑石粉，微粉硅胶与滑石粉作为助流剂的作用是相同的，但微粉硅胶只是对滑石粉的直接置换，没有实质区别，因此，权利要求7不具备新颖性。权利要求8进一步限定辅料的用量，这些用量均为辅料的常规用量，因此，权利要求8也不具备新颖性。
（2）权利要求1的IR参数包括852cm-1处的吸收峰，但在说明书图8中没有公开该峰，因此权利要求1实质上得不到说明书的支持。由此，导致引用权利要求1的权利要求2-8得不到说明书支持。权利要求3中的起始原料为无水的阿德福韦酯，真空蒸干温度为20-60℃，这两点在说明书中没有记载，也不能由说明书直接导出，因此导致权利要求3和4得不到说明书的支持。
（3）本专利要求保护的晶体与证据1要求保护的晶体完全相同，制备方法也相同，因为证据1已经授权（其授权文本即为证据2），因此，本专利权利要求1-8不符合专利法实施细则第13条第1款的规定。
（4）权利要求2和权利要求1保护的技术方案完全相同，使得权利要求1和2没有能够简要地表述请求保护的范围，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2008年8月27日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2008年9月27日，请求人补充提交了意见陈述书，增加了本专利说明书的修改不符合专利法第33条规定的理由，同时补充说明本专利不符合专利法第26条第4款的规定，并补充提交如下证据3’，6-12：
证据3’： 第02148744.8号中国发明专利（即，本专利）申请的审查中间文件，包括申请人针对第二次审查意见通知书和第四次审查意见通知书的意见陈述书，复印件9页；
证据6：南京大学现代分析中心出具的第JL2008090901号检测报告，复印件4页；
证据7：证据1中图1与ZL02148744.8（本专利）中图2a的比较图，复印件1页；
证据8：《高等结构分析》，马礼敦主编，复旦大学出版社，2002年7月印刷，封面、出版信息页、第377-378页，第384页，复印件5页；
证据9：《X射线衍射分析原理与应用》，刘粤惠等编著，化学工业出版社出版，2003年10月印刷，封面、出版信息页、第42-43页、第100-103页、第114-119页，复印件14页；
证据10：《中华人民共和国药典》，2000年版，第二部，化学工业出版社，2000年1月印刷，封面、出版信息页、附录27-28页，复印件4页；
证据11：本专利原始提交的权利要求书和说明书，复印件18页；
证据12：《物理药剂学》，苏德森等主编，化学工业出版社，2004年7月印刷，封面、出版信息页、第18-31页，复印件16页。
请求人认为：（1）授权文本说明书第3页第5-9行的内容与原申请文本（参见证据11）相比修改超范围，原因在于：①授权文本说明书第3页第5-9行的方法包括分别以阿德福韦酯粗品和形态1为原料，而原说明书记载的制备方法仅以形态1的阿德福韦酯为原料；②授权文本说明书第3页第9-11记载的溶剂与原权利要求3中记载的溶剂不同。（2）权利要求2与权利要求1保护的技术方案完全相同，没有能够简要地表述保护范围，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（3）本专利不符合专利法第26条第4款的规定，其中，除了坚持提出无效宣告请求时的理由外，请求人还认为：①权利要求1的XRD中给出了15个衍射峰的峰位置（2θ）值及其相对强度，而在说明书中并未记载具有这15个衍射峰的图谱，因此，权利要求1中XRD参数实质上得不到说明书的支持。②说明书中没有公开权利要求7所述几种物质任意剂量形成的组合物，因此，权利要求7不符合专利法第26条第4款的规定。（4）证据6证明本专利图2a与证据1图1相比，其峰强度的差异在实验的误差范围之内；证据7表明将本专利图2a与证据1图1进行XRD全谱对比可见，两图在峰形和峰位置上几乎无差异；证据8和证据9证明XRD峰的峰位置在晶型定性分析中的重要性；证据10证明因寻峰条件的差异而在证据1图3中没有标出816cm-1、1001cm-1、2936cm-1三个峰；证据12证明XRD在晶型判定中的唯一性。
2008年10月6日，专利权人针对《无效宣告请求受理通知书》和《专利权无效宣告请求书》作出答复，并提交以下反证1-7：
反证1：《河北医科大学学报》，2002年9月，第23卷第5期，第307-309页，复印件3页；
反证2：《X射线金属学》，范雄主编，机械工业出版社，1983年6月印刷，封面、出版信息页、第99页，复印件3页；
