发明创造名称：用于治疗过敏性疾病的药物及其制备方法
外观设计名称：
决定号：15042
决定日：2010-06-21
委内编号：4W02841
优先权日：
申请（专利）号：02137621.2
申请日：
复审请求人：
无效请求人：阿尔可-艾比洛公司
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：浙江我武生物科技有限公司
主审员：
合议组组长：吴通义
参审员：葛永奇
国际分类号：A61K 39/002; A61P 37/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款;第4款；专利法第22条第3款
决定要点：如果所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，不需要创造性的劳动，就能够再现该发明的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果，则说明书公开充分。如果所属技术领域的技术人员能够从说明书公开的内容直接得到或者概括得出一项权利要求要求保护的技术方案，并且其保护范围不超过说明书记载的内容，则该权利要求能够得到说明书的支持。如果发明与最接近的现有技术相比存在区别技术特征，而现有技术并没有给出将上述区别技术特征应用于该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且发明获得了有益的效果，则该发明具备创造性
全文：
一、案由
本无效宣告请求涉及专利号为02137621.2的发明专利(以下称本专利)，本专利的申请日为2002年10月24日，授权公告日为2005年06月29日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1、一种治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物，其特征在于，该药物是由混合螨变应原浸出液制成的各种医学上可接受的制剂，其中所述混合螨变应原浸出液主要含有24KD的变应原I和15KD的变应原II。
2、一种如权利要求1所述的治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物，其特征在于其中所述的螨浸出液是将标准种粉尘螨的代谢培养基通过丙酮脱脂、生理盐水浸出、超滤、稀释的方法而获得的。
3、一种如权利要求1所述的治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物，其特征在于其中所述的制剂包括口服液、注射剂、舌下含服剂、片剂、胶囊剂。
4、一种如权利要求1所述的治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物，其特征在于其中所述的24KD的变应原I和15KD的变应原II是指DerfI或DerpI和DerfII或DerpII的变应原。
5、一种如权利要求2所述的治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物，其特征在于其中所述的粉尘螨培养基选自面粉或动物饲料。
6、一种如权利要求1所述的治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物的制备方法，其特征在于该制剂的制备包括下列步骤：
A螨变应原浸出液的制备
1）粉尘螨标准种，实验室纯培养，95％纯种，杂螨不超过5％，符合国际标准；
2）在约300克粉尘螨代谢培养基中，加入适量体积的丙酮，清洗脱脂2-5小时；倾倒出丙酮，加入新的丙酮，重复清洗脱脂2次；
3）三次脱脂后，倾倒出上层丙酮，保留下层固体，于室温自然吹干，待残留粉末中毫无丙酮刺激性气味即为丙酮挥干标准；
4）取晾干后的粉尘螨代谢培养基按照1∶2-6W/V浸于1/万硫柳汞氯化钠注射液中，即每5毫升生理盐水中有1克脱脂后的代谢培养基，4℃磁力搅拌5-9小时；间隔冷浸过夜，再磁力搅拌，至少60小时后取上层清液；
5）滤纸去渣；
6）0.45μm超滤膜正压过滤，得到原液；BCA法测原液的蛋白含量；
B制剂的制备
1）将上述原液用生理盐水和等体积甘油稀释，按照治疗所需浓度，稀释成1∶100w/v至1∶1，000，000w/v范围内的多个浓度的制剂；分装、灌封；56℃灭活1小时左右除菌，即得舌下含服剂；
2）取上述原液按常规制剂方法制得注射剂、片剂或胶囊剂。
7一种如权利要求1所述的药物在制备治疗由螨过敏引起的过敏性疾病药物中的应用。
8、一种如权利要求7所述的应用，其特征在于该药物可用于制备治疗由螨过敏引起的过敏性哮喘、鼻炎或慢性荨麻疹的药物。”
本次无效宣告请求之前由国家知识产权局专利复审委员会在已经生效的第11409号无效宣告请求审查决定中维持有效的权利要求为：
“1、一种治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物，其特征在于，该药物是由混合螨变应原浸出液制成的各种医学上可接受的制剂，其中所述混合螨变应原浸出液主要含有24KD的变应原I和15KD的变应原II，所述的24KD的变应原I是Derf I，所述的15KD的变应原II是Derf II，所述的螨浸出液是将标准种粉尘螨的代谢培养基通过丙酮脱脂、生理盐水浸出、超滤、稀释的方法而获得的，所述的制剂为舌下含服剂。
