发明创造名称：含有多塞平衍生物治疗过敏性眼部疾病的局部眼用制剂
外观设计名称：
决定号：14789
决定日：2010-04-22
委内编号：4W02833
优先权日：
申请（专利）号：96190605.7
申请日：
复审请求人：
无效请求人：石家庄开发区博欣医药科技开发有限公司
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：阿尔康研究有限公司;协和发酵麒麟株式会社
主审员：
合议组组长：张沧
参审员：王冬
国际分类号：A61K31/00，A61P27/14
外观设计分类号：
法律依据：?专利法第22条第3款?
决定要点：??在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将权利要求所述的技术方案和最接近的现有技术进行对比，如果该技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征，同时现有技术中没有给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且要求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该权利要求的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款的规定。???
全文：
一、案由
本专利的专利号为96190605.7，优先权日为1995年06月06日，申请日为1996年05月03日，授权公告日为2002年04月10日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.治疗有效量的11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b,e)恶庚英-2-乙酸或其可药用盐用于制备治疗过敏性眼病的局部给药药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中药物为溶液，且11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸含量为0.0001w/v％至5％w/v。
3.权利要求2的用途，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸含量为0.001至0.2％(w/v)。
4.权利要求3的用途，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸含量为0.1％(w/v)。
5.权利要求1的用途，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸为(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸，基本上不含(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸。
6.权利要求5用途，其中(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸的含量为0.0001-5％(w/v)。
7.权利要求6用途，其中(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸的含量为0.001-0.2％(w/v)。
8.权利要求7用途，其中(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸的含量为0.1％(w/v)。
9.权利要求1用途，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸 为(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸，基本上不含(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸。
10.权利要求9的用途，其中(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸含量为0.0001-5％(w/v)。
11.权利要求10的用途，其中(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸的含量为0.001-0.2％(w/v)。
12.权利要求11的用途，其中(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b，e)恶庚英-2-乙酸含量为0.1％(w/v)。”
针对上述专利权，石家庄开发区博欣医药科技开发有限公司(下称请求人)于2009年11月13日向专利复审委员会提出无效宣告请求，请求宣告本专利权全部无效，同时提交了如下证据1、2以及本专利的公开文本和授权公告文本复印件：
证据1：EP0235796A2，公开日期为1987年9月9日，复印件66页，以及中文译文72页
证据2：EP0048023A2，公开日期为1982年3月24日，复印件12页，以及中文译文9页。
请求人认为：(1)本专利所保护的技术方案相对于证据1或者证据1与证据2的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（2）本专利说明书中的技术内容存在含糊不清或模棱两可，本领域技术人员按照说明书中记载的内容，不能实现本发明，因此说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。（3）本专利权利要求的保护范围不能得到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（4）本专利授权文本与原公开文本不同，其所做的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。（5）权利要求表达不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（6）独立权利要求中对各组分的量及彼此之间的用量比例没有任何限定，缺少必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2009年11月13日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人。