反证3：《中华人民共和国药典》，2005年版，第二部，化学工业出版社，2005年1月印刷，封面、出版信息页、附录23页、附录64-65页，复印件5页；
反证4：《高等结构分析》，马礼敦主编，复旦大学出版社，2003年4月印刷，封面、出版信息页、第165页、第377-378页，复印件5页；
反证5：《物理化学实验》（第三版），北京大学出版社，1995年10月印刷，封面、出版信息页、第256-257页，复印件4页；
反证6：《X射线衍射分析原理与应用》，刘粤惠等编著，化学工业出版社出版，2003年10月印刷，封面、出版信息页、第58-59页、第100-101页、第114-115页，复印件4页；
反证7：第98803744.0号中国发明专利申请公开说明书的扉页、说明书第2页，公开日为2000年4月26日，复印件2页。
专利权人认为：（1）本专利权利要求1与证据1相比存在如下区别特征：①权利要求1的XRD图谱中3.68(2θ)、强度100％的衍射峰在证据1中没有公开，各XRD峰的强度未被证据1公开。由于同一晶体，至少强度位列前八或前十的衍射峰应具有误差范围内的相同的峰位置和强度，且按照峰强度排列的峰位置顺序亦应匹配，不符合这些条件，不能被认为是同一晶体（参见反证1-6），因此，权利要求1与证据1两种晶体的XRD存在实质性区别。②权利要求1中IR图谱中的两个峰（959cm-1、3159cm-1）在证据1中并不存在，且与证据1中最为接近的峰（953cm-1、3166cm-1）之间的差距超出了本领域公知的误差范围（参见反证3），鉴于IR的1600-650cm-1区域为物质鉴别的指纹区（参见反证4），故，本专利晶体与证据1晶体的IR存在实质性区别。③权利要求1中的吸热转变温度与证据1不同，本专利为95℃，证据1为94℃。由于采用不同的升温方式和升温速度获得的DSC曲线（包括吸热转变温度）都会有所差异，而证据1未公开其DSC曲线测定条件（升温方式及速率）。因此，不能证明本专利权利要求1中的吸热转变温度被证据1公开。综上，本专利晶体与证据1晶体具有不同的XRD和IR图谱，二者的DSC参数亦不能确定是否相同，因此，本专利晶体与证据1晶体属于完全不同的晶型，本专利权利要求1相对于证据1具备新颖性。在权利要求1具备新颖性的前提下，权利要求2-8也具备新颖性。
（2）本专利晶体与证据1晶体不同，证据2（证据1的授权文本）与证据1所涉及的又是同一晶体，因此，本专利不属于证据2的重复授权，符合专利法实施细则第13条第1款的规定。
（3）①从本专利图8中可以明确看出在大约852cm-1处有一肩峰，只是在该谱图中未打印其具体位置，附图未标识并不等于所述852cm-1处的吸收峰未记载在说明书中。②本专利说明书第3页第12-14行记载了以形态1的阿德福韦酯为原料并记载了“于20-80℃真空蒸干溶剂”得结晶形态的阿德福韦酯，说明书第3页第2-3行指出形态1的结晶即为CN121592A（反证7）报道的形态1的结晶，而反证7第2页第7-8行指出，形态1结晶为无水结晶。可见，请求人用以支持其认为本专利不符合专利法第26条第4款规定的事实基础均不存在。
2008年12月3日，本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2009年1月13日对本案进行口头审理。同时，将专利权人于2008年10月6日提交的意见陈述书及相关附件的副本转送请求人，将请求人于2008年9月27日补充提交的意见陈述书和相关的副本转送专利权人。
2009年1月13日，口头审理如期进行，双方当事人的代理人出席了口头审理。合议组就本无效宣告请求案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人均充分陈述了各自的意见，合议组在此基础上记录了以下事项：
（1）专利权人当庭提交权利要求书的全文修改替换页，删除了权利要求2。合议组将修改文本当庭转送请求人。请求人对修改后的权利要求书无异议，并放弃关于专利法实施细则第20条第1款的无效宣告理由。
（2）请求人放弃证据3、9和12，当庭提交证据6、8和10的原件，盖有“中华人民共和国国家知识产权局专利审查业务章”红章和“此件为原件复印件”红章的证据3’、5和11的复印件。专利权人对证据1、2、8和10的真实性予以认可，对证据3’、5和11的合法性提出质疑，理由是：在专利局复制专利申请案卷时，专利局出具的证明应盖蓝色印章，且不得复制检索报告。对此，请求人认为，上述复印件是到专利局的窗口填写调取的文件单后由窗口负责人给出的复印件。专利权人认为，证据5是本案的案外人的答复，从而对其真实性、关联性有异议；证据4和7均为请求人的主张，不能作为证据；证据6是请求人单方委托的鉴定，不能作为定案的依据，且对其内容真实性提出质疑。
