发明创造名称：制备奥氮平及其中间体的方法
外观设计名称：
决定号：15149
决定日：2010-07-13
委内编号：4W02358
优先权日：
申请（专利）号：03814165.5
申请日：2003-06-10
复审请求人：
无效请求人：伊莱利利公司
授权公告日：2007-09-19
审定公告日：
专利权人：阿达梅德公司
主审员：
合议组组长：任晓兰
参审员：王晓东
国际分类号：C07D495/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在证人与当事人存在利害关系的情况下，该证人的证言不能单独作为定案依据。对于制备已知化合物的新的制备方法，如果现有技术已经教导了可以通过该方法制备该已知化合物，并且没有充分的证据证明该方法产生了预料不到的技术效果，则该新的制备方法不具备创造性。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2007年9月19日授权公告的、名称为“制备奥氮平及其中间体的方法”的第03814165.5号发明专利权（下称本专利），其申请日为2003年6月10日，优先权日为2002年6月20日，专利权人为阿达梅德公司。该专利授权公告的权利要求如下：
“1、制备式I奥氮平的方法
该方法包括在一种还原剂的存在下，利用甲醛进行式II 2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，即N-脱甲基奥氮平，的还原性N-甲基化
。
2、根据权利要求1的方法，其中所述还原性N-甲基化是这样进行的，使用I族或II族金属的硼氢化物作为还原剂，在一种含水环境中，在-10(C至 20(C范围内的温度下。
3、根据权利要求2的方法，其中该硼氢化物是一种碱金属硼氢化物。
4、根据权利要求3的方法，其中所述碱金属硼氢化物是硼氢化钠。
5、根据权利要求2或3的方法，其中所述还原性N-甲基化是在0(C至5(C范围内的温度下进行的。
6、根据权利要求1的方法，其中所述还原性N-甲基化是这样进行的，在一种含水介质中，以甲酸作为还原剂。
7、根据权利要求1的方法，其中所述还原性N-甲基化是这样进行的，在一种金属催化剂的存在下，进行催化氢化。
8、制备式I奥氮平的方法，
该方法包括可选地在一种溶剂存在下，使式II 2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，即N-脱甲基奥氮平，
与甲酸乙酯反应，生成式III 2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，即N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平，
然后还原所生成的式III N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平。
9、根据权利要求8的方法，其中所述还原作用是这样进行的，利用I族或II族金属硼氢化物，在一种含水介质中，在-10至 20(C范围内的温度下。
10、根据权利要求9的方法，其中所述硼氢化物是一种碱金属硼氢化物。
11、根据权利要求10的方法，其中所述碱金属硼氢化物是硼氢化钠。
12、制备式I奥氮平的方法，
该方法包括式III 2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，即N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平，
的还原。
13、根据权利要求12的方法，其中所述还原作用是这样进行的，利用I族或II族金属硼氢化物，在一种含水介质中，在-10至 20(C范围内的温度下。
14、根据权利要求13的方法，其中所述硼氢化物是一种碱金属硼氢化物。
15、根据权利要求14的方法，其中所述碱金属硼氢化物是硼氢化钠。
16、根据权利要求12至15任意一项的方法，其中所述N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平是在N-脱甲基奥氮平与甲酸乙酯的反应中生成的，反应可选地在一种溶剂存在下进行。
17、式III 2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，即N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平：
。
18、制备式III 2-甲基-4-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，即N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平，的方法，
该方法包括式II 2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，即N-脱甲基奥氮平，
与甲酸乙酯的反应，反应可选地在一种溶剂存在下进行。”
