发明创造名称：抗人类B淋巴细胞限制分化抗原的嵌合及放射标记抗体
外观设计名称：
决定号：13995
决定日：2009-10-14
委内编号：
优先权日：
申请（专利）号：93121424.6
申请日：1993-11-12
复审请求人：
无效请求人：李彩辉
授权公告日：2006-08-23
审定公告日：
专利权人：生物基因IDEC公司
主审员：韩世炜
合议组组长：吴通义
参审员：卢阳
国际分类号：A61K39/395,A61K51/10,A61K101/02,A61K103/32,C12P21/08,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条，专利法第26条第3、4款，专利法实施细则第20条第1款
决定要点：申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。如果修改后的内容能够从原申请记载的信息中直接、毫无疑义地确定，那么，这种修改应当允许。
说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
权利要求应当清楚表述请求保护的范围，所谓清楚是指对权利要求所请求保护的技术方案的描述是清楚的，所属领域
全文：
一、案由
本无效请求涉及国家知识产权局于2006年8月23日授权公告的，名称为“抗人类B淋巴细胞限制分化抗原的嵌合及放射标记抗体”的发明专利（下称本专利），其专利号是93121424.6，申请日是1993年11月12日，专利权人是生物基因IDEC公司。
本专利授权公告的权利要求书如下：
“1．免疫活性嵌合抗CD20抗体在制备治疗B细胞淋巴瘤的药物中的应用，所述嵌合抗CD20抗体具有图5所示的可变重链序列和图4所示的可变轻链序列以及人IgGl恒定区。
2．权利要求1的应用，其中所说抗体的施用量是每公斤人的体重0.001至30mg抗体之间。
3．权利要求1的应用，其中抗体是在两个给药期内施用的。
4．权利要求3的应用，其中抗体的第二给药期是在第一给药期后的7天内。
5．权利要求1的应用，其中抗体是在三个给药期内施用的。
6．权利要求5的应用，其中第一、第二和第三给药期的抗体的量为每公斤人的体重0.001至30mg之间。
7．权利要求5的应用，其中第二给药期是在第一给药期的7天内。
8．权利要求5的应用，其中第三给药期是在第一给药期的14天内。
9．免疫活性嵌合抗CD20抗体，其具有图5所示的可变重链序列和图4所示的可变轻链序列以及人IgGl恒定区。”
2009年4月27日，李彩辉（下称请求人）针对本专利向国家知识产权局复审委员会提出无效宣告请求，其理由是说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-9不符合专利法第33条的规定，权利要求1-9不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1-9不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
请求人的具体无效宣告请求的理由是：（1）授权公告文本中包括如下修改：①将权利要求1-8的主题从疾病治疗方法的主题改为制药用途的主题；②对嵌合抗CD20抗体进行修改。但是原始申请文件中记载的嵌合抗CD20抗体是转染瘤ATCC69119产生的抗体，没有记载修改后的权利要求中所述的抗体，而且根据申请文件的记载，也没有足够的依据可以毫无疑义地导出本发明的抗体具有如此的结构，因此要求保护所述抗体的权利要求9不符合专利法33条的规定，而涉及所述抗体用途的权利要求1-8也超出了原说明书和权利要求记载的范围，不符合专利法第33条的规定。（2）说明书中没有记载具有权利要求9所限定的结构的嵌合抗CD20抗体，没有提供这种结构的嵌合抗体的制备方法，也没有给出任何实验证据证明要求保护的嵌合抗体具有所声称的功能和用途，因此权利要求1-9不符合专利法第26条第3款的规定。（3）说明书中记载的嵌合抗CD20抗体由ATCC69119转染瘤产生，说明书中记载了该抗体的功能和用途，但权利要求保护的是具有图5所示的可变重链序列和图4所示的可变轻链序列以及人IgG1恒定区的嵌合抗CD20抗体和该抗体的用途，因此权利要求1-9没有以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定。（4）权利要求1、9中涉及的“可变重链序列”、“可变轻链序列”和“IgG1恒定区”与说明书中技术术语不一致，无法清楚地表述请求保护的范围。由于权利要求1保护范围不清楚，导致其从属权利要求2-8也不能清楚地表述其请求保护的范围。因此权利要求1-9不符合细则第20条第1款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2009年5月31日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，同时将无效宣告请求书副本转送给专利权人。
