发明创造名称：抑制血管新生的融合蛋白质及其用途
外观设计名称：
决定号：14826
决定日：2010-05-04
委内编号：4W02804
优先权日：
申请（专利）号：200510073595.4
申请日：
复审请求人：
无效请求人：宁维
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：成都康弘生物科技有限公司
主审员：
合议组组长：吴通义
参审员：葛永奇
国际分类号：C07K 19/00，C12N 15/62，C12N 15/63，C12N 15/79，A61K 39/395，A61P 35/00
外观设计分类号：
法律依据：?专利法实施细则第20条第1款，专利法第26条第4款，专利法第22条第2款，专利法第22条第3款?
决定要点
在无效宣告审查程序中，提交了修改文本，针对此修改文本，请求人放弃了全部无效宣告请求理由，基于此，专利复审委员会在该修改文本的基础上维持专利权有效。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2007年3月14日公告授予的、名称为“抑制血管新生的融合蛋白质及其用途”的第200510073595.4号发明专利专利权（下称本专利），其申请日为2005年6月6日，优先权日为2004年6月8日，专利权人为成都康弘生物科技有限公司。该专利授权公告的权利要求如下:
“1、由FLT-1和KDR的片断以及免疫球蛋白Fc片断经融合得到的六种具有阻断血管内皮细胞生长因子生物作用、抑制血管新生的融合蛋白，其特征在于，具有以下结构：
a.FPl，由FLT-1的第2免疫球蛋白样区域和KDR的第3免疫球蛋白样区域融合而成的蛋白：FLTd2-KDRd3-Fc；
b.FP2，由KDR的第1免疫球蛋白样区域，FLT-1的第2免疫球蛋白样区域和KDR的第3免疫球蛋白样区域融合而成的蛋白：KDRdl-FLTd2-KDRd3-Fe；
c.FP3，由FLT-1的第2免疫球蛋白样区域和KDR的第3-4免疫球蛋白样区域融合而成的蛋白：FLTd2-KDRd3,4-Fc；
d.FP4，由FLT-1的第2免疫球蛋白样区域，KDR的第3免疫球蛋白样区域和FLT-1的第4免疫球蛋白样区域融合而成的蛋白；FLTd2-KDRd3-FLTd4-Fc；
e.FP5，由FLT-1的第2免疫球蛋白样区域和KDR的第3-5免疫球蛋白样区域融合而成的蛋白：FLTd2-KDRd3,4,5-Fe；或
f.FP6，由FLT-1的第2免疫球蛋白样区域，KDR的第3免疫球蛋白样区域和FLT-1的第4-5免疫球蛋白样区域融合而成的蛋白：FLTd2-KDRd3-FLTd4,5-Fc。
2、权利要求1的融合蛋白，其特征在于，其中的免疫球蛋白FC片段选自人免疫球蛋白FC或动物的免疫球蛋白FC。
3、权利要求1的融合蛋白，其特征在于，其中的免疫球蛋白FC片段选自IgG、IgM、IgA或亚型IgGl、IgG2、IgG3、IgG4的FC片段。
4、权利要求1的融合蛋白，其特征在于，其中的免疫球蛋白FC片段是FC全长或是部分FC序列，选自CH2片断、CH3片断、绞合区域片段。
5、编码权利要求1的融合蛋白的DNA。
6、含有权利要求5中所述DNA序列的载体，这些载体选自质粒，病毒或DNA片断。
7、含有权利要求6中所述载体的细胞，这些细胞可用于相应的权利要求1中的融合蛋白质的表达，它们选自真核细胞或原核细胞。
8、权利要求1的融合蛋白在制备阻断血管内皮细胞生长因子生物作用、抑制血管新生的药物中的应用。
9、含有权利要求1的融合蛋白的药物组合物。
10、权利要求9的药物组合物，是注射剂，其活性成分是融合蛋白FP3。”
针对上述专利权，宁维(下称请求人)于2009年10月23日向专利复审委员会提出无效宣告请求，并提交了如下证据：
证据1:“VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects”，Jocelyn Holash等，PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE USA，2002年8月20日，第99卷第17期，封面页、目录页和正文第11393－11398页，英文，复印件共14页；
证据2:申请号为00811544.3的中国发明专利申请公开文本，公开日为2002年9月11日，中文，复印件共106页；
证据3：专利号为US6100071A的美国发明专利，公开日为2000年8月8日，英文，复印件共51页。