2、一种如权利要求1所述的治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物，其特征在于其中所述的粉尘螨培养基选自面粉或动物饲料。
3、一种如权利要求1所述的治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物的制备方法，其特征在于该制剂的制备包括下列步骤：
A 螨变应原浸出液的制备
1)粉尘螨标准种，实验室纯培养，95％纯种，杂螨不超过5％，符合国际标准；
2)在约300克粉尘螨代谢培养基中，加入适量体积的丙酮，清洗脱脂2-5小时；倾倒出丙酮，加入新的丙酮，重复清洗脱脂2次；
3)三次脱脂后，倾倒出上层丙酮，保留下层固体，于室温自然吹干，待残留粉末中毫无丙酮刺激性气味即为丙酮挥干标准；
4)取晾干后的粉尘螨代谢培养基按照1∶2-6W/V浸于1/万硫柳汞氯化钠注射液中，即每5毫升生理盐水中有1克脱脂后的代谢培养基，4℃磁力搅拌5-9小时；间隔冷浸过夜，再磁力搅拌，至少60小时后取上层清液；
5)滤纸去渣；
6)0.45μm超滤膜正压过滤，得到原液；BCA法测原液的蛋白含量；
B 制剂的制备
1)将上述原液用生理盐水和等体积甘油稀释，按照治疗所需浓度，稀释成1∶100w/v至1∶1,000,000w/v范围内的多个浓度的制剂；分装、灌封；56℃灭活1小时左右除菌，即得舌下含服剂。”
请求人阿尔可-艾比洛公司于2009年11月10日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-3无效。同时提交了如下证据：
证据1：钟建敏 温廷桓，粉尘螨Der f I变应原的免疫化学特征鉴定，《上海医科大学学报》，1993，20（5），第355-358页，复印件,共4页；
证据2：《复旦学报（医学科学版）》,2001,28(2), 第152-153、161页，复印件,共3页；
证据3：《中国寄生虫学与寄生虫病杂志》，1993；11（3）：第204-206页，复印件,共3页；
证据4：《江西医学院学报》，1996；36（专）：第8-10页，复印件,共3页；
证据5：Yonsei Medical Journal,1991,第32卷，第1期，封面页、扉页、目录页、第24-32页以及第24-32页的部分中文译文，共15页；
证据6：Int.Archs Allergy appli. Immun.，1986，第81卷，封面页及第214-223页以及标题、第214页的摘要和第218页左栏第十五行的中文译文，共12页；
证据7:《中华微生物和免疫学杂志》2001年4月第21卷增刊, 第132-136页，复印件,共5页；
证据8：Allergy, 2000, 第55卷第4期，封面页、扉页、目录页和第369-375页，复印件,共10页；
证据9：《变态反应实验技术》，乔秉善编著，科学出版社，1990年，封面页、扉页及第82-87、172-175页，复印件共12页；
证据10：《鼻炎与哮喘中西医最新诊疗学》，鹿道温主编，中国中医药出版社，出版日为1996年3月，出版信息页和第308-309页，复印件共5页；
证据11：《蛋白质技术手册》，汪家政等主编，科学出版社，2000年8月出版，封面页、版权页和第44、45、48-51、70-75页，复印件共4页。
证据12：《中国临床药理学与治疗学杂志》，1998，3（1），第33-35页，复印件,共3页；
证据13：《中国生物药物杂志》，2002年第23卷第2期，第61、63页，复印件,共2页；
证据14：《中国临床药理学与治疗学》，2001，6(1)，第79页，复印件,共1页；
证据15：《佳木斯医学院学报》，1991，14（3），第206-209页，复印件,共4页；
证据16：美国专利US6423837及其中文译文，共23页；
证据17：中国专利ZL02137621.2授权公告文本，复印件，共10页；
证据18：专利复审委第11409号无效宣告请求审查决定，复印件，共31页。
请求人认为：
（1）A.证据1-5与本专利属于同一技术领域，均公开了本专利的技术问题或技术效果，本专利权利要求1与证据1-5任一个在字面上相比较，存在如下区别技术特征：所述制剂是通过稀释方法而获得且所述的制剂为舌下含服剂。本专利实际解决的技术问题是：提供一种通过稀释的方法而获得的、治疗过敏性疾病的抗过敏药物――螨变应原制剂的舌下含服剂。然而区别特征通过稀释方法获得制剂被证据8和证据9所公开,区别特征舌下含服剂被证据7、证据8、证据10、证据12以及证据14所公开。因此相对于(i)证据1-5中任一证据与证据8的两两组合；或者(ii)证据1-5中任一证据，与证据8和9中任一证据，以及证据7、8、10、12和14中任一证据的组合，权利要求1不具备创造性。
B.从属权利要求2的附加技术特征“所述的粉尘螨培养基选自面粉或动物饲料”在证据9和证据13中公开。因此，权利要求2相对于前述的证据组合加上证据9或证据13不具备创造性。
