发明创造名称：钙锌铁口服液及其制备方法
外观设计名称：
决定号：15008
决定日：2010-06-08
委内编号：4W02830
优先权日：
申请（专利）号：200410046807.5
申请日：
复审请求人：
无效请求人：湖北午时药业股份有限公司
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：岳阳新华达制药有限公司
主审员：
合议组组长：李金光
参审员：刘洪尊
国际分类号：A61K31/525; A61P 3/02; A61K 31/191
外观设计分类号：
法律依据：?专利法第22条第4款，第22条第3款，第26条第3款?
决定要点：?权利要求请求保护的技术方案应当符合自然规律，否则无法在产业上实施，不具备实用性。如果发明要求保护的技术方案与现有技术存在区别特征，而没有证据证明现有技术中给出了该区别特征的引入能使该技术方案解决技术问题的启示，则该技术方案具备突出的实质性特点。对于药物组合物，如果本领域技术人员可以根据现有技术预测该组合物能够实现所述医药用途、药理作用，则说明书中即便没有提供相关的实验以及定性或定量实验数据，也不会导致说明书不满足专利法第26条第3款的规定。
全文：
一、案由
本专利权无效宣告请求案涉及专利号为200410046807.5、申请日为2004年09月24日、授权公告日为2007年02月21日的发明专利。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1、一种钙锌铁口服液，其特征在于：其口服液由可溶性钙剂、可溶性铁剂、可溶性锌剂、维生素B2、去离子水配制而成，其组份为：
可溶性钙剂：4―8份
可溶性铁剂：1－3份
可溶性锌剂：0.3－0.6份
维生素B2：0.01－0.03份
水与上述组份物质的总重量比是100：5.33－12。
2、根据权利要求l所述的钙锌铁口服液的制备方法，其特征在于：在配液罐中加入去离子水，加热至沸腾，按权利要求1所述的组份比例倒入可溶性钙剂，继续加热搅拌120分钟，使加入的可溶性钙剂充分溶解后，按权利要求1所述的组份比例依次加入可溶性铁剂、可溶性锌剂、维生素B2，继续加热搅拌90分钟，使溶液中加入的物质完全溶解，冷却到90℃后再加入去离子水到总量，继续搅拌90分钟后冷却到30℃时，通过药液泵进入二级过滤，罐装，灭菌。
3、根据权利要求1所述的钙锌铁口服液，其特征在于：所述的可溶性钙剂是指葡萄糖酸钙或乳酸钙；可溶性铁剂是指葡萄糖酸亚铁或硫酸亚铁或乳酸亚铁；可溶性锌剂是指葡萄糖酸锌或乳酸锌或硫酸锌。
4、根据权利要求2所述的钙锌铁口服液的制备方法，其特征在于：二级过滤是：第一级通过板框过滤器0.8µ微孔子滤膜，第二级通过板框过滤器0.2µ微孔子滤膜。”
针对上述专利权，湖北午时药业股份有限公司（下称请求人）于2009年10月30日向专利复审委员会提出了专利权无效宣告请求，其理由是本专利权利要求1－4不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；权利要求1－4不具备实用性，不符合专利法第22条第4款的规定；说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。因此请求宣告本专利权利要求?1－4?无效，同时提交了如下证据：
证据1：《国家药品标准（化学药品地方标准上升国家标准）》第五册， 国家药典委员会 编，封面页、目录页、第5－174至5－179页，2002年，复印件，共9页；
证据2：《中华人民共和国药典》2000年版二部，国家药典委员会 编，第819页，复印件，共1页；
证据3：《中华人民共和国药典》2000年版二部，国家药典委员会 编，第822页，复印件，共1页；
证据4：《中华人民共和国药典》2000年版二部，国家药典委员会 编，第817页，复印件，共1页；
证据5：《中华人民共和国药典》2000年版二部，国家药典委员会 编，第786－787页，复印件，共2页；
证据6：发明专利申请公开说明书 中华人民共和国国家知识产权局 公开号：CN1432359A，公开日：2003年7月30日，第1－7页，复印件，共7页；
证据7：《中华人民共和国药典》2000年版二部，国家药典委员会 编，封面页、版权页、目次页、附录第17页，复印件，共4页。