针对该无效宣告请求，专利权人于2009年7月15日提交了意见陈述书。专利权人的答辩意见如下：（1）权利要求1-8的主题修改为“在制备药物中的用途”是为了克服第一次审查意见通知书中指出的不可授权的主题的问题，而且这样的修改也是《审查指南》所允许的；本专利说明书公开了“免疫活性嵌合抗-CD20抗体”、具有2B8可变区序列的嵌合抗体、具有图4和图5中VH和VL序列的嵌合抗体以及具有人IgG1恒定区的嵌合抗体，本专利权利要求1-9中请求保护的具有如图4所示的可变轻链序列、如图5所示的可变重链序列和人IgG1恒定区的嵌合抗-CD20抗体清楚地记载在原始说明书中，故权利要求1-9符合专利法第33条的规定。（2）本专利说明书公开了所述具有如图4所示的可变轻链序列、如图5所示的可变重链序列和人IgG1恒定区的嵌合抗-CD20抗体、其制备方法及其功能，因此权利要求1-9符合专利法第26条第3、4款的规定；（3）本领域技术人员在看到图4和图5并阅读说明书第6页第10-13行关于图4和图5的附图说明时能很容易地理解“可变重链序列”、“可变轻链序列”的含义；“人IgG1恒定区”在本领域中有确定的含义。因此权利要求1-9符合专利法实施细则第20条第1款的规定。专利权人同时提交了如下附件作为反证：
反证1：本专利的审查历史，复印件共151页；
反证2：周宝宏、雷磊，“第二代抗体-嵌合抗体及双官能抗体”，《生命的化学》，1989年第9卷第1期，目录页、第15页、第7页，复印件共3页；
反证3：利妥昔单抗注射液（商品名美罗华）资料，复印件共4页。
2009年7月17日，合议组向双方当事人发出口头审理通知书，定于2009年8月31日举行口头审理，并将专利权人于2009年7月15日提交的意见陈述书及其附件副本转送给请求人。
2009年8月31日，口头审理如期进行。请求人及其代理人和专利权人的代理人参加了口头审理。双方当事人对对方出庭人员身份无异议，对合议组无回避请求。
口审过程中，当事人认定的事实如下：
（1）请求人明确其无效宣告理由为权利要求1-9不符合专利法第33条的规定；权利要求1-9不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-9不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-9不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。请求人认可权利要求的主题从疾病治疗方法的主题改为制药用途的主题的修改，明确关于专利法第33条的无效理由为原始申请文件中记载的嵌合抗CD20抗体是转染瘤ATCC69119产生的抗体，没有记载修改后的权利要求中所述的抗体，即具有图5所示的可变重链和图4所示的可变轻链序列以及人IgG1恒定区的嵌合抗CD20抗体，而且根据申请文件的记载，也没有足够的依据可以毫无疑义地导出本发明的抗体具有如此的结构，因此权利要求1-9的修改不符合专利法第33条的规定。
（2）请求人认为反证1中的“复审通知书”有涂改痕迹，反证1中的“关于重组抗体表达的证据摘要”在原案卷中不存在，与案卷中的“代理词”相比，两者记载的内容第20、29、34条不一致。请求人对于反证1的其它部分无异议。请求人对于反证2的真实性、合法性、关联性没有异议。请求人认可反证3的真实性，但认为反证3中的美罗华与本专利没有关系，无关联性。
（3）专利权人当庭提交反证4：《英汉生物学词汇》，科学出版社名词室编，科学出版社，第三版，封面页、扉页、第415页，复印件共3页。合议组当庭将一份复印件转送给请求人，请求人与原件核对后未提出异议。
口头审理后，专利权人和请求人于2009年9月7日分别提交了意见陈述书。
至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本
本决定所依据的文本是本专利授权文本。
（二）关于证据
请求人对反证1中的“复审通知书”、“关于重组抗体表达的证据摘要”的真实性有疑义，经合议组核实，上述两份文件的复印件与原件不一致，因此不予采信；对于反证1中除上述两份文件之外的其它文件，请求人未提出异议，合议组予以采信。
请求人对反证2的真实性、合法性、关联性无异议，合议组对反证2予以采信。
请求人认可反证3的真实性，但认为反证3中的美罗华与本专利无关联性。合议组认为，由于专利权人未提交证据证明反证3中的美罗华与本专利有关联性，因此对其不予考虑。
专利权人当庭提交了反证4及其原件，用于说明“恒定区”和“不变区”的含义是相同的，是本领域公知的。请求人将反证4与原件核对后未提出异议。但是合议组认为反证4的出版日期为2005年5月，在本专利申请日后，不能作为本专利的公知常识，因此对反证4不予考虑。
（三）关于专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定，权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚、简要地表述请求保护的范围。
权利要求应当清楚表述请求保护的范围，所谓清楚是指对权利要求所请求保护的技术方案的描述是清楚的，所属领域的普通技术人员可以准确理解该技术方案。
请求人认为权利要求1、9中 “可变重链序列”、“可变轻链序列”和“IgG1恒定区”与说明书中技术术语不一致，恒定区与不变区含义不同，因此权利要求1-9不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