C.本专利权利要求3与证据1-4中的任一个在字面上相比较，存在如下区别技术特征：制备得到的制剂为舌下含服剂。权利要求3实际解决的技术问题是：权利要求1所述的螨变应原舌下含服制剂的制备方法。然而制备得到的制剂为舌下含服剂的技术特征已经被证据7、8、10、12和14所公开。以上证据中所公开的技术手段在相应技术方案中所起的作用，与该区别特征在本专利权利要求3中所起的作用相同。因此，相对于证据1-4中的任一个，与证据7、8、10、12和14的任一个的组合，本专利权利要求3不符合专利法第22条第3款的规定。
（2）首先，本专利的方法制备的螨变应原制剂仅含有一种螨的变应原，仅能治疗该种螨所引起的过敏性疾病，所属技术领域的技术人员在不经过创造性劳动的情况下，无法解决如下技术问题：（a）用本专利的仅含粉尘螨变应原浸出液的药物制剂治疗其他螨所引起的过敏性疾病。（b）用本专利的仅可治疗变应性鼻炎和哮喘的药物制剂治疗鼻炎、过敏性哮喘、皮炎和慢性荨麻疹等其他过敏性疾病。
其次，权利要求书1的“混合螨变应原浸出液”应该是将依照实施例3方法制得的“螨变应原”浸出液“混合”后得到的。而本专利的说明书中仅仅公开了一种制备螨变应原浸出液的方法，如何以相同的方法制备两种或更多不同的螨变应原浸出液，然后将他们混合，以制备“混合的螨变应原”浸出液，本专利说明书中并未说明。再次，本专利也没有公开“标准螨”的特征或者依据。综上所述，本专利的说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
（3）首先，本专利提供的数据不清楚完整，不能够有效的支持本专利权利要求1的变应原制剂是有效的；其次，本专利权利要求1要求保护一种治疗“由螨过敏”引起的过敏性疾病的药物，超出了说明书记载的内容；再次，本专利权利要求1的药物是由混合螨变应原浸出液制成的各种医学上可接受的制剂，但是，本专利的说明书中仅仅公开了一种制备螨变应原浸出液的方法。如何以相同的方法制备不同的螨变应原浸出液，以便制备混合的螨变应原浸出液，在本发明的说明书中均未说明。因此，所属技术领域的技术人员不能够从说明书公开的内容直接得到或者概括得出权利要求1要求保护的技术方案。同理可知，权利要求2和3也未得到说明书的支持。因此，本专利权利要求1－3不符合专利法第26条第4款的规定。
（4）首先，本专利权利要求1的药物是“由混合螨变应原浸出液制成的各种医学上可接受的制剂”。但是“混合螨变应原”的含义不确切，权利要求的保护范围不清楚；其次，本专利权利要求1仅以“主要含有”来对Derf1和Derf2的含量加以限定，但是，“主要”一词并不能清楚地限定其组分的含量范围。证据1-5已经公开了本专利制剂的组分 ，“主要含有”一词并不能将其与在先技术区别开来。因此，本专利权利要求不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2009年12月2日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及所附附件副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
2009年11月27日，请求人补充提交了意见陈述书和证据5、8、16的中文译文。请求人认为：1)证据1-5以及证据7、证据16和证据17都披露了用螨变应原浸出液治疗螨过敏性疾病的技术启示，证据1-5都公开了以与本专利权利要求1相同的原料和方法制备螨变应原浸出液的技术方案，证据6也公开了同时含Derf1和Derf2的变应原浸出液，证据16公开了用同时含Derf1和Derf2的变应原浸出液来治疗螨过敏性疾病，证据7和证据11证明了透析和超滤是可以相互替换的惯常技术手段，证据8和证据9公开了对变应原浸出液进行稀释，同时，证据9还证明了稀释步骤是变应原制剂制备和使用过程中的必经手段，证据7、证据8、证据10、证据14和证据17都直接公开了粉尘螨变应原浸出液制剂“舌下含服”的技术启示，相对于证据1-5中的任一证据与证据7、8、10和14中的任一证据的组合，本专利权利要求1不具有创造性。2）证据9和证据13公开了本专利权利要求2的附加技术特征，因此，权利要求2相对于前述证据组合与证据9或证据13的结合不具有创造性。3) 权利要求3相对于1）中的证据组合与证据15的结合不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。4) 本专利在其背景技术中提到的第US6423837号美国专利(即证据16)公开了“用Derf?I和Derf?II的组合物来给药治疗螨过敏引起的过敏性疾病”；证据1-5公开了同时含Derf?I和Derf?II的变应原制剂的制备方法，证据7、证据8、证据10、证据14和证据17都直接公开了粉尘螨变应原浸出液制剂“舌下含服”的技术启示；因此，相对于证据1-5中任一证据与证据7、证据8、证据10、证据14和证据17中任一证据的组合，再加上证据16，本专利权利要求1不具备创造性。
2009年12月16日，专利复审委员本案合议组将请求人补充提交的意见陈述书和证据5、8、16的译文副本转送给专利权人。
2010年1月18日，专利权人提交了意见陈述书和如下反证：