证据8：“浓缩葡萄糖在葡萄糖酸钙过饱和溶液稳定性中的应用研究”，朱直美等，《安徽医药》，第3卷第4期，1999年12月，第7页，复印件，共1页。
请求人认为：（1）证据1公开的复方锌铁钙颗粒药品的组分及含量都落在权利要求1的范围中，区别在于权利要求1是水溶液而不是颗粒。但是颗粒在服用时需用热水溶解是药用常识。因此权利要求1相对于证据1和公知常识的结合不具备创造性。权利要求3对可溶性锌、铁、钙剂作了具体限定，其同样都被证据1公开，故权利要求3也不具备创造性。证据1公开了复方锌铁钙颗粒药品，证据2－5分别对葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸亚铁、维生素B2的水溶性情况作了描述。证据6中公开了葡萄糖酸钙锌口服液的制备方法，其与权利要求2、4除了在组分上略有差异，其他完全相同。因此，权利要求2、4相对于证据1－6不具备创造性。（2）《中华人民共和国药典》2000年版第二部附录IO（证据7）规定口服溶液剂指药物溶解于适宜溶剂中制成澄清溶液供口服的液体制剂。而权利要求1－4的钙铁锌口服液中钙葡萄糖酸钙的含量大于其在水中的溶解度（参见证据8），并且也没有添加助剂，溶液体系不稳定，不能得到澄清溶液，不符合国家药典的规定，在制药工业中无法制造，不具备实用性。（3）本领域技术人员根据现有技术无法预测本专利的钙锌铁口服液能够实现说明书中记载的有益技术效果，且说明书中也没有记载能够达到上述效果的定性或定量数据。因此，本申请说明书公开不充分。
经形式审查合格，专利复审委员会于2009年11月23日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
针对上述专利权无效宣告请求，专利权人于2010年1月12日提交了意见陈述书以及如下反证：
反证1：药品注册批件，复印件，共5页，包括批件号为2009S00415的国家食品药品监督管理局药品注册批件1页；批件号为湘B200900075号和湘B200900076号的湖南省食品药品监督管理局药品补充申请批件各1页；以及注销生产地址和生产范围的批复、乌江桥生产车间分立为独立药品生产企业批复各1页；
反证2：中华人民共和国药品GMP证书 国家食品药品监督管理局制，复印件1页；
反证3：《中华人民共和国药典》2005年版 第694－695页，复印件2页，以及标题为“葡萄糖酸钙口服溶液”的说明书，第1、2页，复印件2页；
反证4：主标题为“国家食品药品监督管理局标准”，副标题为“葡萄糖酸锌口服溶液”的说明，《新药转正标准》第46册107页，国家食品药品监督管理局发布 ，复印件3页；
反证5：《中华人民共和国药典》2000年版，第694页，复印件1页；以及标题为“葡萄糖酸亚铁糖浆”的说明，复印件2页；
反证6：河北省高级人民法院民事判决书 （2007）冀民三终字第23号，第1－7页，复印件7页；
反证7：包括标题为“钙剂药品发明引发侵权纠纷”、“医药维权遭遇“杂症”、“市场“后遗症”共三篇文章和北京市第二中级人民法院民事判决书，（2007）二中民初字第100号的网络打印件11页。
专利权人认为：（1）本专利将钙锌铁及维生素B2共溶，并制成澄清溶液，相对于现有技术，提高了生物利用度且克服了服用颗粒剂的副反应，所以，权利要求1－4具备创造性。（2）在沸水中10－20%的葡萄糖酸钙可以充分溶解，且本发明的葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸亚铁共溶溶液不同于单纯的水溶介质，其100份溶液中可使8份葡萄糖酸钙完全溶解，并在18个月内保持稳定；反证1和2证明已实施了复方锌铁钙口服溶液的生产，所以本专利具备实用性。（3）反证3－5证明市场已有葡萄糖酸钙口服液、葡萄糖酸锌口服液、葡萄糖酸亚铁糖浆、葡萄糖酸锌钙口服液上市销售，现有技术已经详细说明了上述药品的适应症等内容，同时，本专利说明书也已经说明了本专利的疗效，所以，本专利符合专利法第26条第3款的规定。