针对上述专利权，伊莱利利公司(下称请求人)于2008年11月4日向专利复审委员会提出无效宣告请求，其理由是：本专利权利要求1－18不符合专利法第22条第3款的规定、权利要求1－3、7－10、12－14、16和18不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求2、6、8、9、13、16和18不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，并提交了下述证据：
证据1： EP 0454436 A1号欧洲专利申请公开说明书，公开日1991年10月30日，复印件13页及其中文译文18页。
证据2：US 3539573号美国专利说明书，授权公告日1970年11月10日，复印件13页及其部分中文译文5页。
证据3：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第7卷，第1期，1997年，封面页、目录页、第25－30页复印件8页及其中文译文5页。
证据4：EP 0333027 A1号欧洲专利申请说明书，公开日1989年9月20日，复印件35页及其部分中文译文7 页。
证据5：重要有机化学反应，顾可权著，第二版，上海科学技术出版社，1984年1月第3次印刷，书名页、出版页、前言页、目录页、第1、600－603页的复印件5页。
证据6：J. Org. Chem. 第55卷，1990年，第3767－3771页，复印件5页及其中文译文7页。
证据7：US 3950425号美国专利说明书，授权公告日1976年4月13日，复印件11页及其部分中文译文5页。
证据8：US 3808214号美国专利说明书，授权公告日1974年4月30日，复印件3页及其中文译文2页。
证据9：化学学报，第50期，1992年，第1182－1186页，复印件5页。
证据10：有机化学，王积涛等著，第1版，南开大学出版社，1997年9月第3次印刷，封面页、书名页、出版页、第278－287页、第363－369页的复印件20页。
请求人认为：
1、权利要求1－18不符合专利法第22条第3款的规定。
⑴权利要求1相对于证据1、2、3的结合不具备创造性。（i）证据1中记载的实施例1的步骤4是本专利权利要求的最接近的现有技术，该证据公开了制备奥氮平的方法，该实施例的步骤4是将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂（以下简称式II-A化合物）与N-甲基哌嗪反应，生成奥氮平。（ii）本专利与证据1的区别特征是：（a）第一反应物即式II化合物是由式II-A化合物与哌嗪反应得到的中间产物，（b）第二反应物是甲醛，（c）两者经还原甲基化反应得到奥氮平。（iii）本专利以证据1作为背景技术进行介绍和对比，其声称的发明目的和效果可以概括为：（A）牵涉更简单的化学工艺；（B）不要求使用难以除去的有机溶剂，在短反应时间、低反应温度的温和条件下反应；（C）获得高收率的终产物；（D）避免了低挥发性溶剂的使用和大量杂质的产生，所生成的粗奥氮平与现有技术一样纯。然而，本专利的说明书中没有任何证据证明其获得了所声称的技术效果。（iv）证据2公开了与本专利式I化合物结构十分类似的通式（II）化合物及其合成方法，其合成方法是用通式（VIII）化合物与通式（IX）的取代哌嗪进行取代反应，并教导了R’1代表氢的通式（II）化合物可以被转化成其中R’1不代表氢的化合物，例如用式R’1-OH的反应活性酯处理，也可以通过还原烷基化的方法引入烷基R’1，即通过与相应的醛和氢在催化剂存在下进行反应，或与相应的醛和例如甲酸的还原剂进行反应。（v）证据3已经公开了式II化合物及其制备方法，即用已知的式II-A化合物与哌嗪反应制备。（vi）参照证据2和3的内容，本专利权利要求1与证据1的内容相比是显而易见的，不具备创造性。
⑵权利要求1－5相对于证据1、2、3、4的结合不具备创造性。权利要求2－5的附加技术特征已在证据4中公开，本专利说明书中也强调“在硼氢化物存在下使用甲醛所进行的还原性N-甲基化是按照本领域已知的简单方式进行的”，并且权利要求2－5的技术方案与证据1相比没有带来任何有益的技术效果，因此，参照证据2、3和4，本专利权利要求2－5与证据1相比不具备创造性。基于权利要求2－5是权利要求1的从属权利要求，因此，权利要求1相对于证据1－4也不具备创造性。
⑶证据5中介绍了Eschweiler-Clarke反应，权利要求1、6相对于证据1、2、3和5的结合不具备创造性。
⑷权利要求7的附加技术特征已在证据6中公开，权利要求1、7相对于证据1、2、3的结合或者1、2、3和6的结合不具备创造性。
⑸通过酰基化再还原的方法对氨基进行烷基化是一种常用的方法，例如证据7就有这样的教导。用甲酸乙酯对肿胺基进行甲酰化是一种常用的甲酰化方法，例如证据8公开了间溴苯基哌嗪与甲酸乙酯反应生成1-(间溴苯基)-4-甲酰基哌嗪。因此，权利要求8相对于证据1、2、7和8的结合不具备创造性。
⑹证据9公开了权利要求9－11的附加技术特征，权利要求9－11相对于证据1、2、7、8和9的结合不具备创造性，并且，权利要求8相对于这种结合方式也不具备创造性。权利要求12－15定义的发明覆盖了权利要求8－11所定义的发明，权利要求16所定义的发明与权利要求8－11的发明完全相同，同理，权利要求12－16也不具备创造性。