反证1：钟建敏等，“尘螨变应原的免疫学研究进展”，《国外医学寄生虫病分册》，1992年，第19卷第5期，第193-196页，复印件，共4页；
反证2：刘向辉等，“表达屋尘螨I类变应原Derp?I的基因工程菌的发酵条件探讨”，《广州医学院学报》，2002，第30卷第1期，封面页，版权页，目录页，第46、47页，复印件，共5页；
反证3：沈兆鹏，“我国粉螨分科及其代表种”，《植物检疫》，1996，第10卷第6期，第326-332页，复印件，共7页；
反证4：赵慰先主编，《人体寄生虫学》，人民卫生出版社，第二版，封面页，版权页，扉页，第1066－1069页，复印件，共7页。
专利权人认为：
（1）证据1-5均没有公开本专利权利要求1的混合螨变应原浸出液。而且，这些证据中所采用的原料和制备方法也互不相同,因此无法得出 “证据1-5所制备的粉尘螨变应原浸液必然同时含有Derf1和Derf2”的结论。证据7、8、9、10、12、14、16也均没有公开本专利权利要求1的“同时主要含有I类和II类螨变应原的粉尘螨代谢培养基浸液”以及本专利权利要求1的制备方法。因此，相对于证据1-5任一证据与证据7、8、9、10、12、14中任一证据的组合或其进一步与证据16的组合，本专利权利要求1具有创造性。权利要求2为权利要求1的从属权利要求，在权利要求1具有创造性的基础上，权利要求2也具有创造性。权利要求3要求保护一种制备如权利要求1所述的治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物的方法。如上所述，证据1-5、7、8、9、10、12、14也均没有公开本专利权利要求1所述的混合螨变应原浸出液。而且，证据1-15也没有公开本专利权利要求3的所有技术特征。因此，本领域技术人员在证据1-15的组合基础上无法获得权利要求3的技术方案，权利要求3也具有创造性。
（2）首先，反证1第193页最后一段描述了“检测血清IgE抗体等证实了许多螨过敏性病人可产生对各类螨变应原的速发型变态反应。Heymann报道，51例螨过敏性病人中，对DerfI、DerfII的IgE抗体阳性率分别为78％和94％”。另外，反证2第46页左栏第1段描述了“尘螨变应原中最重要的是I类和II类变应原，在螨过敏患者的血清中，70％-80％患者的IgE结合这两类抗原，并呈现强反应性。”根据上述证据可以知道，由于本专利提供的药物“含有I类和II类螨变应原”，所以它能与大部分的患者的血清IgE结合，从而达到预期的技术效果。其次，对于“混合螨变应原浸出液”的技术方案，本专利说明书也已经作出清楚完整的说明。再次， “标准螨”的特征是申请日前本领域技术人员所公知的，例如，反证3在第329页左栏3.2.3节介绍粉尘螨的特征。反证4在第1066-1069页也介绍了粉尘螨的特征。因此，本领域技术人员够清楚地理解本专利说明书中标准螨的特征。综上所述，本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定。
（3）第一，请求人认为本专利说明书提供的数据不清楚、不完整，本领域技术人员无法确信本专利的浸出液对于治疗螨过敏性疾病确实是有效的，这一点理由不属于专利法第26条第4款的范畴，而是属于专利法第26条第3款的范畴，并且证据18第24页倒数第2-8行已经对此作了清楚地认定。第二，对于请求人认为权利要求1公开的“由螨过敏引起的过敏性疾病”得不到说明书支持的主张，证据18第25-26页作了明确的认定，请求专利复审委员会对于该无效请求理由不予审理。第三，对于请求人认为权利要求1中的“混合螨变应原浸出液”得不到说明书支持的主张，本专利权利要求1已经明确限定了“所述混合螨变应原浸出液主要含有24KD的变应原I和15KD的变应原II”，也即，浸出液中含有螨变应原混合物。本领域技术人员阅读了本专利后不会得到如请求人那样的理解。综上所述，本专利权利要求1－3符合专利法第26条第4款的规定。
（4）请求人认为权利要求中的“混合螨变应原浸出液”以及“主要含有”的含义不清楚，其不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。证据18第26页对此作了明确的认定，请求专利复审委员会对于该无效请求理由不予审理。
专利复审委员会本案合议组于2010年2月4日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于 2010年3月 25日举行口头审理。同时将专利权人于2010年1月18日提交的意见陈述书及其附件清单中所列的附件的副本转送给请求人，要求其在口头审理时陈述意见。
口头审理如期举行，双方当事人均参加了口头审理。在口头审理过程中明确了如下事实：
（1）关于证据
请求人当庭提交了与证据1-5、7-15相同的的复印件，其上加盖国家图书馆科技查新中心印章。请求人明确使用2009年11月27日提交的证据5的译文。
专利权人对证据1-16的真实性、合法性、关联性、公开时间均无异议。专利权人指出证据5中“PBS”一词应当翻译为“磷酸盐缓冲液”，对其他外文证据的译文准确性无异议。
专利权人出示了反证1－4的原件，请求人对反证1－4的真实性、合法性以及公开时间没有异议。