专利复审委员会本案合议组于2010年1月19日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2010年3月8日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均参加了本次口头审理。双方当事人对合议组成员无回避请求，对对方当事人的出庭资格无异议。合议组告知双方当事人，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》的规定，本案涉及创造性的审查适用2000年8月25日修正的专利法，涉及实用性和充分公开审查适用2008年12月27日修正的专利法。在口头审理过程中，确认如下事实：
1、请求人确认其无效宣告请求的范围和理由为：权利要求1-4不符合专利法第22条第3、4款，说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
2、专利权人对证据1－8的真实性、合法性、关联性和公开时间无异议。请求人对反证3－5的真实性、合法性、关联性和公开时间无异议，对反证1、2、6的真实性、合法性和公开性无异议，但对反证1、2、6与本案的关联性有异议。专利权人放弃反证7。
3、针对专利法第22条第4款，请求人认为证据8证明本专利权利要求的口服液中含4－8份钙剂是不稳定的，不符合证据7所规定的口服液是澄清溶液的规定，所以权利要求1－4不具备实用性。专利权人认为口服液含多种成分以及助溶剂等，并且在制备口服液时对葡萄糖酸钙进行了加热，加热状态下葡萄糖酸钙可以溶解4－8份，此外本专利的口服液与反证1公开的“复方钙锌铁口服液”相同，反证1证明本专利的口服液已经在产业上实施，反证1和2都证明本专利具备实用性。
4、针对专利法第22条第3款，请求人认为权利要求1、3与证据1的区别是改剂型，改剂型是显而易见的；权利要求2、4与证据6的区别是组分，但药典公开了组分，所以权利要求1－4不具备创造性。专利权人认为本专利把不溶于水的维生素B2溶解在口服液中，且口服液能提高生物利用度，扩大临床适用面，减少副作用，所以本专利具备创造性。
5、针对专利法第26条第3款，请求人认为说明书没有公开实验数据，无法确定本专利的效果，说明书的公开不完整。专利权人认为反证3－5证明市场上现有的口服液，其单独功效已经公开，不需要临床实验和效果实验来说明。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
在本案审查过程中，专利权人未对专利文件进行修改，因此本无效宣告请求审查决定所针对的文本为国家知识产权局于2007年2月21日授权公告的第200410046807.5号发明专利授权文本。
2、关于证据、理由和范围
本案中，请求人提交的证据共8份，专利权人对证据1－8的真实性、合法性、关联性和公开时间无异议，合议组对此核实后予以确认。
专利权人提交反证共7份，其中放弃了反证7，合议组对反证7不予评述。请求人对反证1、2、6的真实性、合法性和公开性无异议，但认为反证1、2、6与本专利无关联性。合议组核实后认为反证1记载的产品主要成分与本专利产品的组分相同，且与本专利产品属于同类型产品，因此与本专利具备关联性，可以作为本案中评价实用性的证据使用；反证2没有记载任何口服液的组成，也无佐证说明其与本专利有何关联，因此，反证2与本案无联性，不能作为本案的证据使用；反证6是一份专利权纠纷的判决，该判决未涉及本专利的技术内容，也不涉及请求人在本案中的资格问题，与本案专利权无关联性。请求人对反证3－5的真实性、合法性、关联性和公开时间无异议。合议组核实后认为：反证3为2005年版的中国药典，其公开时间在本专利的申请日之后，不能作为本专利的现有技术证据；对反证4和5的真实性、合法性、关联性以及公开时间予以认可。综上，合议组在本决定中对反证1、4、5予以采信，排除使用反证2、3、6、7。
本案审查的理由和范围为上述请求人在口头审理中当庭确认的理由和范围。
3、具体理由的阐述
3.1关于专利法第22条第4款
专利法第22条第4款规定：实用性，是指该发明或者实用新型能够制造或者使用，并且能够产生积极效果。
根据该款规定，权利要求请求保护的技术方案应当符合自然规律，否则无法在产业上实施，不具备实用性。