⑺权利要求17保护的式III化合物与证据3中的化合物N-脱甲基奥氮平结构极其接近，并且权利要求17的式III化合物的唯一用途是用于制备奥氮平。如权利要求8和12的评述，用其制备奥氮平的方案没有产生预料不到的技术效果，并且基于证据8的教导，用甲酸乙酯对证据3中的N-脱甲基奥氮平结构中的哌嗪氮原子进行甲酰化来制备式III化合物是显而易见的，因此权利要求17不具备创造性。
⑻以上已经评述权利要求8、12不具备创造性，而权利要求18的方法是权利要求8方法的第一步骤，由此可以推断权利要求18同样不具备创造性。
2、权利要求1中的“还原剂”、权利要求2、9、13中的“I族或II族金属”、权利要求2中的“一种含水环境”、权利要求3、10、14中的“碱金属”、权利要求7中的“一种金属催化剂”、权利要求8、12中的“还原”（证据9－10）、权利要求8、16、18中的“一种溶剂”使得权利要求1－3、7－10、12－14、16和18得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
3、权利要求2中的“一种含水环境”、权利要求6、9和13中的“一种含水介质”、权利要求8、16和18中的“一种溶剂”的含义不清楚，导致权利要求2、6、8、9、13、16和18不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2008年12月5日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效请求案进行审理。
2009年1月5日，本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2009年3月3日对本案进行口头审理。
2009年1月20日，专利权人提交了意见陈述书和修改后的权利要求书，修改后的权利要求书如下，
“1.制备式I奥氮平的方法
I
该方法包括在一种I族金属硼氢化物还原剂的存在下，利用甲醛进行式II 2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，即N-脱甲基奥氮平，的还原性N-甲基化
II。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述还原性N-甲基化是这样进行的，在一种含水环境中，在-10℃至 20℃范围内的温度下。
3. 根据权利要求2的方法，其中该硼氢化物是硼氢化钠。
4. 根据权利要求1或2的方法，其中所述还原性N-甲基化是在0℃至5℃范围内的温度下进行的。”
并且，专利权人还提交了以下反证：
反证1：Justyna Rechnio的声明复印件2页及其中文译文2页。
反证2：GB 1533235号英国专利说明书，公开日1978年11月22日，复印件33页及其部分中文译文2页。
反证3：第200580039962.7号中国发明专利申请公布说明书，公开日2007年10月24日，复印件8页。
反证4：Organic Reactions，Larry E. Overman等编著，第59卷，2002年，John Wiley and Sons, Inc., 版权页、目录页、第4－25页复印件28页，及其中文译文1页。
反证5：Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, J. Seyden-Penne著，VCH Publishers, Inc., /Lavoisier-Tec & Doc, 1991年，封面页，版权页、目录页、第104－113页的复印件15页，及其中文译文1页。
反证6：MODERN SYNTHETIC REACTIONS，Herbert O. House著，第二版，1972年，W. A. BENJAMIN INC.， 书名页、版权页、目录页、第45－55页复印件15页，及其中文译文1页。
反证7：THE MERCK INDEX，Maryadele J. O’Neil等编著，第13版，2001年，MERCH & CO., INC., 版权页、第990、1367页复印件3页，及其中文译文1页。
反证8：第99807518.3号中国发明专利申请公开说明书，公开日为2001年7月25日，复印件78页。
反证9：第01818189.9号中国发明专利申请公开说明书，公开日为2004年1月28日，复印件8页。
反证10：第200580024180.6号中国发明专利申请公布说明书，公开日2007年7月11日，复印件22页。
反证11：第200680017025.6号中国发明专利申请公布说明书，公开日2008年6月18日，复印件26页。
反证12：第200680019752.6号中国发明专利申请公布说明书，公开日2008年5月28日，复印件9页。
反证13：第200680028922.7号中国发明专利申请公布说明书，公开日2008年8月20日，复印件19页。
专利权人认为：
1、关于本专利不符合专利法第22条第3款规定的无效理由。