（3）专利权人当庭补充提交了反证8，合议组将其转送给请求人。专利权人出示了反证1-3、5-6和8的原件，请求人对反证1-8的真实性予以认可，但认为反证1是作者个人观点，反证3和6的公开日期在本专利的申请日之后，因此，与本案无关。专利权人认为反证1不是孤证，是从多篇现有技术中挑选的，反证3和反证6不作为现有技术使用。所述反证8如下(编号续前)：
反证8：《中华人民共和国药典》，2000年版，第二部，化学工业出版社，2000年1月印刷，封面、出版信息页、附录第27-28页、附录第65页、附录第70-71页，复印件7页。
（4）请求人确定的无效宣告理由是：针对本专利授权公告文本，权利要求1-8不符合专利法第22条第2款、专利法第26条第4款和专利法实施细则第13条第1款的规定，说明书不符合专利法第33条的规定。
（5）合议组当庭告知双方当事人，对于请求人提出的关于专利法实施细则第13条第1款的无效宣告理由，根据审查指南的规定，合议组将依据专利法第22条第2款的规定进行审查。
2009年7月8日，专利权人提交了声称与本专利技术内容相关的另一确认不侵权诉讼案件中的证据，供合议组参考。
至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于文本
专利权人于口头审理时当庭提交了权利要求书的全文修改替换页，删除了授权公告文本中的权利要求2，并对权利要求重新编号。修改后的权利要求2-7分别相当于授权文本的权利要求3-8。请求人对该文本无异议，合议组经核实，认为该修改符合专利法实施细则第68条及审查指南的相关规定。故，本决定所针对的文本是：授权公告时的说明书、说明书附图和说明书摘要以及专利权人于2009年1月13日提交的权利要求书。
2、关于证据
请求人共提交了13份证据，其中，请求人放弃了证据3、9和12，本决定对这三份证据不予评述。
专利权人对证据1、2、8和10的真实性没有异议，合议组对证据1、2、8和10的真实性予以认可。其中，证据1为他人在本专利申请日前申请、在本专利申请日后公开的中国专利申请，可以作为用于评价本专利是否具备新颖性的证据。
专利权人对证据3’、5和11的合法性提出质疑。经与国家知识产权局初审流程部门核实，“中华人民共和国国家知识产权局专利审查业务章”红章和“此件为原件复印件”红章确为国家知识产权局对复制的专利申请案卷出具的证明章，而且，在专利权人所质疑的检索报告复印件上也盖有上述两红章，可见，证据3’、5和11应是经国家知识产权局确认过的，据此，合议组认可证据3’、5和11的真实性。
证据6为南京大学现代分析中心出具的检测报告，请求人提交了证据6的原件，其上盖有“CMA 2006001013K”红章和“南京大学现代分析中心分析测试专用章”红章，专利权人虽然对证据6中某些内容的真实性提出质疑，并指出证据6是单方委托的鉴定，但没有提出反对证据6真实性的证据或其它理由，合议组经核实，认可证据6的真实性。
证据4是请求人对证据1附图1中小角度峰位置的测量，表明小角度峰在3.60（2θ）处，这实际上是请求人的主张而非证据。证据7是证据1图1与本专利图2a的比较图，请求人将两图的横坐标对齐以说明两图相似，由于所述两张图的横坐标间距有细微差别，因此，证据7的获得经过了技术处理，其实际上是请求人表述意见的直观方式而非证据。
专利权人共提交了8份反证，请求人对反证1-8的真实性没有提出异议，合议组对反证1-8的真实性予以认可。请求人认为，反证1是作者个人观点，与本案无关。对此合议组认为，反证1的内容涉及药物多晶型的鉴别方法，与本案的晶型鉴定具有一定的关联，即便是作者个人观点，也不能成为不考虑该证据的理由。请求人还提出，反证3和6的公开日期在本专利的申请日之后，因此，与本案无关。对此，合议组认为，反证3和6的公开日在本专利的申请日之后，不能作为现有技术使用，但在用于证明某一客观事实时，应当予以考虑。
此外，对于专利权人于2009年7月8日提交的证据，因其提交时间超出了专利权人的举证期限，合议组不予考虑。
3、关于无效宣告理由
在口头审理时，请求人确定了其无效宣告理由是：针对本专利授权公告文本，权利要求1-8不符合专利法第22条第2款、专利法第26条第4款和专利法实施细则第13条第1款的规定，说明书不符合专利法第33条的规定。