请求人认为：（1）权利要求1中“由……融合得到”、“由……融合而成”和结构式“FLTd2-KDRd3-Fc”，以及术语“FLT-1的第2免疫球蛋白样区域”、“FLTd2”、“KDR的第3免疫球蛋白样区域”等不具有明确的含义，从而导致权利要求1的保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。其从属权利要求2－10没有消除权利要求1中不清楚的缺陷，同样是不清楚的，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（2）当将权利要求1中术语理解为宽泛含义时，在本申请说明书仅实施了6个具体的融合蛋白的情况下，本领域技术人员不能预见除权利要求1所明确描述的组成成分以外的其他成分对融合蛋白功能的影响，不能预见融合蛋白组成成分之间的不同的连接方式对融合蛋白功能的影响，也不能预见融合蛋白组成成分的序列发生变化或者突变对融合蛋白功能的影响。因此权利要求1及其从属权利要求2－10得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（3）证据1、证据2公开了本专利权利要求1中的FP1，证据3公开了本专利权利要求1中的FP2，因此权利要求1不具备新颖性，同时权利要求2－10的特征也已经被相应证据公开，权利要求2－10也不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。（4）本专利权利要求1中的FP3-6无论以较宽泛范围还是以较小范围解释，相对于证据1或证据2与证据3的组合而言都不具备创造性。证据1和证据2均公开了不含KDR d1的FP1，暗示KDR d1对于阻断VEGF的活性而言不是必需的，其他Ig样结构域也是可以使用的，另外，证据3在公开由flt-1、KDR的d1-3组成嵌合VEGF受体时，提示嵌合受体还可以包含flt-1或KDR的其余4个Ig样结构域中的一个或多个，这暗示可以将其他结构域如d4和/或d5添加到该嵌合受体，因此基于证据1或证据2和证据3的组合，得出权利要求1中的FP3-6的技术方案是显而易见的，上述技术方案不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2－10中的附加技术特征已经公开在证据1－3中，或者是本领域的常规技术，权利要求2－10同样不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2009年11月16日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件清单中所列附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2009年11月24日，专利复审委员会收到请求人的补充意见陈述书及如下附件和证据：
附件1：证据1正文第11393－11398页的中文译文，共22页；
附件2：证据3首页，说明书附图第1－10，说明书第1栏第1－20行、第3栏第19行－第6栏第63行、第17栏第27行－第19栏第58行、第20栏第57行－第21栏第32行、第21栏第38行－第29栏第7行、第29栏－第80栏的序列表，第79栏－第86栏的权利要求第1－30项的中文译文，共67页；
证据4：“血管新生的调控”，金惠铭等，《中国微循环》2001年6月第5卷第2期，中文，复印件共4页；
证据5：将本专利、证据2和证据3中的序列进行比较，共2页。
请求人在补充意见陈述书中再次陈述了本专利权利要求1－10不符合专利法实施细则第20条第1款、专利法第26条第4款、专利法第22条第2款和专利法第22条第3款规定的理由。
合议组于2009年11月27日将请求人提交的补充意见陈述及其附件清单中所列附件和证据副本转送给专利权人。
专利权人于2010年1月8日提交了答复，同时对本专利权利要求书进行了修改，修改后的权利要求书（共1页7项）如下：
“1.由FLT-1和KDR的片断以及免疫球蛋白Fc片断经融合得到的具有阻断血管内皮细胞生长因子生物作用、抑制血管新生的融合蛋白，其特征在于，具有以下结构：FP3，由FLT-1的第2免疫球蛋白样区域和KDR的第3－4免疫球蛋白样区域融合而成的蛋白：FLTd2-KDRd3,4-Fc。
2．编码权利要求1的融合蛋白的DNA。
3．含有权利要求2中所述DNA序列的载体，这些载体选自质粒，病毒或DNA片断。
4．含有权利要求3中所述载体的细胞，这些细胞可用于相应的权利要求1中的融合蛋白质的表达，它们选自真核细胞或原核细胞。
5．权利要求1的融合蛋白在制备阻断血管内皮细胞生长因子生物作用、抑制血管新生的药物中的应用。
6．含有权利要求1的融合蛋白的药物组合物。
7．权利要求6的药物组合物，是注射剂，其活性成分是融合蛋白FP3。”