（2）无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式
请求人当庭确认其无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式为：（1）权利要求1-3不符合专利法第26条第3款和第4款(包括原专利法实施细则第20条第1款有关权利要求保护范围应当清楚的内容)的规定。（2）相对于证据1-5中任一证据与证据7-10、12和14中任一证据的组合，以及它们之间的组合与公知常识性证据7、9－11的结合，权利要求1不具有创造性；相对于的上述证据组合与证据9或证据13的结合，权利要求2不具有创造性；相对于上述证据组合与证据15的结合，权利要求3不具有创造性。（3）相对于证据1-5任一证据与证据7、8、10、14、17结合公知常识性证据7、9－11或证据16，权利要求1不具备创造性。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
决定的理由
（一）审查基础
本无效宣告请求审查决定以国家知识产权局专利复审委员会在已经生效的第11409号无效宣告请求审查决定中维持有效的权利要求1－3以及本专利授权公告的说明书第1－6页、说明书附图第1页以及说明书摘要为审查基础。
无效宣告请求的理由和范围
对于请求人在口头审理时确定的无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式，合议组认为：（1）权利要求1相对于证据1-5与证据7、8、10、14、17结合公知常识性证据7、9－11，以及权利要求1相对于证据1-5与证据17结合证据16属于口头审理时新补充的无效宣告请求理由，超出无效宣告请求之日起一个月内的期限，根据审查指南第四部分第三章第4.2节规定，合议组不予考虑。（2）请求人认为 “混合螨变应原”的含义不确切，“主要含有”不能清楚地限定其组分的含量范围，导致本专利权利要求1的保护范围不清楚，而已经生效的第11409号无效宣告请求审查决定中对此问题进行了认定（参见该决定第26页第6段），属于“一事不再理”的情形，本决定对此不予审理。（3）请求人认为：本专利的方法制备的螨变应原制剂仅含有一种螨的变应原，仅能治疗该种螨所引起的过敏性疾病，而所属技术领域的技术人员在不经过创造性劳动的情况下，无法解决用本专利的仅含粉尘螨变应原浸出液的药物制剂治疗其他螨所引起的过敏性疾病，和用本专利的仅可治疗变应性鼻炎和哮喘的药物制剂治疗鼻炎、过敏性哮喘、皮炎和慢性荨麻疹等其他过敏性疾病，因而说明书公开不充分。合议组认为，请求人的该无效请求理由实为主张根据说明书公开的内容，权利要求请求保护“治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物”的概括得不到说明书的支持。请求人在请求书中同时还主张本专利权利要求要求保护一种治疗“由螨过敏”引起的过敏性疾病的药物，超出了说明书记载的内容。对该“治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物”的概括得不到说明书的支持的问题，已经生效的第11409号无效宣告请求审查决定中进行了认定（参见该决定第25页-26页第1段），属于“一事不再理”的情形，本决定对此不予审理。（4）请求人认为本专利提供的数据不清楚完整，本领域技术人员无法确信本专利的浸出液对治疗螨过敏性疾病确实有效，因此本专利说明书不支持权利要求。合议组认为，请求人的该无效请求理由实为主张说明书未证明本专利的浸出液可用于治疗螨过敏性疾病，权利要求请求保护的“治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物”未在说明书中充分公开，而已经生效的第11409号无效宣告请求审查决定第24页第5段对此进行了认定，属于“一事不再理”的情形，本决定对此不予审理。
因此，合议组确定审理的无效宣告请求的理由和范围是：（1）“混合的螨变应原”浸出液是将实施例3方法制备得到的螨变应原浸出液混合后得到的，但是说明书中仅公开了一种制备螨变应原浸出液的方法，如何以相同的方法制备两种或更多不同的螨变应原浸出液，然后将他们混合，以制备“混合的螨变应原”浸出液，本专利说明书中并未说明；本专利也没有公开“标准螨”的特征或者依据，因此，说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。（2）说明书中仅公开了一种制备螨变应原浸出液的方法，如何以相同的方法制备两种或更多不同的螨变应原浸出液，然后将他们混合，以制备“混合的螨变应原”浸出液，本专利说明书中并未说明，因此权利要求1-3得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（2）权利要求1相对于证据1-5中任一证据与证据7-10、12和14中任一证据的组合，以及它们之间的组合与公知常识的结合不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；权利要求2相对于上述证据组合与证据9或证据13的结合不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；权利要求3相对于上述证据组合与证据15的结合不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；权利要求1相对于证据1-5之一与证据7、8、10、14之一结合证据16不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