根据审查指南第四部分第七章3.2节的规定，任何人认为某项专利权与申请在先的属于不同专利权人的另一项专利权因构成同样的发明创造而不符合专利法第九条或者专利法实施细则第十三条的规定的，可以请求专利复审委员会宣告该项专利权无效。请求宣告发明或者实用新型专利权无效的，如果申请在先的专利权已经构成现有技术或者属于他人申请在先公布在后的专利，专利复审委员会可以依据专利法第二十二条的规定进行审查。
本案中，请求人依据证据2认为本专利权利要求1-8不符合专利法实施细则第13条第1款的规定，而证据2属于他人申请在先公布在后的专利，因此，根据审查指南的上述规定，对于请求人提出的授权公告文本的权利要求1-8不符合专利法实施细则第13条第1款的无效宣告理由，合议组依据专利法第22条第2款的规定进行审查。
因此，纳入本案审查范围的无效宣告理由为：针对修改后的权利要求书，权利要求1-7相对于证据1不符合专利法第22条第2款的规定，权利要求1-7不符合专利法第26条第4款的规定，说明书不符合专利法第33条规定。
4、关于专利法第33条
专利法第33条规定：申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
若对于申请文件的修改在于将原权利要求书中记载的技术方案增加到说明书中，而且这种增加没有导致说明书上下文的含义发生改变，那么，这种修改是允许的。
本案中，请求人认为授权文本说明书第3页第5-9行的内容与原申请文本不同，不同之处体现在：①授权文本包括两种方法，原申请文件仅包括一种方法；②溶剂不同。
关于以上第①点内容，合议组查明，本专利授权文本说明书第3页第5-9行的内容为：“一种制备阿德福韦酯结晶的方法，它包括从含6-45％阿德福韦酯和55-94％结晶化溶剂的溶液中结晶出阿德福韦酯，再将其重新溶解于有机溶剂中，得无色透明溶液，于30-60℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至30℃，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥8小时，得结晶形态的阿德福韦酯。即将结晶化溶剂中结晶出的阿德福韦酯（形态1）重新溶解于有机溶剂中，再减压蒸干溶剂。”本专利原始提交的说明书中相应的内容为：“一种制备阿德福韦酯结晶的方法，它包括将结晶化溶剂中结晶出的阿德福韦酯（形态1）重新溶解于有机溶剂中，再减压蒸干溶剂。” （下称内容1，参见证据11说明书第3页第5-6行）。
比较可见，本专利授权文本说明书与原始提交的说明书的区别在于，增加了“从含6-45％阿德福韦酯……得结晶形态的阿德福韦酯”的内容（下称内容2），并以“即”字将上述增加的内容与原说明书中记载的内容相连。
合议组查明，原始提交的权利要求1中记载了阿德福韦酯新结晶形态的制备方法：“它包括从含6-45％阿德福韦酯和约55-94％结晶化溶剂的溶液中结晶出阿德福韦酯，再将其重新溶解于有机溶剂中，得无色通明溶液，于30-60℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至30℃，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥8小时，得白色粉末状固体新结晶形态的阿德福韦酯”。
原权利要求1中已记载的上述制备方法即为内容2的方法，由此，对申请文件的修改仅仅是将原权利要求1的内容增加到说明书中，并通过“即”字将相关的内容相连。判断所述修改是否超出原申请文件记载范围的焦点在于判断“即”字是否引入新的信息，因为，该“即”字显然使得前后两部分内容产生了密切联系，明确了“从含6-45％阿德福韦酯和55-94％结晶化溶剂的溶液中结晶出阿德福韦酯”为“形态1”的阿德福韦酯结晶。
合议组查明，如本专利发明内容部分第一段所述，“本发明的目的是提供新的无水结晶形态的阿德福韦酯和制备该结晶的方法”，在原始提交的说明书第2-3页记载了制备该新结晶的方法，包括如下步骤：（a）根据现有技术从含6-45％阿德福韦酯和约55-94％结晶化溶剂的溶液中结晶出阿德福韦酯并可精制，得到形态1的结晶；（b）“包括将结晶化溶剂中结晶出的阿德福韦酯（形态1）重新溶解于有机溶剂中，再减压蒸干溶剂”（参见原始提交的说明书第3页第5-6行）。本专利全部实施例也均首先制备形态1阿德福韦酯，然后以形态1阿德福韦酯为原料制备新结晶。同时，原始提交的权利要求书中仅记载了一种阿德福韦酯新结晶形态的制备方法，即上述原权利要求1中的制备方法。在原权利要求1中还记载了对其方法概括性的描述语句：“将结晶化溶剂中结晶出的阿德福韦酯，重新溶解于有机溶剂中，再减压蒸干溶剂”，这与原说明书第3页的内容1一致。
