发明创造名称：稳定等渗的冻干蛋白制剂
外观设计名称：
决定号：15147
决定日：2010-07-19
委内编号：4W02885
优先权日：
申请（专利）号：96195830.8
申请日：1996-07-23
复审请求人：
无效请求人：肖红
授权公告日：2004-06-02
审定公告日：
专利权人：基因技术股份有限公司
主审员：
合议组组长：张沧
参审员：冯怡
国际分类号：A61K39/00, A61K39/395, A61K47/26, A61K9/19, C07K1/00, A61P35/00, A61P37/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款;第22条第2款;第22条第3款;专利法实施细则第21条第2款
决定要点：如果权利要求的概括包含推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。判断某一技术特征是否为必要技术特征，应当从所要解决的技术问题出发并考虑说明书描述的整体内容，不应简单地将说明书中公开的技术特征直接认定为必要技术特征。如果权利要求所限定的技术方案与对比文件公开的内容相比存在区别技术特征，则该权利要求相对于对比文件具备新颖性。对于要求保护的发明与最接近的现有技术之间存在的区别特征，如果现有技术整体上不存在将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题(即发明
全文：
一、案由
本专利的专利号为96195830.8，最早优先权日为1995年07月27日，申请日为1996年7月23日，授权公告日为2004年6月2日，发明名称是“稳定等渗的冻干蛋白制剂”，专利权人是基因技术股份有限公司。本专利授权公告时的权利要求16和29如下：
“16. 一种包含溶解保护剂和单克隆抗体的冻干混合物的制剂，其中溶解保护剂和单克隆抗体的摩尔比为100至600摩尔溶解保护剂比1摩尔抗体，所述溶解保护剂选自非还原性糖、谷氨酸单钠、组氨酸、甜菜碱、硫酸镁、三元醇或高级糖醇、丙二醇、聚乙二醇、Pluronic及其组合。
29. 根据权利要求16所述的制剂，其中溶解保护剂是蔗糖或海藻糖。”
请求人肖红于2009年12月14日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利不符合专利法第26条第3款和专利法实施细则第20条第1款的规定，权利要求16和29不符合专利法第26条第4款、第22条第2款和第3款、专利法实施细则第21条第2款的规定，请求宣告本专利权利要求16和29无效，同时提交了如下证据：
证据1：本专利授权公告文本；
证据3：加拿大专利申请CA2138853A1的公开文本，公开日为1995年6月29日，英文复印件共11页；
证据4：《怎样检索中外专利信息》(第2版)，江镇华主编，知识产权出版社，2007年3月第2版，封面、出版信息页、第307-309页、封底，复印件共5页；
证据5：《生理学》，周衍椒 张镜如 主编，人民卫生出版社出版，1978年12月第1版，1989年11月第3版第14次印刷，封面、出版信息页、目录页、第75页，复印件共4页；
证据6：国际专利申请WO9323065A1的公开文本，公开日为1993年11月25日，及其所附国际检索报告，英文复印件共23页；
证据7：Pavel Dráber 等，“Stability of monoclonal IgM antibodies freeze-dried in the presence of trehalose，”Journal of Immunological Methods, 1995年4月12日，第181卷第1期，杂志封面、目录、第37-43页，英文复印件共9页。
经形式审查合格，专利复审委员会于2009年12月28日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
2010年1月12日，请求人提交了补充意见陈述书和如下证据：
证据1：本专利授权公告文本；
证据2：本专利的专利登记簿副本，复印件共1页；
证据3：加拿大专利申请CA2138853A1的公开文本，公开日为1995年6月29日，英文复印件共11页，及其相关部分中文译文共2页；