（1）请求人在选择最接近的现有技术方面缺乏任何逻辑性。本发明的方法是两步法的假设是完全没有根据的，制备起始物－式II的脒的步骤不构成本发明要求保护主题的一部分，得到式II脒的方法在本专利优先权日之前已经有述，例如包括脒化合物II在内的一组化合物的通用方法已在反证2中公开，脒化合物IIA与哌嗪在有机溶剂中缩合不是制备脒II的唯一方法，将其包括到分析中都是没有基础的。（2）相对于证据1，本发明解决的技术问题是提供制备奥氮平的替代方法，通过其中在还原剂存在下用甲醛对N-脱甲基奥氮平进行还原性N-甲基化的方法，可以实现以工业规模以有效的方式（具有高收率）使用，并有可接受的纯度，并通过不使用低挥发性溶剂和简化工艺操作使在最终的奥氮平产物中残留的杂质最少化。（3）证据1仅公开了通过化合物IIA与N-甲基哌嗪的反应制备奥氮平，证据3仅仅公开了N-脱甲基奥氮平及其制备方法，证据2中简短地提到了还原性烷基化以及与还原剂如甲酸的反应，没有公开具体的实施例，其作者认为直接与N-甲基哌嗪缩合是一种更可行的路线，偏离了本专利权利要求1的方法。证据4中没有涉及哌嗪的还原性甲基化，也没有给出用该方法来成功地将甲基引入到奥氮平前体的建议，权利要求1－4的结合均没有提供任何预期成功的暗示，甚至偏离本发明。（4）证据2和证据4中除哌嗪或哌啶氨基以外没有其他N-甲基化的反应性位点，而本专利起始物II具有两个可能的N-甲基化中心，因此本领域技术人员不会将证据2和证据4与奥氮平联系起来，而且会认识到潜在的问题。（5）反证1的对比实验表明，本专利实施例1的方法与证据1相比反应时间短得多（2小时对20小时），并以85.7％的高收率得到了粗缩合产物，N-甲基化收率是97.3％，总收率为83.4％，并且粗奥氮平的HPLC纯度位97％，不低于证据1一步反应得到的纯度。（6）采用两步法是本领域技术人员基于常识将合理地预期将自然导致低收率、显著延长的反应时间、更低的奥氮平纯度、N-甲基化区域选择性差、双键成为潜在的还原位点、含水介质对脒和奥氮平的影响的问题，而本专利方法出人意料地与上述预期相反。而且本专利方法最后一步避免了使用低挥发性的有机溶剂，且固体哌嗪的投料和处理与液体N-甲基哌嗪相比更简单。（7）即使使用化合物IIA与哌嗪缩合的方法，其也可以如反证3中所述在无任何惰性有机溶剂的情况下在过量的熔融哌嗪中进行，而反证3的实施例5表明，式IIA化合物与N-甲基哌嗪的缩合不能在无溶剂的条件下有效地进行。因此本专利的方法具有创造性。
2、关于本专利不符合专利法第26条第4款规定的无效理由。
（1）由于删除了权利要求1、6－18，目前的权利要求已不存在术语“还原剂”、“II族金属”、“金属催化剂”、“溶剂”和“还原”，因此不再对其进行讨论。
（2）请求人没有证据支持“I族金属”得不到说明书支持的主张，并且还原烷基化反应以及它们通常的进行方式已属于公知常识的一部分，由反证4和反证5可知，在远早于本专利优先权日时，有机化学领域的技术人员已熟知氢化物可在还原性胺化中作为还原剂。由反证6、反证7可知硼氢化锂和硼氢化钾也是非常有用和有效的还原剂。专利权人用硼氢化钾和硼氢化锂重复了实施例，就产率和纯度而言取得了更好的结果。
（3）还原性胺化反应条件已为本领域技术人员熟知，例如反证6表2－1所示的水和一些有机溶剂是硼氢化钠反应有用的溶剂。术语“含水环境”在有机化学合成领域中广为使用并含义清楚，例如反证8－13，并且证据4中也使用了“含水介质”的措词，说明书公开的内容足以对其构成支持。
3、关于本专利不符合专利法实施细则第20条第1款规定的无效理由。
还原性胺化反应条件已为本领域技术人员熟知，例如反证6表2－1所示的水和一些有机溶剂是硼氢化钠反应有用的溶剂。术语“含水环境”在有机化学合成领域中广为使用并含义清楚，例如反证8－13，并且证据4中也使用了“含水介质”的措词，该术语的含义是清楚的。并且通过阅读说明书，本领域技术人员立即理解在奥氮平合成的最后步骤中，可以避免使用高沸点低挥发性溶剂而代之以含水介质。
2009年2月9日，合议组将专利权人的上述答复文件的副本转送给请求人，要求其在2009年3月3日口头审理中一并答复。
2009年3月3日，口头审理如期进行，双方当事人均委托代理人出席了口头审理。庭审过程中，合议组就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方充分陈述了各自的意见。合议组听取并记录了以下事项：
（1）专利权人当庭提交了修改后的权利要求书替换页，并指出将授权文本中的权利要求3－5作为新的权利要求1－3，删除了其他权利要求。所提交的权利要求书如下：
“1.制备式I奥氮平的方法
I
该方法包括在一种碱金属硼氢化物还原剂的存在下，在一种含水环境中，在-10℃至 20℃范围的温度下，利用甲醛进行式II 2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，即N-脱甲基奥氮平，的还原性N-甲基化
II。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述碱金属硼氢化物是硼氢化钠。