根据原申请文件中记载的上述内容，可以直接地、毫无疑义地确定原权利要求1中记载的方法即为原说明书中描述的方法，因此，授权文本中以“即”字将原权利要求书中的方法与原说明书中的相应内容相连，没有引入新的信息，这样的修改符合专利法第33条的规定。
关于以上第②点内容，合议组认为，首先，如前所述，授权文本说明书第3页第5-9行的内容仅涉及一种方法，该方法与原说明书及权利要求书的方法相同，而授权文本说明书第3页第9-11记载的溶剂与原说明书第6-8行相同；其次，原权利要求3中对原权利要求1的方法作了进一步限定，其附加技术特征为“所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯……甲苯及两种或两种以上混合液”，这与授权文本第3页第19行记载的有机溶剂为“丙酮、乙酸乙酯……甲苯或以上所述有机溶剂的两种或多种混合物”的含义实质相同，均表示可以选择一种溶剂、两种或者多种的混合溶剂，至于原权利要求3中出现的“乙酸异丙酯二氯甲烷”、“三氯甲烷乙醇”，本领域技术人员根据其常识会理解，仅仅是在“乙酸异丙酯” 和“二氯甲烷”以及“三氯甲烷” 和“乙醇”之间少了一个标点符号，不能由此认为它们就是与“乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇”不同的溶剂。
综上，请求人关于本专利说明书不符合专利法第33条规定的主张不成立。
5、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
说明书附图公开的内容是说明书公开内容的一部分，如果能够从说明书和说明书附图充分公开的内容中得到权利要求的技术方案，则该权利要求能够得到说明书的支持。
（1）权利要求1
本专利权利要求1保护一种阿德福韦酯结晶，使用15个XRD峰、32个IR峰和DSC吸热转变温度参数进行表征（具体方案参见案由部分）。
请求人主张权利要求1所述的匹伏阿德福韦晶体得不到说明书支持的主要理由是：①权利要求1的IR参数包括852cm-1处的吸收峰，但在说明书图8中没有公开该峰，②权利要求1中的XRD给出了15个衍射峰位置（2θ）值及其相对强度，而在说明书中并未记载具有这15个衍射峰的图谱。对此，专利权人认为，①从图8中可以看出大约在852cm-1处有一肩峰；②说明书已经列出了15个峰值，请求人未提供证据证明其表示与说明书附图不同的晶体。
对此合议组认为，首先，正如请求人所述，本领域中，对于表征产品微观结构的XRD、IR等来说，通常先由实验直接测量得到的数据形成图谱，然后在图谱中出现的一系列特征峰中选取其中有代表性的，通常是强度较大的若干条峰作为该图谱的代表。由于文字表述的局限性，特征峰的选择即使再详细也只能无限接近于图谱，而不可能完全、精确地重现图谱的每一个细微之处。其次，从说明书的整体内容来看，本专利仅涉及一种新结晶形态的阿德福韦酯，因此，无论是在发明内容（包括权利要求书）中的XRD的峰位置（包括强度）组表征的晶体，还是说明书附图2a中以XRD图谱形式表征的晶体都应当是指同一种晶体。同样，说明书（包括权利要求书）中以IR波数参数组表征的晶体与图8中以IR图谱表征的晶体也应当是同一晶体。
在此情况下，在没有证据表明权利要求1的XRD衍射峰组、IR特征峰组会表征出与图2a、图8所示图谱表征的晶体完全不同的晶体的情况下，仅仅基于本专利权利要求1以及说明书第5页第4行记载了852cm-1处的IR吸收峰而图8中没有标识这一峰位置或者XRD衍射峰组与图2a有细微不同而认为权利要求1得不到说明书支持缺乏事实依据。
此外，请求人在口头审理中还指出说明书第3页第20-21行记载的测定XRD的条件为“管压：40KV 管流：100mA”，而图2a中标识的相应条件为管压：“30KV”、管流：“50mA”，二者矛盾，由此导致权利要求1的XRD峰得不到说明书的支持。专利权人表示应以图2a中的标识为准。对此合议组认为，首先，权利要求1中没有对“管压”、“管流”进行限定，上述说明书与附图相矛盾与权利要求1是否得不到说明书的支持没有直接关联；其次，请求人也没有提供证据证明管压和管流的上述差异会使得对同一晶体获得的XRD图谱完全不同，因此这一理由尚不足以导致权利要求1得不到说明书的支持。
（2）权利要求2
权利要求2保护制备权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的方法（具体方案参见案由部分）。
请求人认为权利要求2中的起始原料为无水的阿德福韦酯，真空蒸干温度为20-60℃，这两点在说明书中没有记载，导致权利要求2得不到说明书的支持。