2009年12月11日，请求人提交了补充意见陈述以及上述证据1、2及经修改的证据1中文译文72页、证据2中文译文9页。请求人主张：（1）证据1公开了本专利权利要求1中的化合物（见证据1译文第17页中的化合物20），并公开了其可以用于过敏性疾病（见译文第36页），且为了达到治疗目的，可以制成各种给药剂型，其中应当包括局部用药的眼用制剂，本领域技术人员在证据1的基础上，结合公知常识，仅通过合乎逻辑的分析就可以得到本专利权利要求1的技术方案，因此权利要求1与证据1相比不具备创造性。（2）证据2中公开了多塞平及其盐可以治疗和预防眼部刺激和过敏性疾病，并且进一步公开了该类化合物用于预防和治疗眼部刺激的组合物，其中包括重量比为0.05～1％盐酸多塞平的水溶液，本领域技术人员在证据2的启示下，很容易想到本专利权利要求1中的多塞平衍生物也可用于治疗和预防眼部刺激和过敏性疾病，且本专利技术方案未产生预料不到的技术效果，因此本专利权利要求1相对于证据2不具备创造性。（3）本专利权利要求1所保护的技术方案相对于证据1和证据2的结合也不具备创造性。（4）同理，本领域技术人员在证据1和/或证据2的基础上，采用本领域熟知的常规技术手段可以得到本专利权利要求2-12的技术方案，上述技术方案也不具备创造性。
2009年12月14日，请求人提交了证据1和证据2中文译文第1页的替换页。
专利权人于2009年12月18日提交了针对无效宣告请求书的答复意见。专利权人认为：（1）证据1与本专利在给药方式、药物作用机理、药理学效果等方面是不同的，本专利相对于证据1是非显而易见的，具备创造性。证据2与本专利在化合物结构、药物作用机理等方面是不同的，且证据1和证据2均未启示将二者结合，即使将证据1与证据2结合也无法得到本专利的技术方案，因此，本专利相对于证据1和证据2的结合是非显而易见的，具备创造性。同时，本专利符合专利法第26条第3、4款、第33条、专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的规定。
专利复审委员会成立合议组对本案进行审查。2010年1月5日，合议组向请求人及专利权人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2010年3月2日对本案进行口头审理，并将请求人于2009年12月11日和2009年12月14日提交的补充意见及所附证据的副本，以及专利权人于2009年12月18日提交的意见陈述书转送给对方当事人，要求其在口头审理时一并答复。
2010年3月2日，口头审理如期进行，双方当事人均出席了口头审理。各方当事人对对方出庭人员的身份和资格无异议，对合议组成员无回避请求。在口头审理过程中，确认并记录了以下事项：（1）请求人当庭放弃本专利不符合专利法第26条第3、4款，第33条，专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的无效理由。明确其无效理由具体为：本专利权利要求1-12相对于证据1、证据2或者相对于证据1与证据2的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）请求人确认以2009年12月11日提交的证据1和证据2的中文译文为准，专利权人对此无异议。专利权人对证据1、2的真实性、合法性、关联性和公开时间无异议，对证据1的中文译文准确性提出质疑，但是未提交书面译文。合议组当庭宣布，专利权人对请求人提交的证据1的中文译文内容有异议，但是并未对有异议的部分提交中文译文，根据《审查指南》第四部分第八章2.2.1节的有关规定视为无异议。
至此，合议组认为本案的事实已经调查清楚，可依法作出审查决定。
二、决定的理由
1.关于审查的文本
本决定以本专利授权公告的文本作为审查基础。
2.关于证据
证据1和证据2均属于在本专利的优先权日之前公开的专利文献，专利权人对其真实性、合法性、关联性均表示认可，合议组对上述证据予以采纳，认定其中公开的内容构成本专利的现有技术，其公开的内容以请求人于2009年12月11日提交的中文译文为准。
3.无效宣告请求理由和范围
本无效宣告请求案的审查范围为：本专利权利要求1-12相对于证据1、证据2或者相对于证据1与证据2的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4. 关于专利法第22条第3款
本案属于根据申请日在2009年10月1日前提出的专利申请授予的专利权，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》的规定，适用修改前的专利法第22条第3款。
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将权利要求所述的技术方案和最接近的现有技术进行对比，如果该技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征，同时现有技术中没有给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且要求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该权利要求的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款的规定。