3. 根据权利要求1的方法，其中所述还原性N-甲基化是在0℃至5℃范围内的温度下进行的。”
合议组将其当庭转送给请求人。请求人指出权利要求1中有一错别字“”，对于修改没有其他意见。专利权人当庭将所述的“”修改为“”。合议组当庭宣布，口头审理以专利权人当庭提交的权利要求书为基础进行。
（2）双方当庭确认无效宣告请求理由为：权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求1－3不符合专利法第22条第3款的规定，其中证据的具体结合方式为：（a）证据1、2、4结合，证据1为最接近的现有技术；证据1、2、3、4结合，证据1为最接近的现有技术。
（3）请求人当庭表示放弃证据5－10。另外，请求人当庭提交了下述证据11－15，用于证明二氮杂环上的仲胺氮原子（下称2号氮原子）的反应活性远低于哌嗪上待甲基化的氮原子（下称1号氮原子）。
证据11：含氮有机化合物概论，大木道则等编，科学出版社，1983年10月印刷，封面页、扉页、目录页、第23-24页，复印件5页；
证据12：CRC Handbook of Chemistry and Physics，David R.Lide著，1994年，封面页、扉页、目录页、第8-45―8-55页，复印件15页及其部分中文译文1页；
证据13：精细有机合成技术，薛叙明主编，化学工业出版社，2005年7月印刷，封面页、扉页、目录页、第111-112页，复印件5页；
证据14：基础有机化学，邢其毅等编，第二版下册，高等教育出版社，1994年6月印刷，封面页、扉页、目录页、第642-643页，复印件5页；
证据15：高等有机化学，梁世懿等编，高等教育出版社，1993年11月印刷，封面页、扉页、目录页、第77-79、281-284页，复印件14页。
合议组当庭将请求人的证据11－15的副本转送给专利权人。
（4）专利权人当庭提交了用于证明反证1真实性的公证认证文件以及用于证明相关公证手续符合规定的公证书（2009）京长安内经证字第2398号共47页以及下述反证14，其中反证14用于说明有机反应是复杂的，理论分析不能预见反应结果，理论上的可行性需要实验验证。
反证14：基础有机化学，邢其毅等编，第二版，下册，1994年6月印刷，封面页、扉页、第964-965页，复印件4页。
合议组当庭将专利权人的上述文件转送给请求人。
（5）专利权人对请求人提交的证据1－4、11－15的真实性和中文译文的准确性没有异议。但认为证据13的公开日晚于本专利申请日，不能使用。
（6）请求人认可反证1的声明是由Justyna Rechnio作出的，但对其内容的真实性有异议。同时，基于反证9－13的公开日在本专利申请日（优先权日）之后，从而对其关联性有异议。对反证1的中文译文的准确性有异议，并另行提交了反证1的中文译文。对其他证据的真实性、关联性、译文的准确性没有异议。专利权人同意以请求人提交的反证1的中文译文为准。
（7）合议组给予请求人针对专利权人于2009年1月20日提交的文件和当庭提交的文件进行进一步答复的机会，指定在3月15日前提交答辩意见。若逾期答复，将不予考虑。给予专利权人针对请求人当庭提交的文件进一步答复的机会，指定在3月15日前提交答辩意见。若逾期答复，将不予考虑。
2009年3月12日，请求人提交了意见陈述书，认为：（1）反证1证明的内容不具有真实性；反证3中在本专利优先权日前未公开的内容、反证2、反证9－13与本案无关联性。（2）（a）权利要求1至少覆盖了本专利实施例1和实施例2组成的方法；（b）证据11－15证明式II化合物中的2号氮原子的碱性和亲核性远小于1号氮原子，证据15证明加成试剂体积越大，反应越不容易发生，因此本领域技术人员基于公知常识可以判断2号氮原子参与反应的可能性远低于1号氮原子；（c）本专利和专利权人提交的反证都不能证明本专利方法取得了任何积极的技术效果，也没有证明本专利方法的非显而易见性，权利要求1－3不符合专利法第22条第3款的规定。（3）反证1、反证4－7不能证明权利要求1中的“碱金属”得到了说明书的支持；证据4、反证8－13不能证明权利要求1中的“含水环境”得到了说明书的支持，也不能证明“含水环境”是清楚的，权利要求1不符合专利法第26条第4款和专利法实施细则第20条第1款的规定。
2009年3月16日，专利权人提交了意见陈述书和辅助资料（证据13内容相关的网页打印件12页），专利权人认为：（1）证据13的出版日期为2005年5月，辅助资料表明证据13中的内容很可能是本申请优先权日后形成的，不应采纳。证据11－12、14仅介绍了胺类化合物的碱性数据，证据15仅涉及空间效应，由此不能得出有意义的结论。即使考虑证据13，也只能得到1号氮原子比2号氮原子活性高的结论，如反证14所阐释，有机反应是复杂的，不能根据宽泛的原理必然地预测实际的反应。（2）（a）请求人认为本专利方法是两步法没有根据；（b）本领域技术人员基于常识将合理地预期以下结果：收率低、反应时间显著延长、更低的奥氮平纯度、两个潜在的N-甲基化位点缺乏区域选择性、双键的存在导致潜在的被还原位点、含水介质对起始脒和奥氮平的影响，而本专利方法所产生的效果与上述预期相反。（c）本专利具有以下优点：反应时间短、收率高、纯度与证据1相当、避免在合成的最后一步使用低挥发性有机溶剂、使用哌嗪使投料和处理更简单、可以采用如反证3所述的方法使式IIA化合物与哌嗪缩合，导致更短的缩合时间和更高的收率。证据1与证据2和/或证据3和/证据4的结合没有给出本专利方法的启示，本专利方法具有创造性。（3）术语“碱金属”、“含水环境”并不会导致本专利不符合专利法第26条第4款和专利法实施细则第20条第1款的规定。