合议组经核实，确定以下事实：本专利实施例2-5记载的制备新结晶形态的阿德福韦酯的方法均以形态1的阿德福韦酯为原料并且其真空蒸干的温度分别为30-40℃、30-60℃、20-60℃和20-60℃，而说明书第2页第2段提到：CN1251592A（即反证7）申请保护结晶形态的AD和制备这些结晶的方法，其制备结晶工艺保护了无水结晶形（形态1）水合形……。同时，合议组查明，反证7说明书第2页第6-7行记载了如下内容：“结晶AD，尤其是无水结晶形（以下称“形态1”）、水合形（C20H32N5O8P1?2H2O，以下称“形态2” ）”，其中AD即为阿德福韦酯的缩写。由此可见，本专利中，形态1的阿德福韦酯为无水结晶。
也就是说，本专利说明书中公开了以形态1的无水阿德福韦酯为原料且在真空蒸干温度为20-60℃的条件下制备本专利结晶的方法。请求人在口头审理中称，无水阿德福韦酯除包括形态1外，还包括无定型以及阿德福韦酯粗品，但请求人没有提供任何证据证明本专利权利要求2以无定型或阿德福韦酯粗品为原料时无法制备得到权利要求1的结晶，故，请求人认为本专利权利要求2不符合专利法第26条第4款的主张不成立。
（3）权利要求6
权利要求6保护一种药物组合物，其含有药理学上有效量的权利要求1的阿德福韦酯结晶、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬酯酸镁。
请求人认为说明书中没有公开权利要求6所述几种物质任意剂量形成的组合物，因此，不符合专利法第26条第4款的规定。
对此，合议组认为，判断权利要求的保护范围是否恰当，应当以本领域技术人员为判断主体，结合本领域的常规知识加以评判。在药学领域，通常而言，在公开了药学活性成分的基础上，本领域技术人员具有筛选各种常规辅料（包括种类和剂量）以制备药物组合物能力，因此，对于含有新的活性成分的药物组合物权利要求而言，如果其活性成分能够得到说明书的支持，在没有相反证据表明某一辅料或某一剂量不能有效形成药物组合物的情况下，该组合物权利要求通常也能够得到说明书的支持。因此，请求人认为本专利权利要求6不符合专利法第26条第4款的主张不成立。
综上，请求人关于本专利权利要求1-2和6得不到说明书支持的主张均不成立，在此情况下，请求人认为本专利其它权利要求因引用上述权利要求而得不到说明书支持的主张亦不成立。本专利权利要求1-7均符合专利法第26条第4款的规定。
6、关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定：新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
判定某一个晶体与另一个晶体是否相同的最直接手段是X射线衍射法，X射线衍射图谱对于晶体结构的表征具有指纹性，可以区别不同类型的晶体。通过比对X射线衍射图谱确定两晶体是否相同时，应将X射线衍射图谱进行整体比对，比较二者的峰位置、峰强度以及峰形是否匹配，其中峰位置尤其是小角度峰和强峰的峰位置匹配相对于峰强度的匹配具有更大的鉴定意义。
6.1权利要求1
本专利权利要求1保护一种阿德福韦酯结晶，使用了XRD峰、IR峰和DSC吸热转变温度进行表征（具体方案参见案由部分）。请求人认为权利要求1相对于证据1不具备新颖性。
证据1公开了一种不含水及其它结晶化溶剂的E型匹伏阿德福韦结晶，说明书第2页第3段记载了该E型结晶的XRD图在2θ为7.4、7.8、10.1、12.4、15.2、16.4、17.3、18.0、18.6、20.1、20.4、21.3、21.4、22.3、22.8、23.4、24.4、26.1、27.5、28.5、30.1处有吸收峰，说明书第2页第4段记载了该E型结晶的吸热转变在95℃，图1、2、和3分别为E型匹伏阿德福韦XRD图谱、DSC图谱和IR图谱，且图3中标注了IR峰的峰位置。
比较本专利权利要求1与证据1可见，二者的化学组成相同，区别在于表征晶体结构的参数不完全一致。因此，判断证据1能否破坏本专利权利要求1新颖性的关键在于，二者所描述的参数的差别是否导致二者晶体结构不同。
为此，合议组考察了请求人与专利权人双方的理由和证据。
（1）关于XRD
请求人认为：①XRD在晶型判定中具有唯一性，XRD参数实质相同，就可以初步得出晶型相同的结论；②从证据8可知，峰位置尤其是强峰位置的匹配非常重要，而相对强度则误差较大，变化趋势一致即可；③比较证据1与本专利权利要求1所记载的XRD峰的峰位置和峰强度，二者的强峰峰位置完全匹配，峰强度基本匹配，且峰形吻合，因此，证据1和本专利权利要求1的晶型实质上相同。