根据权利要求请求保护的技术方案以及本专利说明书的描述（参见说明书第2页第9行）可知，本专利所述口服液由可溶性钙剂等四种活性成分和去离子水组成，在该口服液中包括葡萄糖酸钙的可溶性钙剂与水的比例约为4－8：100。证据7规定口服溶液剂指药物溶解于适宜溶剂中制成澄清溶液供口服的液体制剂（参见证据7附录IO口服溶液剂部分）；证据8公开可溶性钙剂葡萄糖酸钙在水中的溶解度为3.3％，其过饱和溶液体系极不稳定，易析出沉淀（参见证据8的讨论部分）。由证据8公开的内容可知，常温下，可溶性钙剂葡萄糖酸钙在水中的溶解度仅为3.3％，而本专利权利要求所述口服液中葡萄糖酸钙的浓度达到了4－8％，这显然超过了常温下葡萄糖酸钙在水中的溶解能力，需要添加助溶剂等物质才能完全得以溶解。本专利权利要求1请求保护一种钙锌铁口服液，权利要求3对权利要求1作了进一步限定，其附加技术特征把可溶性钙剂限定为葡萄糖酸钙或乳酸钙。权利要求2和4请求保护权利要求1所述钙锌铁口服液的制备方法。然而本专利独立权利要求1（其它权利要求均引用了该权利要求）采用的是“由……配制而成”这样的封闭式限定，说明书中也未给出需要添加助溶剂等其它物质的描述，这表明本专利权利要求所限定的口服液中除水外仅包含了权利要求中明确限定的4种成分而不包含助溶剂等成分。所以，本专利权利要求1、2、4中所述的口服液以及权利要求3中涉及“葡萄糖酸钙”的口服液中葡萄糖酸钙的浓度超出了其常温下的最大溶解能力，溶液会产生沉淀，导致其产品不稳定，不符合产业中所述的口服液的规定，即权利要求3中以葡萄糖酸钙为可溶性钙剂的技术方案以及权利要求1、2、4所限定的口服液和制备方法无法在产业中实施，不符合专利法第22条第4款的规定。
针对专利权人所持的本专利可以在产业上实施的主张，合议组认为：（1）专利权人没有证据证明在水溶液中添加可溶性铁剂和可溶性锌剂及维生素B2可以使葡萄糖酸钙在常温下的溶解能力达到每百份水溶解4－8份，且在不加助溶剂的情况下，专利权人所述的加热情况下葡萄糖酸钙的溶解状态并不能延续到常温下的溶解状态。（2）反证1所述口服溶液主要成分是葡萄糖酸锌、维生素B2、葡萄糖酸亚铁和葡萄糖酸钙，也就是说该口服液中除了上述4种成分外还包括其它成分，而本专利权利要求所述的口服液则是由可溶性钙剂、可溶性铁剂、可溶性锌剂、维生素B2和去离子水制成，说明书中也没有记载助溶剂和稳定剂，说明本专利产品中不含有其它成分，可见反证1所述产品和本专利产品并不完全相同，产业上能生产反证1的产品并不能证明产业上也可以生产本专利的产品。（3）专利权人认为本专利产品以及口服液产品在制备过程中要加入助溶剂和稳定剂，即在实际生产中要得到活性成分含量达到本专利所限定量的口服液必须在制备时加助溶剂和稳定剂，否则不能生产出活性成分中葡萄糖酸钙达到本专利所限定量的口服液。因此专利权人针对本专利具备实用性的主张不成立。
鉴于请求人所提供的证据仅能用于证明可溶性钙剂为葡萄糖酸钙时的溶解度而无法证明可溶性钙剂为乳酸钙时的溶解度，因此合议组对请求人关于权利要求3中涉及“乳酸钙”的技术方案不具备实用性的主张不予支持。
综上所述，本专利权利要求3中涉及“葡萄糖酸钙”的技术方案和权利要求1、2、4不具备专利法第22条第4款规定的实用性。
3.2 关于本专利涉及的其它无效理由
鉴于本专利权利要求1、2、4以及权利要求3中涉及“葡萄糖酸钙”的技术方案不具备专利法第22条第4款规定的实用性，应当被宣告无效，合议组对上述权利要求及相关技术方案是否符合专利法第22条第3款、第26条第3款规定的无效理由不再予以评述。下面仅评述权利要求3中涉及“乳酸钙”的技术方案是否符合专利法第22条第3款和第26条第3款的规定的无效理由。
3.2.1专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
如果发明要求保护的技术方案与现有技术存在区别特征，而现有技术中没有证据证明该区别特征的引用能使该技术方案解决技术问题的启示，则该技术方案具备突出的实质性特点。
证据1公开了一种复方钙锌铁颗粒，其组分为葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸亚铁和维生素B2以及调味剂、着色剂、蔗糖、甜菊素、枸橼酸。与本专利权利要求3中涉及“乳酸钙”的技术方案相比，二者区别除了剂型不同以外，组成不相同。权利要求3中涉及“乳酸钙”的技术方案中使用的成分是乳酸钙、葡萄糖酸亚铁或硫酸亚铁或乳酸亚铁、葡萄糖酸锌或乳酸锌或硫酸锌、维生素B2和水，而证据1的产品中所使用的成分是葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸亚铁和维生素B2以及调味剂、着色剂、蔗糖、甜菊素、枸橼酸。且证据1没有教导只使用乳酸钙、葡萄糖酸亚铁或硫酸亚铁或乳酸亚铁、葡萄糖酸锌或乳酸锌或硫酸锌与维生素B2和水组合就可以制备具有本专利所述有效成分含量的钙铁锌口服液。可见，对本领域技术人员来说，权利要求3中涉及“乳酸钙”的技术方案相对于证据1并非是显而易见的，权利要求3中涉及“乳酸钙”的技术方案相对于证据1具备突出的实质性特点。