专利权人认为：（1）请求人于2009年10月23日提交的“专利无效宣告请求书”和专利复审委员会于2009年11月24日收到的“复审、无效程序中意见陈述书”的格式不符合规定。具体来说，上述法律文书中应当由专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所加盖单位公章，而事实上，加盖的却是该事务所内部的业务专用章，即“中国国际贸易促进委员会专利商标事务所无效业务专用章”，该印章不是法律意义上的公章，不符合审查指南有关无效宣告请求书格式要求的规定。（2）根据专利复审委员会盖章确定的收文日2009年11月24日可知，请求人提交补充意见陈述的日期应为2009年11月24日，超过了审查指南规定的一个月的期限，属于超期提交，复审委员会不应当接受。（3）专利权人修改了权利要求书，所作修改符合专利法第33条、专利法实施细则第68条和审查指南第四部分第三章第4.6节无效宣告程序中关于修改的规定。（4）修改后的权利要求1－7主题明确，技术特征清楚，能够清楚地表述融合蛋白，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（5）修改后的权利要求1中FP3所代表的多肽序列结构是唯一的，说明书第6页中明确记载了该蛋白的组成，实施例1记载了该蛋白的基因的构建过程，因此权利要求1以说明书为依据，说明了要求保护的范围，符合专利法第26条第4款的规定。同理，权利要求2－7也符合专利法第26条第4款的规定。（6）证据1、2或3都没有公开权利要求1所要求保护的FP3融合蛋白，因此修改后的权利要求1相对于证据1、2或3具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。（7）证据1和证据2虽然公开了FP1，但是不存在在上述融合蛋白的基础上，再融合入KDR第四结构域从而得到权利要求1所述的FP3的任何教导和启示。另外，根据本专利说明书的记载可以看出，FP3与FP1相比，在半数抑制浓度方面、与VEGF的结合能力方面、以及抑制小鼠肿瘤生长方面，都取得了意想不到的技术效果。证据3公开的融合蛋白包含FLT-1和/或KDR的第一结构域，而本专利权利要求1中FP3融合蛋白并不包含FLT-1和/或KDR的第一结构域，证据3权利要求中所要求保护的融合蛋白中包括了本发明的FP2，但是根据本专利说明书的记载，FP3无论是从治疗效果，还是从与VEGF的结合能力上，与FP2相比，FP3融合蛋白都取得了意想不到的技术效果。综上，权利要求1相对于证据1、证据2、证据3具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。（8）证据3中虽然提及了还可以包含其它4个免疫球蛋白样区域的1个或多个，但是包含的前提是蛋白必须含有FLT-1或KDR的1－3结构域，而证据1或证据2的融合蛋白都不含有第一结构域，不具有证据3所教导的、进一步包含其它4个免疫球蛋白样区域的前提条件，因此，本领域技术人员即使将上述证据进行组合，也得不出权利要求1中FP3的技术方案，修改后的权利要求1是非显而易见的。另外，根据本专利说明书记载的内容可知，无论从治疗效果如半数抑制浓度、抑制小鼠细胞肿瘤生长等，还是从与VEGF的结合能力上，本专利权利要求1所述的FP3融合蛋白相对于证据1或证据2中的FP1以及证据3中FP2融合蛋白都具有预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于证据1、证据2与证据3的结合同样具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。（9）在权利要求1具备创造性的情况下，权利要求2－7同样也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
2010年2月4日，合议组将专利权人于2010年1月8日提交的意见陈述书和修改后的权利要求书（共7项）以及权利要求书修改标示页（2页）转送给请求人。
请求人于2010年3月9日提交了意见陈述书，认为：（1）请求人提交的文件加盖的是专利代理机构的公章，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所所用公章“中国国际贸易促进委员会专利商标事务所无效业务专用章”已经在国家知识产权局备案，因此，在该事务所所办理的无效业务中使用该公章符合有关规定。（2）请求人寄出补充意见陈述和证据的日期是2009年11月23日，应当以寄出时的邮戳日为提交日，不能将专利复审委员会加盖的收文日作为请求人提交文件的时间。(3)由专利权人的修改和陈述可知，专利权人认为修改后的权利要求1的融合蛋白的氨基酸序列是序列表第6号序列，也就是说专利权人认为权利要求1的保护范围仅限于氨基酸序列为序列表第6号序列的融合蛋白。如果复审委合议组认为目前权利要求1的保护范围是清楚的，则请求人不再对目前的权利要求1－7提出其他异议。反之，则请求人将坚持曾经提出过的无效理由和具体陈述。