证据6：国际专利申请WO9323065A1的公开文本，公开日为1993年11月25日，及其所附国际检索报告，英文复印件共23页，及其相关部分中文译文共2页；
证据7：证据7中相关部分的中文译文共2页；
证据8：李浩明 高蓝，“海藻糖在生物制品干燥与保存中的应用研究”，食品与发酵工业，1994年第4期，第49－51、74页，复印件共4页；
证据9：国际专利申请WO8911297A1的公开文本，公开日为1989年11月30日，其所附国际检索报告，英文复印件共36页，及其相关部分中文译文共1页。
请求人认为：
1、本专利的权利要求16和29得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
首先，本领域技术人员无法从说明书记载内容预见到含有除抗HER2抗体或抗IgE抗体以外的单克隆抗体和溶解保护剂的制剂都能够解决所有单克隆抗体的稳定性问题并且达到相同的技术效果；其次，本专利说明书中记载的能够和单克隆抗体形成稳定制剂的只有海藻糖或蔗糖，而且即使含有非还原性单糖(甘露糖醇)的制剂对于控制IgE抗体的凝聚都是不理想的，本领域技术人员从说明书记载的范围无法预见到含有其他溶解保护剂的制剂同样能够解决抗HER2或IgE抗体的稳定性问题并且能达到相同的技术效果；再次，本专利的目的在于提供一种在保藏和运输时稳定的制剂，从说明书表3中关于海藻糖浓度和蛋白质稳定性间关系的结果可以看出“如果需要控制室温稳定(最大温度为30℃)，根据产品稳定性标准(保存2年后剩余的完整蛋白质的量的标准)，可能需要更高的海藻糖浓度(海藻糖∶蛋白质之比≥600∶1)，而权利要求16的技术方案中，溶解保护剂(如海藻糖)与单克隆抗体的摩尔比为100-600∶1，其不能实现本专利所要解决的技术问题并达到相同的技术效果；最后，从本专利说明书第22页第18-20行、第25页第2-3行、第24页第25-26行、第6页第1-3行、表1和图2、图16的内容可以看出，当糖与蛋白摩尔比小于260:1时，蛋白的凝聚度明显增大，因此本领域技术人员有理由怀疑当海藻糖与蛋白的摩尔比小于260:1时，海藻糖不能对蛋白质起稳定作用，权利要求16的技术方案不能实现本专利所要解决的技术问题，得不到说明书的支持。
权利要求29仅进一步限定溶解保护剂为海藻糖或蔗糖，其同样得不到说明书的支持。
2、权利要求16、29缺乏必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
权利要求16和29缺乏海藻糖∶蛋白质之比≥600∶1这一必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
3、权利要求16、29没有新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
权利要求16所限定的制剂包括了含有溶解保护剂和单克隆抗体的冻干混和物的液体制剂，即重建制剂。证据3公开了含有高浓度Ig的制剂及其制备方法，所述制剂优选含有IgG，所述辅料特别采用葡萄糖或蔗糖；根据证据3中公开的葡萄糖或蔗糖和Ig的浓度以及证据5公开的IgG的分子量，可换算出蔗糖与IgG的摩尔比为75-162∶1，实施例2中蔗糖与IgG的摩尔比为116.9∶1。可见，权利要求16中的技术特征在证据3中已全部被公开，权利要求16不具有新颖性；权利要求29也同样不具有新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
4、权利要求16、29不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求16的技术方案中的技术特征在证据3中均有记载，权利要求16相对于证据3并没有取得突出的实质性特点和显著的进步，因此没有创造性。