尽管请求人在口头审理中还主张相对于证据1和5的结合本专利不具备创造性，但证据5仅公开了维生素B2的注射液和片剂以及维生素B1的注射液，并未教导仅用乳酸钙、葡萄糖酸亚铁或硫酸亚铁或乳酸亚铁、葡萄糖酸锌或乳酸锌或硫酸锌与维生素B2和水组合就可以制备具有本专利所述有效成分含量的钙铁锌口服液，因此，权利要求3中涉及“乳酸钙”的技术方案相对于证据1和5的结合具备突出的实质性特点。
此外，根据常识可知，口服液中的有效成分便于吸收，而具有钙铁锌的口服液便于口服补充钙铁锌，所以，权利要求3中涉及“乳酸钙”的技术方案相对于已有技术也具有显著进步。因此，合议组对于请求人关于权利要求3中涉及“乳酸钙”的技术方案不具备创造性的主张不予支持。
3.2.2 关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
对于药物组合物，如果本领域技术人员可以根据现有技术预测该组合物能够实现所述医药用途、药理作用，则说明书中即便没有提供相关的实验以及定性或定量实验数据，也不会导致说明书不满足专利法第26条第3款的规定。
反证4、5和证据1均属于本领域的公知常识证据，分别公开了葡萄糖酸锌口服液可用于治疗因缺锌引起的生长发育迟缓，营养不良，厌食症等，其药理作用为作为体内许多酶的重要组成成分的锌具有促进生长发育、改善味觉等作用，缺乏锌时生长停滞，生殖无能、伤口不易愈合，还可发生结膜炎、口腔炎、舌炎、食欲不振、慢性腹泻、味觉丧失、神经症状等，锌对儿童生长发育尤为重要；葡萄糖酸亚铁糖浆适用于缺铁性贫血，其药理作用在于铁是血红蛋白的组成元素，缺铁时血红蛋白的合成量减少，致使红细胞体积变小，携氧能力下降，形成缺铁性贫血，口服葡萄糖酸亚铁糖浆可补充铁元素，纠正缺铁性贫血。本领域技术人员公知，钙离子是维持神经、肌肉和骨骼正常功能所必需的，能促进骨骼与牙齿的钙化形成（参见证据1）。从反证4、5以及证据1公开的上述内容可以看出，以葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌和葡萄糖酸亚铁为代表的可溶性钙、锌和亚铁的药理作用和适应症都是已知的，它们主要利用了其中的钙、锌、铁这三种微量元素来实现各自的疗效。此外，证据1还公开了在把葡萄糖酸钙、葡萄糖酸亚铁和葡萄糖酸锌三种物质混合在一起制成复方锌铁钙颗粒的情况下，该颗粒可以通过钙、锌、铁三种微量元素各自的功能来治疗因锌、铁、钙缺乏所导致的各种疾病。由此可以证明把钙铁锌这三种活性成分混合在一起并没有产生拮抗作用，而是可以同时实各自的功能并用于治疗因钙、铁、锌缺乏所导致的各种疾病。此外，本领域公知在液态下可溶性钙、铁和锌处于离子状态，容易为人体所吸收并且也容易服用。根据上述现有技术中已公开的专业常识性内容，本领域技术人员可以合理预测，钙锌铁口服液可以实现吸收快、效果好、适应症范围广，服用方便，对人体具有保健作用，防止和治疗钙锌铁质缺损病症，能够实现本专利说明书记载的效果，即服用方便，制成口服液后吸收更快；血钙升高；适用的症状和治疗范围增大；尤其对儿童佝偻病，成人骨质疏松、孕妇贫血、儿童及成分缺铁性贫血等有明显的疗效（参见本专利说明书第2页倒数第2行至第3页第2行）。因此，合议组对请求人关于本专利的有益效果无法预测且说明书中缺乏证明效果的数据而本专利不符合专利法第26条第3款规定的主张不予支持。
三、决定
宣告第200410046807.5号发明专利的权利要求3中涉及“葡萄糖酸钙”的技术方案和权利要求1、2、4无效，在权利要求3中涉及“乳酸钙”的技术方案的基础上维持本专利有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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