（三）关于证据
请求人明确使用2009年11月27日提交的证据5的译文，专利权人对证据1-16的真实性、合法性、关联性、公开时间均无异议，除了指出证据5的译文“屋尘螨的提取”一段中“PBS”一词应当翻译为“磷酸盐缓冲液”外，对其他外文证据的译文准确性无异议，合议组对此予以确认。请求人对反证1－4的真实性、合法性以及公开时间没有异议，合议组对此予以确认。对于证据5的译文“屋尘螨的提取”一段中“PBS”一词的翻译，合议组认为：PBS为“phosphate buffered saline”，是本领域常用的技术术语，通常翻译为“磷酸盐缓冲液”。
（四）法律适用
本案属于根据申请日在2009年10月1日之前提出的专利申请授予的专利权，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》和《施行修改后的专利法实施细则的过渡办法》，适用2000年8月25日修正的专利法第22条第3款的规定和2008年12月27日修正的专利法第26条第3款和第4款的规定。
（五）关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
如果所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，不需要创造性的劳动，就能够再现该发明或者实用新型的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果，则说明书公开充分。
请求人认为: (1)“混合的螨变应原”浸出液是将由实施例3的方法制备得到的螨变应原浸出液混合后得到的，但是说明书中仅公开了一种制备螨变应原浸出液的方法，如何以相同的方法制备两种或更多不同的螨变应原浸出液，然后将他们混合，以制备“混合的螨变应原”浸出液，本专利说明书中并未说明；(2)本专利也没有公开“标准螨”的特征或者依据，因此，说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
对此，合议组认为，(1)对于 “混合螨变应原浸出液”，根据说明书以及权利要求1中制剂的制备方法可知，通过所述方法制备的产物为混合物，其中主要含有I类和II类变应原，SDS-PAGE电泳显示浸出液中有24KD和15KD等变应原蛋白条带（说明书第3-4页），包含多种螨变应原，因此，通过所述方法制备的浸出液中含有混合的变应原，无需如请求人所述将实施例3方法制得的“螨变应原”浸出液再进行“混合”来获得混合螨变应原浸出液，说明书中也没有记载需要将按照所述方法制备的浸出液再“混合”内容。即所述“混合的螨变应原浸出液”的含义是指制备得到的浸出液是一种包含了多种螨变应原的混合物，并非如请求人所理解的先按照实施例3的方法制得各种螨变应原浸出液，然后再将其混合。因此，请求人主张说明书没有记载如何以相同的方法制备两种或更多种不同的螨变应原浸出液，然后将他们混合，以制备“混合的螨变应原”浸出液，导致说明书公开不充分的主张不能成立。（2）关于“标准螨”的特征，这是申请日前本领域技术人员所知晓的技术内容。例如，反证3(沈兆鹏，“我国粉螨分科及其代表种”，《植物检疫》，1996，第10卷第6期，第326-332页)在第329页左栏3.2.3节介绍粉尘螨的特征。反证4(《人体寄生虫学》，人民卫生出版社，第二版，赵慰先主编)在第1066-1069页也介绍了粉尘螨的特征。因此，本专利说明书没有记载“标准螨的特征”不足以导致本领域技术人员无法实现本发明。因此，合议组对请求人主张本专利说明书公开不充分的理由不予支持。
（六）关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
根据该款规定，如果所属技术领域的技术人员能够从说明书公开的内容直接得到或者概括得出一项权利要求要求保护的技术方案，并且其保护范围不超过说明书记载的内容，则该权利要求能够得到说明书的支持。
请求人认为：说明书中仅公开了一种制备螨变应原浸出液的方法，如何以相同的方法制备两种或更多不同的螨变应原浸出液，然后将他们混合，以制备“混合的螨变应原”浸出液，本专利说明书中并未说明，因此权利要求1-3得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款。
对此，合议组认为：与（五）中关于说明书是否公开充分的评述相同理由，根据说明书和权利要求记载的内容，通过所述方法制备的浸出液中含有混合的变应原，无需将制得的“螨变应原”浸出液再进行“混合”就能够获得混合的变应原浸出液。请求人主张说明书没说明如何以相同的方法制备两种或更多不同的螨变应原浸出液，然后将他们混合以制备“混合的螨变应原”浸出液，导致权利要求1～3得不到说明书支持的理由不能成立。