本专利权利要求1请求保护治疗有效量的11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并(b,e)恶庚英-2-乙酸（以下简称“化合物A”）或其可药用盐用于制备治疗过敏性眼病的局部给药药物的用途。
相对于证据1的创造性
证据1公开了通式I的二苯[b,e]恶庚英类衍生物（以下简称“通式化合物I”）用于治疗和控制过敏性症状，如过敏性哮喘，通式化合物I中的具体化合物20即为本专利中的化合物A，同时，证据1还公开为了达到治疗目的，通式化合物I可以制成适合于口服和注射的各种剂型（参见证据1正文译文第1页第1段、第3页“发明概述”第1段、第17页表格化合物20、第36页第2、4-6段）。本专利权利要求1与证据1的区别在于，本专利涉及的医药用途为过敏性眼病，所述的药物为局部给药的制剂，而证据1中仅公开通式化合物I具有抗过敏活性，且药物为口服或注射制剂。根据上述区别特征可以确定本专利权利要求1实际解决的技术问题是制备以化合物A为活性成分的治疗过敏性眼病的局部给药制剂。因此，判断权利要求1相对于证据1是否具备创造性的焦点在于，现有技术中是否给出了将化合物A制备成治疗过敏性眼病的局部眼用制剂的技术启示。
请求人认为，在证据1公开了本专利权利要求1的化合物可用于过敏性疾病，并可以制成各种给药剂型的基础上，本领域技术人员仅通过合乎逻辑的分析就可以得到本专利权利要求1的技术方案。
合议组认为，过敏反应是机体受抗原性物质刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱，受到体内复杂机制的调控，虽然本领域技术人员已知这类生物效应是由组胺、5-羟色胺、缓激肽、慢反应物质（SRS-A）等生物活性物质所引起，但是由于不同器官、组织的过敏反应中涉及的生物活性物质、介质生成细胞以及这些细胞的分型存在一定差异，这决定了抗过敏药物的作用机理复杂，在特异性和敏感性上存在差异，因此在临床上，通常一种抗过敏药物仅对某一种或某些过敏性疾病有效，而对于其他种类的过敏性疾病没有效果，也就是说，抗过敏药物并不意味着能够治疗所有过敏性疾病。本案中，证据1验证了在大鼠同源被动皮肤过敏试验（PCA）中，口服化合物20可抑制由卵蛋白致敏的大鼠同源被动皮肤过敏反应，并提示通式化合物I对如组胺引起的支气管哮喘等过敏性疾病是有效的。但是，证据1没有公开化合物20抑制化学介质如组胺等的具体机理，也没有验证或公开该化合物能够治疗其他哪些具体的过敏性疾病，因此，本领域技术人员无法从中获得技术启示，显而易见地想到证据1中的化合物20对于除皮肤以外的其他器官、组织甚至全身的过敏性反应均有效，请求人也没有提供其他证据来证明化合物具有PCA抑制活性即能够在临床中用于治疗过敏性眼病。此外，证据1仅公开了全身给药的口服制剂或注射剂，实施例中公开口服化合物20具有PAC抑制活性，由于给药途径不同也可导致药物作用不同，由证据1公开的全身给药方式不能给出将具体化合物20通过局部给药治疗过敏性眼病的启示。综上所述，本领域技术人员在证据1公开内容的基础上，通过逻辑分析并不能显而易见地将其中的化合物20制备成治疗过敏性眼病的局部眼用制剂。因此，权利要求1相对于证据1符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
相对于证据2的创造性
证据2公开了一种预防和治疗眼部刺激和过敏症状的组合物，所述组合物构成的滴眼液中包括重量比为0.05～1％的盐酸多塞平。证据2记载将盐酸多塞平局部应用到具有刺激症状的眼部时，能起到预防作用，而对已经具有的刺激症状的效果不大（参见证据2中文译文第1页倒数第二段、第2页最后一段）。将本专利与证据2公开的内容比较，其区别在于：①活性化合物不同，证据2公开的化合物是多塞平，而本专利中的化合物A为多塞平的一种乙酸衍生物；②制药用途也不同，本专利保护的是制备治疗过敏性眼病的药物，而证据2公开的是预防眼部刺激和过敏症状。根据上述区别，本专利要解决的技术问题是提供一种对过敏性眼病具有治疗活性的具体化合物。然而，证据2并未公开某种具体的多塞平衍生物，同时，由于证据2公开的是盐酸多塞平对于眼部刺激仅有预防作用，而对已存在的眼部刺激无治疗作用，因此，即便本领域技术人员公知化合物A与盐酸多塞平仅相差一个乙酸基，二者药理活性可能相同或相近，也仅仅能够预期化合物A对过敏性眼病具有预防作用，而不会想到化合物A对过敏性眼病具有治疗的作用。因此证据2没有给出获得权利要求1请求保护的技术方案的技术启示，权利要求1相对于证据2具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
（3）相对于证据1和证据2结合的创造性
基于上述第（1）、（2）点的论述，合议组认为：证据2教导本领域技术人员，盐酸多塞平具有预防眼部刺激或过敏的作用，而不具有治疗作用，在此基础上，即使本领域技术人员根据证据1已知多塞平衍生物的存在，也仅能推测证据1中的通式化合物I具有预防眼部刺激或过敏的作用，而不会想到其能够治疗过敏性眼病，因此证据2无法启示本领域技术人员将治疗过敏性眼病和局部眼用制剂的区别特征引入证据1而得到权利要求1的技术方案。因此，本专利权利要求1相对于证据1和2的结合而言具备创造性。
从属权利要求2-12分别对权利要求1中药物的形态、药物化合物的构型、含量等作了进一步限定，在权利要求1相对于证据1、证据2单独或者二者结合均具备创造性的情况下，从属权利要求2－12也符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持第96190605.7号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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