专利权人则认为，①XRD是固体多晶型化学药物分析中具有指纹性与专属性的分析方法；②判定两晶型是否相同时必须比较最强衍射峰位置以及强度位列前8-10位所有衍射峰的位置以及强度（包括按照强度排列的衍射峰顺序）的匹配，其中，小角度强峰的匹配对于晶型异同的判断非常重要；③权利要求1中3.68（2θ）的峰、以及各XRD峰的强度在证据1中没有公开，因此，权利要求1的晶体与证据1的晶体存在实质性区别。
由此可见，首先，双方当事人实际上均认可XRD在晶体结构的判断中具有唯一性和专属性，这也是本领域所公认的，合议组支持该观点。基于此，在判断本专利权利要求1保护的晶体与证据1晶体是否为相同的晶体时，应当主要对其XRD进行比对。其次，双方就XRD比对时，存在的分歧在于：①峰强度在晶型判断中的作用，②小角度峰位置的匹配。为此，合议组考察了双方所提供的证据。
反证1记载：“同一化合物的不同晶型具有不同衍射图谱……对晶型的鉴别具有决定意义。可通过衍射谱图的比较，或每个样品I/IO（即，相对强度，合议组注）最大的8～10个峰的主要参数（2θ、I/IO、d）的异同来确定是否为同一晶型”（参见第309页左栏第1段）。
反证2记载：“每一种结晶物质，都有其特定的结构参数……而这些参数在X射线花样上均有所反映。尽管物质的种类有千千万万，但却难以找到两种衍射花样完全相同的物质。多晶体衍射线条的数目、位置及其强度，就像人的指纹一样，是每种物质的特征，因而可以成为鉴别物相的标志”（参见第99页倒数第3段）。
反证3和8记载：“粉末衍射是用于结晶物质鉴别和纯度检查的常用技术”，“结晶物质的鉴别可通过比较供试品与已知物质的衍射图完成。各衍射线的衍射角（2θ）、相对强度和面间距是进行鉴别的依据。供试品与参照品的衍射角偏差应在衍射仪的允差范围内，衍射线的相对强度偏差有时可达20％”（分别参见反证3附录64页右栏第4段、附录65页左栏第5段，以及反证8附录71页倒数第4段）。
反证4和证据8内容相同，记载：“物相的周期性受环境条件及测量条件的影响较小，因而d（即，衍射线位置。合议组注）可以匹配得比较好。而衍射线强度受环境及测量条件影响较大，匹配时，不可能对的很准，只要大致能对上，强的还是强，弱的还是弱，强度序列差不多就可以了。因而在作定性分析时，衍射线位置匹配是第一位的，强度匹配是第二位的。要注意，所谓匹配，是指整个谱的对比匹配，并非只是一条或几条衍射线的匹配”（参见第377页倒数第2段），“要强调匹配是整个谱的匹配，但还是允许有少量峰对不上。可是要特别注意小θ角的峰及强峰的匹配，因在相鉴定中，它们的作用及地位较大θ角的峰及弱峰来得重要”（参见第378页第1段）。
反证5记载：“……对比时，必须有‘整体’观念”“对d值精确度的要求应该比较严，对于普通物相分析，小数后第二位允许有些误差（±0.02 ?）”（参见第256页倒数两段）。
反证6记载：“所谓小角度通常指X射线的入射角约在0°～5°的范围内”（参见第59页最后一段），“应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的‘d-I/IO’数据才代表某一物相，因此，一般情况下，若有一条强线完全对不上，则可以否定该物相的存在”（参见第100页第6段）。
从上述证据可以看出，XRD峰位置和峰强度均是晶型判断的依据（参见反证1、2、3、4、6、8以及证据8），但是，在遵循整体匹配原则的基础上，峰位置的匹配是第一位的（d值的误差允许为±0.02 ?），峰强度易变，只要强度序列差不多就可以了（参见反证3、4、5、8以及证据8）。由反证4、6和证据8可知，强峰以及0～5（2θ）范围内的小角度峰具有较重要的鉴定价值。
在此基础上，合议组比较了权利要求1与证据1，发现，确如双方当事人所认可的，权利要求1中2θ为3.68和14.80处的两个峰在证据1中没有文字记载，并且证据1中未公开各个XRD衍射峰的峰强度值。并且，合议组还考察了证据1的相关图谱（图1，为所述E型结晶的XRD图），其横坐标和纵坐标分别表示峰位置和峰强度，本领域技术人员从该图中可以直观地判断各XRD峰的峰位置以及相对强度。从证据1图1可见，在2θ小于5度处有一强峰。
对于峰强度，证据1中尽管未文字记载各个XRD的具体数值，但由于峰强度相比峰位置而言，容易受到外界条件的影响而发生变化，因此，仅仅因为证据1未公开具体强度值并不能成为认定权利要求1与证据1的晶型必然不同的理由。即，就峰强度而言，合议组不支持专利权人的观点。基于此，合议组对于请求人提交的用于进行峰强度比对的证据3’和证据6不再予以评述。