（七）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
根据该款规定，如果发明与最接近的现有技术相比存在区别技术特征，而现有技术并没有给出将上述区别技术特征应用于该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且发明获得了有益的效果，则该发明具备创造性。
本专利权利要求1-2要求保护一种治疗由螨过敏引起的过敏性疾病的药物。权利要求3要求保护权利要求1的药物的制备方法。
请求人认为，权利要求1相对于证据1-5中任一证据与证据7-10、12和14中任一证据的组合，以及它们之间的组合与公知常识的结合不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；权利要求2相对于上述证据组合与证据9或证据13的结合不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；权利要求3相对于上述证据组合与证据15的结合不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；权利要求1相对于证据1-5之一与证据7、8、10、14之一结合证据16不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。其中证据1～5中的任意一篇为最接近的现有技术。
证据1公开本室培养的粉尘螨全培养，丙酮脱脂3次，按1：2(w/v)浸入生理盐水中48h，500g离心30min，制得浸液，浸液经抗Derf I单克隆抗体交联的亲和层析柱制备得Derf I。证据1未公开所制备的浸液中主要含有Derf I和Derf II。
证据2与已经生效的第11409号无效宣告请求审查决定中的证据I-2是相同的。证据2公开如下内容：将粉尘螨全培养物的螨体及碎片部分全部除去，得到粉尘螨代谢培养基，培养基经丙酮脱酯后，以1：5(m／V)浸于生理盐水中，4℃磁力搅拌48h,低温离心，取上清夜经过透析、无菌抽滤即成代谢培养基浸液(Dff)。Dff经过Sephadex?G-100层析后，得到峰I、峰II和两峰之间的“谷”部分，通过皮肤点刺试验后发现生物活性部分处于“谷”中，将“谷”再上DEAE-纤维素层析，得到Der f II。证据2未公开所制备的Dff中主要含有Derf I和Derf II。
证据3：采用粉尘螨代谢培养基，丙酮脱脂3次，按1：2(w/v)浸入生理盐水中，4℃磁力搅拌8h,共浸48h后，500g 4℃离心30min，去上清液，接着亲和层析法提纯Der f I。证据3未公开所制备的上清液中主要含有Derf I和Derf II。
证据4：将活螨置于200目/时小尼龙袋中，浸入丙酮，脱脂30分钟，洗净后将螨置于45℃温箱内8小时，干燥，称取10克干粉尘螨浸于0.9％无菌生理盐水100ml中，置4℃24小时后，用磁力搅拌器搅拌8小时，将悬液以lO000rpm离心20分钟，取上清液，经G沙芯漏斗负压抽滤，除菌，即为1：10(w：v)粉尘螨浸液。对粉尘螨浸液经Sephadex?G-200柱层析后，洗脱液的OD值为3个峰，得到4个柱层析纯化抗原组分：Df1，Df2，Df3和Df4。然而，证据4中Df1、Df2、Df3和Df4纯化抗原为该文报道者自己命名的。从该证据中无法看出所命名的Df1、Df2分别对应于15KD的Derf I以及24KD的Derf II。证据4未公开所制备的浸液中主要含有Derf I和Derf II。
证据5：粉尘螨是在与老鼠食物和干燥酵母混合的培养基中经纯净培养的。通过过滤收集得到粉尘螨虫体。经在4℃在乙醚中脱脂过夜后得到干净的螨虫体，然后干燥。部分干燥的粉尘螨和户尘螨原料由英国Bencard 公司提供。它们是一些含有少量螨虫体的颗粒状物质，看起来含有许多螨虫排泄物。在提取前，Bencard原料也经乙醚脱脂。如Nakada等人(1985)所述，提取方法经过改进。将1克料用100ml经PBS萃取并在4℃连续搅拌48小时。然后将提取物在4℃以10，000g离心1小时，上清液在蒸馏水中透析48小时。将组分冷冻干燥并在冰箱中储存直至使用。图1显示粉尘螨整螨体浸出液有许多蛋白条带（超过30）。粉尘螨浸出液(Bencard材料，C)约有15个蛋白条带的MW为29KD以上，有3个弥散型宽带的MW低于29KD。证据5未公开所制备的经过透析的上清液中主要含有Derf I和Derf II。
将证据1～5任一篇与权利要求1相比，两者在制备螨变应原浸出液的方法中存在差异，证据1～5未公开主要含有Derf I和Derf II的螨变应原浸出液，以及用此浸出液治疗螨过敏引起的过敏性疾病，权利要求1的螨变应原浸出液制备成舌下含服剂。本专利要解决的技术问题是提供一种由新的螨变应原浸出液制备的治疗螨过敏引起的过敏性疾病的药物。