证据6中IL-6也是一种抗体，也是以非还原性糖如海藻糖或蔗糖作为稳定剂，而且还涉及IL-6和非还原性糖组合冻干制剂和重构制剂，且该制剂也能够稳定地保存；证据7公开了一种单克隆IgM抗体在海藻糖存在下进行冻干的稳定性研究，其中详细介绍了非还原性糖(特别是海藻糖)用于大量单克隆抗体的冻干制剂，能够使单克隆抗体在室温下长期保存和运输；证据8明确说明海藻糖对室温干燥、脱水的生命物质有保护作用，其中抗血清抗体在有海藻糖存在时，室温或37(C下空气干燥后在室温贮存几年生物活性仍不发生明显变化，将其进行再水化后能完全恢复其生物活性，证据8同时提出海藻糖可以用于医用生物制品的干燥和保存，如单克隆抗体；证据9公开了一种抗体产品的冻干制剂，其中制剂包括IgG单克隆抗体或抗体片段和麦芽糖。因此，权利要求16相对于证据3与证据6的结合、证据3与证据7的结合、证据3与证据8的结合、以及证据3与证据7和证据9的结合均不具备创造性。
基于与权利要求16相同的理由，权利要求29也不具备创造性。
2010年2月3日，专利复审委员会将请求人于2010年1月12日提交的意见陈述书及其所附附件副本转送给专利权人。
专利权人于2010年2月11日针对请求人提交的无效宣告请求书提交了意见陈述书，并提交了下述反证1：
反证1：NOVARTIS，IMMUNE GLOBULIN INTRAVENOUS (HUMAN) SANDOGLOBULIN(，Lyophillized Preparation, Rx only，英文复印件共15页；及其引用部分中文译文1页。
2010年2月12日，专利权人提交了补正书和反证1引用部分的中文译文共2页以及证据3引用部分的中文译文共1页。
专利复审委员会本案合议组于2010年3月4日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2010年4月19日举行口头审理，并于2010年3月8日向请求人发出转文通知书，将专利权人分别于2010年2月11日和2010年2月12日提交的意见陈述书和补正书及其所附附件副本转送给请求人。
针对请求人于2010年1月12日提交的补充意见陈述书，专利权人于2010年3月18日提交了意见陈述书。专利权人认为：
1、权利要求16和29能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
本专利例示了包含溶解保护剂(例如海藻糖、蔗糖、组氨酸和甘露醇)的抗HER2和抗IgE抗体制剂，并且证明了该制剂是稳定的，权利要求16和29中记载的“单克隆抗体”和“溶解保护剂”是对说明书中提供的实施例的概括，该概括是合理的。请求人没有提供任何证据来证明要求保护的、说明书实施例部分例示的技术方案以外的技术方案不能实现发明目的。
关于海藻糖与蛋白的摩尔比，请求人引用的说明书部分是关于一种具体的非典型标准(30(C保存2年)，曲解了说明书，说明书内容还包括“通常，控制室温保藏条件在40(C下稳定保藏6个月与在30(C下保藏2年等效”。对于“通常”的稳定条件，说明书和附图提供了足够多的证据来支持要求包含的摩尔比100-600:1产生稳定的制剂。另外，溶解保护剂对抗体的摩尔比“(600:1”包含600:1，因此要求保护的范围100-600:1也在字面上支持请求人引用的具体的非典型标准。
虽然说明书中记载了在不同海藻糖浓度条件下，一定温度下保藏一定时间，生成的制剂有稍微增加量的凝聚，但此凝聚是非实质性的，蛋白质稳定性尽管有所下降，但“两种制剂中发现的完整蛋白质的减少对于保藏在2-8(C下的低海藻糖浓度制剂在其保存期内是可接受的”，说明书其他部分记载的内容也未描述当海藻糖与蛋白质的摩尔比低于260:1时本发明的制剂不能实现稳定性的发明目的。因此请求人所述权利要求16和29没有解决本专利所述技术问题的结论是没有根据的。
2、权利要求16和29符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
如上所述，为了在“典型环境”中实现本专利的目的，溶解保护剂(例如海藻糖或蔗糖)对单克隆抗体的摩尔比>600:1不是必需的，图3和图4显示了达到典型稳定性要求的、摩尔比在100-600:1内的制剂的稳定性，先前还提到了“(600:1”包含600:1，这意味着600:1能够实现非典型标准的稳定性。因此特征“(600:1”不是实现本专利目的的必要技术特征。
3、权利要求16和29具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
请求人将证据3和证据5组合、将证据3中的不同技术方案组合来评述权利要求的新颖性违背评述新颖性的单独对比原则。