2010年1月8日，合议组的成员发生变更，故合议组向请求人发出《合议组成员变更通知书》，于2010年6月21日向专利权人发出《合议组成员变更通知书》，告知双方当事人如果对变更后的合议组成员有回避请求，应当在收到通知书之日起7日内提交书面请求。在指定期限内，合议组未收到任何答复意见。
至此，合议组认为本案的事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于法律适用
本案属于根据2009年10月1日前提出的专利申请授予的专利权，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》和《施行修改后的专利法实施细则的过渡办法》的规定，适用原专利法及专利法实施细则的规定，下文所引用法条均指原专利法及专利法实施细则。
2、关于审查文本
专利权人于2009年3月3日口头审理时当庭提交了权利要求书替换页，包括权利要求1－3项，其相当于本专利授权文本中的权利要求3－5。请求人对专利权人的修改没有异议，合议组经审查认定，上述修改属于审查指南第四部分第三章第4.6.2节中所述的删除权利要求的修改方式，符合专利法实施细则第68条的规定。本无效宣告请求审查决定所针对的文本是专利权人于2009年3月3日提交的权利要求书和2007年9月19日授权公告的说明书和说明书摘要。
3、关于无效宣告请求的范围和理由
在双方当庭认可的基础上，合议组确认请求人的无效宣告请求的范围和理由为：权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求1－3相对于（a）证据1、2和4的结合或者（b）证据1、2、3和4的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，两种结合方式中均以证据1为最接近的现有技术。
4、关于证据
（1）请求人提交的证据
（a）请求人当庭放弃使用证据5－10，合议组对这些证据不再予以考虑。
（b）证据13是一本教科书，其印刷日为2005年7月，晚于本专利的优先权日2002年6月20日。合议组认为，由于证据13的公开日晚于本专利的优先权日，不能用于证明某一技术内容属于本专利的现有技术，因此不能用于评价本专利的创造性。
（c）专利权人对请求人的证据1－4、11－12、14－15的真实性和中文译文的准确性没有异议，合议组对这些证据的真实性和中文译文的准确性予以确认。这些证据的公开日均早于本专利的优先权日，其中公开的技术内容属于本专利的现有技术，可以用于评价本专利的创造性。
（2）专利权人提交的反证
（a）请求人认可反证1的声明是由Justyna Rechnio作出的，但对其内容的真实性有异议。合议组认为，IRMINA TALACHA公证员出具的公证书仅能证明Justyna Rechnio声明后面的署名是由Justyna Rechnio签署的，并不对声明的内容的真实性负责。Justyna Rechnio是本专利的共同发明人，与专利权人存在利害关系，因此，在没有其他证据佐证的情况下，合议组无法确认Justyna Rechnio声明中所述的内容属实，Justyna Rechnio的声明不能单独作为定案依据。因此，对于反证1，合议组不予考虑。
（b）请求人指出反证9－13的公开日在本专利优先权日之后，对其关联性有异议。合议组认为，专利权人提交反证9－13的目的是用于说明“含水环境”、“含水介质”在有机化学合成领域中广为使用并且含义清楚，而不是用于证明某一技术属于现有技术。为此目的，并不要求证据内容的公开日期在优先权日之前。因此，对于请求人基于反证9－13的公开日而否认其与本专利关联性的主张，合议组不予支持。
（c）请求人没有对反证2－8、14的真实性、关联性、反证9－13的真实性以及反证2、4－7的中文译文的准确性提出异议。合议组对此均予以确认。
（d）专利权人于2009年3月16日提交了网页辅助资料用于说明请求人的证据13中的内容可能是本专利优先权日后形成的，由于合议组不考虑证据13，因此，对于专利权人的网页辅助资料，合议组不再予以评述。
5、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在证人与当事人存在利害关系的情况下，该证人的证言不能单独作为定案依据。
对于制备已知化合物的新的制备方法，如果现有技术已经教导了可以通过该方法制备该已知化合物，并且没有充分的证据证明该方法产生了预料不到的技术效果，则该新的制备方法不具备创造性。