2010年3月17日，本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，拟定于2010年4月14日对该专利权的无效请求进行口头审理，同时将请求人的意见陈述转送给专利权人。
2010年3月19日，专利权人提交补充意见陈述，并提交了如下反证：
反证1：“Safety, Tolerability,and Bioactivity Study of Intravitreal KH902 in Patients with Neovascular Age-related Macular Degeneration”，Ming Zhang等，WOC2008 World Ophthalmology Congress，2008年6月28日－2008年7月2日，英文复印件共2页，中文译文共8页；
反证2：“Recombinant anti-vascular endothelial growth factor fusion protein efficiently suppresses choridal neovasularization in monkeys”，Ming Zhang等，Molecular Vision，2008年第14期，第37－49页，英文复印件共13页；
反证3：“川学者研究眼药获重视”，《大公报》，2008年6月28日，复印件共1页；
反证4：“The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization”，Ming Zhang等，Pharmaceutical Research，2008年，英文复印件共7页，及其第2页第1段的中文译文共1页；
反证5：“Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration”，Philip J.Rosenfeld M.D.等，The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE，2006年10月5日，第355卷第14期第1419－1431页，英文复印件共13页，及其第1423页倒数第二段和第1426页图2A的中文译文，共1页；
反证6：“VEGF Trap-Eye Final Phase 2 Results in Age-related Macular Degeneration Presented at 2008 Retina Society Meeting”，英文复印件共3页，及其第1页第2段的中文译文共1页；
反证7：“KII 006 KH903，一种新型的肿瘤血管抑制剂的抗肿瘤效应研究”，李红等，第十二届全国临床肿瘤学大会暨2009年CSCO学术年会 论文摘要汇编，2009年10月14日－10月18日，封面页、扉页和第232页，复印件共4页；
反证8：授权公告号为RU2355414C2、授权公告日为2009年5月20日的俄罗斯专利证书、著录项目和权利要求书，俄文共3页，及其中文译文共3页；
反证9：专利号为10-0897379，授权公告日为2009年5月6日的韩国专利证书、著录项目和权利要求书，韩文共3页，及其中文译文3页；
反证10：申请号为11/628735的美国专利申请授权通知书和授权的权利要求书，英文共12页，及其授权权利要求的中文译文共1页。
专利权人认为：（1）本专利中的PF3能够用于治疗眼底疾病，其药物命名为KH902，该药物的前期研发成果在反证2上发表，并为反证3所示的大公报报道。反证4显示该药物与VEGF的结合能力要高出同类产品的40多倍。反证5显示AMD患者接受Lucentis治疗2年后患者最佳视力提高6.6个字母；反证6显示美国Regeneron和法国Sanofi-Aventis共同开发的FP1蛋白的II期临床实验中最佳视力提高9.0个字母；而反证1显示从已完成治疗的I期临床试验所有患者的情况来看，在42天时平均视力提高近20个字母。（2）本专利中的FP3能够用于治疗各种肿瘤，其静脉注射药物命名为KH903。反证7显示KH903和同类抗肿瘤药物贝伐单抗Avastin（罗氏）相比，具有抑制血管生成能力强，抗肿瘤能力强，序列人源化程度高的特点。（3）FP3成功开发后将在中国市场具有广阔的前景，市场潜力巨大，并产生巨大的社会效益。（4）反证8、9显示在俄罗斯和韩国授权专利的情况，反证10显示美国专利商标局于2010年2月19日已发出授权通知。
2010年4月14日，口头审理如期进行，双方当事人均委托代理人出席了口头审理，双方对对方出庭人员的身份和资格均无异议，对合议组无回避请求。在口头审理过程中，本案合议组当庭转送了专利权人于2010年3月19日提交的补充意见陈述及其反证1－10，对请求人提出的专利权无效宣告请求理由、范围和事实进行了调查，对双方当事人的证据材料进行了核实。口头审理过程中确认的事实如下：