对于2θ小于5度的峰，首先，请求人在证据4中通过对横坐标的测量并根据坐标比例计算得出该峰的位置为3.60，并且提供了证据5，以表明天津市金士力药物研究开发有限公司也认为该峰在大约3.60处。对此，合议组认为，一方面，请求人未提供证据证明本领域中公认可以采用这种方式来获得衍射峰值；另一方面，根据审查指南的相关规定，通过测量附图而得出的尺寸参数也不属于该文件原始公开的一部分。因此，证据4和5无法表明证据1中2θ小于5度以下的峰位置就是3.60。其次，由于证据1图1与本专利附图2a的横坐标并不完全一致，因此无法通过直观的对比来确认证据1中5度以下的峰是否与本专利附图2a中3.68（2θ）处的峰一致。请求人在证据7中通过拉伸证据1图1与本专利图2a的横坐标使其对齐而将二者进行对比。一方面，请求人未提供证据证明对两附图进行如此处理的手段是本领域中公认的手段，另一方面，从其处理后的结果中也无法确定证据1图1中小角度强峰的峰位置。
由此可见，请求人提供的证据无法确定证据1图1中小角度强峰的峰位置，更是无法证明其峰位置与本专利3.68处峰的差别在合理的误差范围之内。同时，鉴于小角度强峰在晶型鉴定中具有重要意义，而请求人又未提供充分的证据证明对于阿德福韦酯晶体来说，小角度强峰不完全匹配将不影响整体比对结果，因此，基于请求人目前提供的证据尚无法认定证据1图1所示的晶体与本专利权利要求1的晶体相同。
（2）关于IR
本专利权利要求1记载了32个IR峰，证据1图3标注了其E型结晶的IR峰。
请求人认为，证据1图3记载了28个与本专利权利要求1相匹配的IR峰，其他4个峰在证据1中未出现是由测试条件以及寻峰条件的差异所引起的。
专利权人认为，本专利与证据1的IR相比，本专利IR中959cm-1和3159cm-1两个峰与证据1中最为接近的953cm-1和3166cm-1两个峰之间的差距（分别为6cm-1和7cm-1）超出了本领域公知的误差范围，而这两个峰尤其是959cm-1处的峰对于IR识别具有实质性意义，因而，两晶体晶型不同。
对此，合议组认为，与XRD谱相比，IR仅能作为鉴别晶型的辅助手段，原因在于，IR表征的是原子之间振动能级的跃迁，分子空间排布方式的变化有些情况下并不能从IR谱反映出来。因此，在某些情况下，即使IR相同，晶型也可能不相同。在另一些情况下，尽管IR不同，但晶型却可能相同。基于此，就本案而言，权利要求1的IR参数与证据1之间存在区别，请求人对此解释为是由测试条件以及寻峰条件的差异所引起的。合议组基于证据10认可测量条件与寻峰条件的不同可能会导致对相同样品测量所得到的IR谱出现细微的差异。但尽管如此，由于证据1和本专利中均未明示具体的寻峰条件，因此，二者IR之间的差异是否确由寻峰条件的不同所致无法查证，故无法核实二者IR是否实质相同。而且，即便二者的IR相同，仅根据IR相同亦无法确定二者的晶型必然相同。
（3）关于DSC
本专利权利要求1中的吸热转变温度为95℃，证据1中记载的E型结晶的吸热转变温度为94℃。
请求人认为，本专利权利要求1与证据1中DSC的差异在误差范围内。
专利权人认为，本专利权利要求1中的吸热转变温度与证据1不同，且证据1未公开其DSC曲线测定条件（升温方式及速率）。
对此，合议组认为，与IR谱相同，DSC亦是鉴别晶型的辅助手段，而且，升温方式和升温速率的不同确实会对测试结果产生一定的影响，因此，在证据1未公开具体升温条件的情况下，其DSC测定结果与本专利权利要求1中的DSC结果不具有可比性，无法基于此而认定二者所表征的晶型相同或不同。
综上所述，基于用于表征本专利权利要求1保护的晶体与证据1中公开的E型结晶的晶体结构的参数存在差别，且请求人未提供充分证据证明二者属于同一晶型，因此，合议组认为，请求人关于本专利权利要求1相对于证据1不具备新颖性的主张不成立，权利要求1符合专利法第22条第2款的规定。
6.2 权利要求2-7
权利要求2和3保护权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的制备方法。权利要求4-7保护含有权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的药物组合物。在权利要求1具备新颖性的情况下，权利要求2-7也具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
在专利权人于2009年1月13日提交的权利要求1-7的基础上，维持第02148744.8号发明专利权利要求1-7有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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