证据7为涉及变应原的标准化的文件综述。证据8（在第370页，见译文）公开了屋尘螨变应原Der p I/Der f I 提取物制剂舌下含服。证据9第86页公开了通过乙醚脱脂的技术，第172页第1段公开了变应原浸液必须稀释后方可使用。证据10第309页公开了口服免疫剂，以及将变应原直接滴在舌下的舌下给药方式。证据12公开了用粉尘螨提取液（浸液）的口服滴剂治疗哮喘等螨过敏性疾病。证据14公开了用粉尘螨口服滴剂治疗哮喘等螨过敏性疾病，其总有效率为91.4%。证据16公开了一种包括至少一个粉尘螨变应原表位或至少一个屋尘螨变应原表位的肽。证据7-10、12、14、16中均未公开同时主要含有Derf I和Derf II的粉尘螨代谢培养基浸出液以及用该浸出液作为治疗螨过敏引起的过敏性疾病的药物，也没有给出通过其公开内容能够得到同时主要含有Derf I和Derf II的粉尘螨代谢培养基浸出液的启示。
此外，本专利说明书的实施例4证实了通过权利要求1所述的方法制备的螨变应原制剂在治疗变应性鼻炎和/或哮喘中有效率为88.6％，具有有益的技术效果。
因此，证据1-5任一证据与证据7-10、12和14中任一证据的组合，以及它们之间的组合与公知常识的结合，以及证据1-5任一证据与证据7、8、10、14之一结合证据16，不能破坏本专利权利要求1的创造性。
请求人认为：（1）证据1在第355页第2-3行记载粉尘螨浸液中有I类、II类和III类变应原，证据2第152页左栏第3-4行中记载粉尘螨最主要的变应原是粉尘螨1类变应原（Der f1）和粉尘螨2类变应原（Der f2），即公开粉尘螨浸液同时含Derf I和Derf II。（2）证据1-5所公开的制备粉尘螨变应原浸出液的原料和方法相同，根据“相同的制备方法应得到相同的产品”，最后得到的变应原浸液也应当是相同的，而在证据1和证据3中，该浸液可提纯得到Derf I，而证据2中提纯得到了Derf II，在证据4中可得到Df1-Df4。由此证明，在证据1-5中所制备的粉尘螨变应原浸液都必然同时含Derf I和Derf II。
对此，合议组认为：（1）证据1和2记载粉尘螨浸液中有I类、II类和III类变应原，但该描述仅仅表明现有技术中已知粉尘螨主要含有I类、II类和III类变应原，并不能用于证明本领域技术人员制备得到了同时含有I和II类螨变应原的粉尘螨代谢培养基浸液。证据2也记载“而我实验室制备的螨代谢培养基浸液中经初步实验表明以2类变应原为主，可能与尘螨种类、遗传、区域性和制备方法有关”（参见第153页右栏倒数第5-3行），也表明其制备得到的浸液中含II类变应原并不表示其能够从粉尘螨培养基中得到同时含有Derf I和Derf II变应原。（2）如前所述，从证据4公开内容无法确定所述Df1、Df2分别对应于15KD的Derf I以及24KD的Derf II。虽然通常相同的制备方法应得到相同的产品，但是原料和工艺步骤的改变往往也会影响所制备的终产品。在证据1-5公开的制备粉尘螨变应原浸出液的方法中，除了证据1和3的原料和工艺步骤近似外，其他制备方法之间存在差异。证据5图1显示结果表明用不同原料制备的产品的组成不同，并且其蛋白印记法测定的与IgE结合结果也无法证明证据5制备的浸出液中主要含有Derf I和Derf II。证据2第153页右栏讨论部分也提出原料和制备工艺等因素会影响螨代谢培养基浸出液中的变应原的种类和含量。将证据1-5的实验结果综合考虑，进一步验证该结论。鉴于螨变应原浸出液中的变应原的种类和含量会受到制备方法的具体影响，而证据1-5中制备粉尘螨变应原浸液的方法之间及其与本专利的混合螨变应原浸出液之间存在差异，因而无法得出证据1-5中粉尘螨变应原浸液都必然同时含Derf I和Derf II的结论。对请求人的上述主张不予支持。
权利要求2引用权利要求1，进一步限定了粉尘螨的培养基类型。证据9第86页公开了通过乙醚脱脂的技术，第172页第1段公开了变应原浸液必须稀释后方可使用。证据13公开了一种变应原粉尘螨的培养方法。但证据9或13并未公开制备得到的粉尘螨浸液中的变应原类型，其并未获得主要含有Derf I和Derf II的粉尘螨浸出液以及用所述浸出液治疗螨过敏引起的过敏性疾病，也未给出相应的教导或启示，因此，在其引用的权利要求1相对于证据1～5任一证据与证据7-10、12和14中任一证据的组合，以及它们之间的组合与公知常识的结合以及证据1～5任一证据与证据7、8、10、14之一结合证据16具备创造性的前提下，权利要求2相对于上述证据组合与证据9或证据13的结合也具备创造性。
权利要求3要求保护权利要求1的药物的制备方法。证据15公开了一种粉尘螨浸液的制备方法，但是证据15未公开主要含有Derf I和Derf II的粉尘螨代谢培养基浸出液，其也未公开将粉尘螨代谢培养基浸出液用于治疗螨过敏引起的过敏性疾病。因此，在其引用的权利要求1相对于证据1～5任一证据与证据7-10、12和14中任一证据的组合，以及它们之间的组合与公知常识的结合以及证据1～5任一证据与证据7、8、10、14之一结合证据16具备创造性的前提下，权利要求3相对于上述证据组合与证据15的结合也具备创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
决定
在已经生效的第11409号无效宣告请求审查决定中维持有效的权利要求1－3的基础上维持第02137621.2号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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