本专利权利要求1保护制备式I奥氮平的方法，该方法包括在一种碱金属硼氢化物还原剂的存在下，在一种含水环境中，在-10℃至 20℃范围的温度下，利用甲醛进行式II 2-甲基-4-哌嗪-1-基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，即N-脱甲基奥氮平，的还原性N-甲基化。
甲醛，碱金属硼氢化还原剂
II I
证据1公开了一种制备奥氮平的方法，其实施例1步骤4是将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂（反应物a）与N-甲基哌嗪（反应物b）反应，生成奥氮平（参见证据1中文译文第12－13页实施例1步骤4）。
N-甲基哌嗪
反应物a 反应物b
将证据1与本专利权利要求1的方法进行对比可知，两者产物相同，而原料和反应类型均不相同。本专利实际解决的技术问题是，提供一种不同于证据1的制备奥氮平的替代方法，判断该方法是否具备创造性，一方面，要考察现有技术中是否存在采用所述替代反应路线的启示，另一方面，要考察采用所述替代反应路线后是否产生了意想不到的效果。
⑴反应路线的选择
仔细考察本专利权利要求1与证据1的区别，其实质上是由于反应位点的不同而导致反应原料，反应路线及相应的反应条件出现差异，从切断法角度看，本专利权是从如下所述位点1处切断而形成两个反应片段（式Ⅱ和甲醛），而证据1则是从位点2处切断形成反应片段a和b。
证据2公开了通式（II）化合物，
(II)
在式（II）中，Z’代表硫、亚磺酰基（-SO-）或亚氨基（-NH-）；R’1代表氢、烯丙基、含有不超过3个碳原子的烷基、……；R’2代表硝基、氨基、……。并且证据2公开了式II化合物可以如下获得：
（a）使下式VIII的化合物与下式IX的哌嗪或哌嗪衍生物反应，
（VIII） （IX ） （Ⅱ）
通式（VIII）中的Z’、R’2具有上文的定义，且X代表能够被胺的氢离去的基团，通式（IX）中的R’1具有上文的定义。
（b）按这些方法之一制备的其中R’1代表氢的通式（II）化合物可以被转化成其中R’1不代表氢的化合物，例如用式R’1-OH的醇的反应活性酯处理，也可以通过还原烷基化的方法引入烷基R’1，即通过与相应的醛和氢在催化剂存在下进行反应，或与相应的醛和例如甲酸的还原剂进行反应。
由此可见，对于与奥氮平结构极其类似的证据2的通式（Ⅱ）化合物来说，既可以选择在位点1处切断（例如路线b），也可以在位点2处切断（例如路线a）。因此，证据2给本领域技术人员的启示是，对于奥氮平的合成而言，既可以选择证据1的合成路线，也可以尝试本专利权利要求1的合成途径。
同时，证据3中公开了通过伯脒盐酸盐（10）与无水哌嗪缩合而合成N-去甲基衍生物（2）的方法（参见证据3中文译文第2页第3段和第3页第3段图示1）。
由此可见，证据3的N-去甲基衍生物实际上相当于本专利权利要求1中的原料（Ⅱ），也就是说，权利要求1的原料在现有技术中是已知的，其可以通过现有技术已知的方法制备，这一信息将会更加强化本领域技术人员从证据2获得的启示，鼓励本领域技术人员尝试本专利权利要求1的反应路线。
在此基础上，本领域技术人员面临的问题是，选择合适的反应条件来完成这一路线的尝试。
证据4中公开了为了提供R为甲基的式I化合物，可以在合适的还原剂（例如硼氢化钠）的存在
下，用甲醛处理4-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)哌啶4a。该反应典型地在链烷醇（例如甲醇、乙醇、1-和2-丙醇等，其中甲醇为佳）或在含水介质中进行，反应温度为约0℃到约80℃，最好20℃到约30℃（参见证据4中文译文第3页第6段）。实施例3中公开了向搅拌中的于50毫升甲醇中的5.0克4-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)哌啶的溶液中加入15毫升37％的甲醛。回流1小时后，将溶液冷却到冰浴温度，用2.5克硼氢化钠（批量地）处理之，然后在室温下搅拌1小时。
由于还原烷基化反应是一个经典的化学反应，所以，尽管证据4中的目标产物Ⅰ与奥氮平结构有所差异，但还原烷基化的位点完全相同，因此，本领域技术人员完全有动机将证据4的具体反应条件应用于本专利权利要求1反应路线的尝试中。
综上所述，证据3中公开了N-去甲基衍生物（2），并公开了其可以通过伯脒盐酸盐（10）与无水哌嗪的缩合而合成，证据2除了公开了与证据3中N-去甲基衍生物（2）结构接近的通式（II）化合物可以通过使通式（VIII）化合物与通式（IX）的哌嗪或哌嗪衍生物反应获得以外，还公开了其中R’1代表氢的通式（II）化合物可以通过还原烷基化的方法引入烷基R’1，即通过与相应的醛和氢在催化剂存在下进行反应，或与相应的醛和例如甲酸的还原剂进行反应，转化成其中R’1不代表氢的化合物。证据2和证据3公开的上述内容，向本领域技术人员给出了这样的启示，即奥氮平可以通过先由伯脒盐酸盐（10）与无水哌嗪缩合得到N-去甲基衍生物（2），即本专利的原料N-脱甲基奥氮平，然后通过与相应的醛和例如甲酸的还原剂进行N-甲基化反应，制得奥氮平。至于氮-甲基化反应的具体反应条件，证据4中公开了其中R为甲基的式I化合物可以通过在例如硼氢化钠的存在下，用甲醛处理4-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)哌啶4a的方法，该反应典型地在含水介质中进行，反应温度最好为20℃到约30℃。在证据4公开的内容的基础上，本领域技术人员同样可以想到在N-脱甲基奥氮平的N-甲基化反应中采用与证据4中相同的反应条件。也就是说，证据2、3、4已经给出了证据1中的奥氮平可以通过在碱金属硼氢化物还原剂的存在下，在含水环境中，在例如20℃的温度下，利用甲醛进行N-脱甲基奥氮平的还原性甲基化而制备的启示。