（1）专利权人坚持2010年1月8日提交的修改文本，同时请求人对修改文本的修改时机和修改方式均无异议；
（2）专利权人认为修改文本中的权利要求1要求保护FP3，该融合蛋白的结构记载在本专利说明书第6页第8－20行和序列表第6号序列，即为序列6所示的蛋白质。
（3）请求人针对此修改文本放弃全部无效宣告请求理由。
（4）专利权人对请求人意见陈述书上加盖的“中国国际贸易促进委员会专利商标事务所无效业务专用章”的有效性以及补充意见陈述书和证据的提交日期仍持有异议。
请求人于2010年4月29日提交了加盖有“北京市西区邮电局阜成门支局红章”的证明（下称证据6）。请求人认为证据6证明了请求人的补充意见陈述和证据的提交日为2009年11月23日。
本案合议组收到上述证明后，电话要求专利权人前来质证并发表意见，专利权人当即表示不会前来，请合议组对此证明进行核实。
至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查基础
专利权人于2010年1月8日提交了修改文本，删除了授权公告的权利要求1中的并列技术方案FP1、FP2和FP4-6，以及权利要求2－4，并适应性调整了其他权利要求的编号。请求人对此修改文本的修改时间和修改方式均无异议，合议组经审查后对此修改文本也予以认可。因此，本无效宣告请求审查决定以本专利授权公告的说明书、说明书附图、说明书摘要，以及2010年1月8日提交的权利要求第1－7项为审查基础。
（二）关于“无效业务专用章”
专利权人对于请求人所提交“专利权无效宣告请求书”和“复审、无效程序中意见陈述书”的格式有异议，认为所加盖的“中国国际贸易促进委员会专利商标事务所无效业务专用章”是该事务所内部的业务专用章，不是法律意义上的公章，不符合审查指南有关无效宣告请求书格式要求的规定。
对此，合议组认为：专利权人对所述“中国国际贸易促进委员会专利商标事务所无效业务专用章”的真实性没有提出异议，从该章显示内容可以看出该章是中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专用于无效业务的证明，而无证据表明该章仅限于中国国际贸易促进委员会专利商标事务所内部使用。在本案中，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所接受请求人宁维的委托，代为请求宣告本专利权无效，提交“专利权无效宣告请求书”和“复审、无效程序中意见陈述书”等相应材料，其所实施的行为在“中国国际贸易促进委员会专利商标事务所无效业务专用章”所能代表的范围内，并无矛盾，也就是说该章是中国国际贸易促进委员会专利商标事务所在对外接受当事人委托代为办理专利权无效宣告时所使用的在特定程序中具有法律效力的公章，在专利权无效宣告程序中使用该章符合审查指南有关无效宣告请求格式的规定，因此合议组对于请求人质疑该章有效性的意见不予支持。
（三）关于请求人提交补充意见陈述和证据的日期
专利权人认为，专利复审委员会收到请求人的补充意见陈述的时间为2009年11月24日，该补充意见陈述属于超期提交，复审委员会不应当接受。口头审理过程中，合议组当庭出示请求人邮寄该补充意见的邮政包裹，请专利权人发表意见。专利权人认为该邮政包裹上的邮戳日不清，因而应该以专利复审委员会收到补充意见陈述的时间为提交日。请求人于2010年4月29日提交了加盖有“北京市西区邮电局阜成门支局红章”的证据6，用于证明其补充意见陈述的提交日为2009年11月23日。
对此，合议组认为，请求人的补充意见陈述因其邮寄的邮戳日不清而无法确定提交日，请求人于2010年4月29日提交的证据6用于补充证明其补充意见陈述的提交时间，合议组予以考虑，证据6上加盖有北京市西区邮电局阜成门支局的公章，合议组对其真实性予以认可。证据6上记载“EMS国内特快专递邮件EG431169135CN的收寄日期的邮戳为2009年11月23日，特此证明”，所述“EG431169135CN”与请求人用于邮寄补充意见的邮政包裹上的条码是一致的。因此，证据6证明了请求人补充意见陈述是在2009年11月23日提交的，该日期在提出无效宣告请求之日起一个月的期限内，不属于超期提交。
（四）关于无效宣告请求的理由
在口头审理过程中，请求人明确表示在专利权人于2010年1月8日提交的修改文本的基础上放弃全部无效宣告请求理由。因此，本案合议组对请求人的无效宣告理由不再审查。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
在专利权人于2010年1月8日提交的修改文本的基础上，维持第200510073595.4号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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