合议组认为，由于权利要求1中对于“可变重链序列”、“可变轻链序列”作出了如图5、4所示的限定，而图4和图5中给出了确定的氨基酸序列，因此本领域技术人员能够清楚知晓该“可变重链序列”、“可变轻链序列”所表述的内容；至于“IgG1恒定区”一词，首先“恒定区”本身是有确定含义的，其次虽然其从表述上区别于说明书中记载的IgG1不变区，但是本领域技术人员知晓恒定区存在补体结合位点，可以结合补体；恒定区之间二硫键的连接对形成完整抗体的二价四聚体结构起着重要作用； Fc段（即恒定区）可与Fc受体结合；恒定区可提供转运（如分泌、通过胎盘）位点。根据说明书第7页第4段对不变区进行的描述“轻链（VL）和重链（VH）的不变区赋于其重要的生物学性质，例如抗体链结合、分泌、经胎盘的流动性、Fc受体结合、补体结合等等”，图2和图3中给出的编码人κ不变区和人γ1不变区的具体核苷酸序列，本领域技术人员可以看出，所述的“不变区”和“恒定区”实际上是相同的。因此权利要求1-9所表述的保护范围是清楚的，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
（三）关于专利法第33条
专利法第33条规定：申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
根据该款规定，如果修改后的内容能够从原申请记载的内定中直接、毫无疑义地确定，那么，这种修改应当允许。
本案中，请求人认为授权文本权利要求书中将原始权利要求书中对抗体的限定由“衍生自TCAE8中含抗-CD20的转染瘤，该TCAE8中的抗-CD20贮存于美国典型培养物中心，是ATCC贮存号69119的微生物的一部分”改为“所述嵌合抗CD20抗体具有图5所示的可变重链序列和图4所示的可变轻链序列以及人IgGl恒定区”。专利权人认为该抗体在原申请中无记载，而根据原申请文件的记载也无法直接地、毫无疑义地确定本发明抗体具有上述结构，由此导致权利要求1-9的修改不符合专利法第33条的规定。
对此，合议组认为：说明书第53页最后一段记载了“抗-CD20于TCAE8中（为保藏起见在大肠杆菌中转化）保藏于美国典型培养物保藏中心（ATCC）。”“ATCC指定该微生物的ATCC保藏号为：ATCC 69119（抗-CD20于TCAE8中）”。由此可见，保藏号为ATCC 69119的微生物中包含了插入抗-CD20抗体编码DNA的TCAE8载体。说明书第32-33页记载了将抗-CD20抗体编码DNA插入TCAE8载体，从而得到嵌合抗-CD20免疫球蛋白DNA表达载体的构建方法，其是将从2B8小鼠杂交瘤细胞中分离出的RNA制备为cDNA，从cDNA中分离小鼠免疫球蛋白轻链可变区DNA和重链可变区DNA并插入到TCAE8载体的IgG1不变区之前，所测定的鼠轻链可变区DNA序列绘于图4中（图中包括了轻链可变区的DNA序列和所编码的氨基酸序列），重链可变区DNA序列绘于图5（图中包括了重链可变区的DNA序列和所编码的氨基酸序列）。本领域技术人员可以理解，TCAE8载体在插入轻链可变区DNA和重链可变区DNA后，该载体中实际已经包含了抗体的重链可变区、轻链可变区、IgG1不变区的编码DNA。将该载体通过细胞进行表达（说明书33页最后一段-35页第一段），得到的抗体即是具有图5所示的可变重链序列、图4所示的可变轻链序列以及人IgGl恒定区的嵌合抗CD20抗体，而且说明书对所得到的抗体进行了鉴定：用对人抗体特异性的ELISA检测嵌合免疫球蛋白的存在（说明书第34页第5-6行），证实了其人源性，即含有人IgG1恒定区；用直接和竞争测试法试验了嵌合抗-CD20抗体的亲合性和特异性，证实了其具有与鼠抗-CD20单克隆抗体2B8有相同的特异性和结合能力（说明书第34页第11行-第35页第2行），证实了其与2B8有相同的可变区。综上所述，本领域技术人员根据权利要求书和说明书的记载，可以直接地、毫无疑义地确定权利要求1-9中所述的嵌合抗CD20抗体的技术方案，因此请求人关于权利要求1-9不符合专利法第33条规定的无效理由不成立。
（四）关于专利法第26条第3、4款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
请求人认为说明书中没有记载具有权利要求9所限定的结构的嵌合抗CD20抗体，没有提供这种结构的嵌合抗体的制备方法，没有得到过该抗体，其功能实验不是利用要求保护的抗体所做的功能实验，要求保护的抗体的功能无法预期，因此权利要求1-9不符合专利法第26条第3款的规定；基于权利要求1-9不符合专利法第26条第3款规定同样的理由，请求人认为权利要求1-9不符合专利法第26条第4款的规定。
合议组认为，本申请说明书中已经公开了含有编码权利要求9所限定的结构的嵌合抗CD20抗体DNA的载体，通过CHO细胞和SP2/0细胞的表达已经得到了权利要求9所限定的结构的抗体及其制备方法（参见前述关于专利法第33条），并且对得到的嵌合抗-CD20抗体对淋巴瘤细胞的溶胞能力、对B淋巴细胞的消耗作用进行了试验并给出试验结果（说明书第36页-40页、图7、图10），因此说明书中已经公开了权利要求9所限定的抗体的结构、制备方法以及对B细胞淋巴瘤的溶胞作用，本领域技术人员通过阅读说明书，不需要创造性劳动，即可实现权利要求1-9的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果，因此说明书已充分公开了权利要求1-9的技术方案，请求人关于本申请不符合专利法第26条第3款规定的理由不成立。在此基础上，请求人关于权利要求1-9不符合专利法第26条第4款规定的理由也不成立。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持第93121424.6号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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