专利权人认为，（1）制备起始物－式II的脒的步骤不构成本发明保护主题的一部分，其在本专利优先权日之前已经有述，例如反证2。（2）证据2中简短地提到了还原性烷基化以及与还原剂如甲酸的反应，没有公开具体的实施例，所有实施例都采用了与N-甲基哌嗪缩合的一步法，其作者认为直接与N-甲基哌嗪缩合是一种更可行的路线；证据3仅仅公开了N-脱甲基奥氮平及其制备方法；证据4中没有涉及哌嗪的还原性甲基化。这些证据的结合甚至偏离了本发明。证据2和证据4中除哌嗪或哌啶氨基以外没有其他N-甲基化的反应性位点，而本专利起始物II具有两个可能的N-甲基化中心，因此本领域技术人员不会将证据2和证据4与奥氮平联系起来，而且会认识到潜在的问题。如反证14所阐释，有机反应是复杂的，不能根据宽泛的原理必然地预测实际的反应。（3）即使使用化合物IIA与哌嗪缩合的方法，其也可以如反证3中所述在无任何惰性有机溶剂的情况下在过量的熔融哌嗪中进行，而反证3的实施例5表明，式IIA化合物与N-甲基哌嗪的缩合不能在无溶剂的条件下有效地进行。
对于上述意见（1），合议组予以认可。但是，不管本专利中的起始物－式II的脒通过何种方法制备，都不能否定现有技术给出了证据1中的奥氮平可以通过在碱金属硼氢化物还原剂的存在下，在含水环境中，在例如20℃的温度下，利用甲醛进行N-脱甲基奥氮平的还原性甲基化而制备的启示。对于上述意见（2），合议组认为，虽然证据2中没有给出实施例，但是不能仅基于此而否定其给出了启示，本领域技术人员可以想到哌啶与一个氮被取代的哌嗪可以在相似的反应条件下进行还原性甲基化。证据2的通式（II）表示的化合物中Z可以为-NH-，除了苯环与噻吩环部分存在差别之外，并没有其它差别，其中明确给出了进行还原性N-甲基化的启示。虽然如反证14所述，有机反应有时很复杂，但也不能因此而否定任何教导。因此，对于专利权人有关现有技术偏离了本发明，本领域技术人员会意识到潜在的问题的主张，合议组不予支持。对于上述意见（3），合议组认为，首先，反证3的公开日为2007年10月24日，晚于本专利的优先权日2002年6月20日。由于其中记载的数据和教导的内容没有记载在本专利申请文件中，也不属于现有技术，根据本专利并不能获知其中的信息。其次，本专利中也没有限定化合物IIA与哌嗪缩合的步骤。因此，化合物IIA与哌嗪缩合的步骤带来的优点不能作为本专利具备创造性的依据。
⑵关于技术效果
专利权人声称，本专利具有以下优点：反应时间短、收率高、纯度与证据1相当、避免在合成的最后一步使用低挥发性有机溶剂、使用哌嗪使投料和处理更简单。但，合议组经考察后认为，证据4中教导了N-甲基化反应典型地在链烷醇（例如甲醇、乙醇、1-和2-丙醇等，其中甲醇为佳）或在含水介质中进行，由此，本领域技术人员可以预期，如果采用本专利权利要求1的反应路线，将能够解决如证据1中所示路线最后一步骤使用高沸点溶剂以及液体N-甲基哌嗪的投料和处理的问题，同时，专利权人没有足够的证据证明本专利在反应时间、收率、纯度、溶剂的使用、投料和处理等方面有意料不到的技术效果。
综上，证据1结合证据2、3、4已经给出了获得本专利权利要求1的制备方法的启示，权利要求1的技术方案也没有产生意想不到的效果，因此，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2进一步限定所述碱金属硼氢化物是硼氢化钠，从属权利要求3进一步限定N-甲基化是在0至5℃范围内的温度下进行的。证据4中已经公开了N-甲基化采用硼氢化钠作为催化剂，而氮甲基化反应温度是本领域技术人员根据其掌握的普通技术知识通过常规的实验手段可以确定的，而专利权人并没有提供证据证明在0至5℃的温度范围内进行甲基化带来了任何预料不到的技术效果。因此，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2－3相对于证据1结合证据2、3、4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
基于以上已经得出权利要求1－3均不符合专利法第22条第3款的规定，应当被宣告无效的结论，因此，对于请求人的其他无效理由和证据以及专利权人针对专利法第22条第3款以外的无效理由所陈述的意见和使用的反证，合议组不再进行评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第03814165.5号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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