证据3中没有明确“免疫球蛋白”是IgG还是包括IgA、IgD、IgE和/或IgM的血清免疫球蛋白混合物，没有明确披露“13.5-17.5%(w/v)”表示“135-175g/L”，没有披露免疫球蛋白的分子量，也不清楚证据3中的免疫球蛋白是否为证据5中提到的血浆IgG，且IgG有多种亚类，不能直接得出证据3中的IgG的分子量必然为150Kd；证据3中实施例1使用的葡萄糖是还原性糖，不是权利要求16和29中要求保护的溶解保护剂；请求人关于证据3实施例2中的摩尔比的计算是没有根据的。总之，证据3没有披露“溶解保护剂(例如海藻糖)对单克隆抗体的摩尔比为100-600:1”。
证据3中所有实施例均涉及多克隆抗体(见反证1)，不同于本专利权利要求16和29的单克隆抗体制剂。
因此权利要求16和29相对于证据3具备新颖性。
4、权利要求16和29具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
如上所述，证据3没有公开“单克隆抗体”、溶解保护剂与单克隆抗体的摩尔比和“冻干”制剂，权利要求16和29相对于证据3是非显而易见的，具有创造性。
证据6没有披露任何种类的抗体，证据7中的抗体为单克隆IgM抗体，不是IgG，证据8没有提到实现所述保护效果所需要的海藻糖的量，证据9没有披露海藻糖在冻干制剂中的用途，而且证据6、7、8和9都没有披露权利要求16和29中记载的特征“溶解保护剂对单克隆抗体的摩尔比为100-600:1”。即使组合证据3和证据6、7、8和/或9，本领域技术人员仍然不能得到权利要求16和29的技术方案。权利要求16和29相对于证据3单独、证据3和证据6的组合、证据3和证据7的组合、证据3和证据8的组合、或证据3和证据7和证据9的组合具备创造性。
2010年4月8日，专利复审委员会本案合议组向请求人发出转文通知书，将专利权人于2010年3月18日提交的意见陈述书转送给请求人。
口头审理于2010年4月19日如期举行，双方当事人均委托代理人参加了本次口头审理。口头审理过程中认定的事实如下：
1）、请求人认为专利权人提交的《无效宣告程序中授权委托书》作为域外证据，没有进行公证认证，不能予以认可，专利权人认为没有必要对其进行公证认证。
2）、请求人当庭确认其无效宣告理由为本专利权利要求16和29不符合专利法第26条第4款、第22条第2款和第3款、专利法实施细则第21条第2款的规定，请求宣告本专利权利要求16和29无效，无效宣告理由不涉及专利法第26条第3款和专利法实施细则第20条第1款。
3）、请求人当庭出示了证据4和5的原件以及证据7和8盖有图书馆红章的复印件，专利权人对证据2、3、4、5、6、7、8和9的真实性、合法性和公开日期均无异议。专利权人认为请求人提交的证据3的译文中实施例1的“蔗糖”应为“葡萄糖”，对于证据3的其他部分的译文同意以请求人提交的为准，请求人当庭表示同意将证据3实施例1中的“蔗糖”改为“葡萄糖”。除此以外，专利权人认可请求人提交的其他外文证据的译文的准确性。
4）、专利权人当庭提交了反证1的公证书。请求人认为该公证书的作出时间为2010年4月15日，证据形成的时间超出了期限，与反证1是两个截然不同的证据，且该公证书中包括了之前没有提交过的内容，因此不认可反证1的真实性和合法性。同时从反证1第12页记载引用的1997年的参考文献来看，反证1必然公开于本专利的申请日之后，不是现有技术文献。请求人对专利权人提交的反证1的译文准确性没有异议。合议组经与专利权人核实，反证1译文第1页的产品商标名“GANODGLOBULIN(”应为“SANODGLOBULIN(”。
5）、针对专利权人于2010年3月18日提交的意见陈述书，请求人当庭提交了意见陈述书，进一步陈述权利要求16和29应予宣告无效的理由。合议组将该意见陈述书的副本转交给专利权人。
2010年4月27日，专利权人针对请求人当庭提交的意见陈述书提交了意见陈述书，认为：(1)权利要求16和29能够得到说明书的支持，其中对于涉及“非还原性单糖(甘露糖醇)”的制剂是否能够实现发明目的的问题，专利权人认为“在2-8(C下保藏时，单糖制剂(甘露糖醇)的凝聚速度与缓冲液对照中的相同”的描述只表示在所述的pH为5的琥珀酸钠条件下，甘露糖醇的凝聚速度与缓冲液对照相同，并不表示含甘露糖醇的制剂不稳定而不能实现本发明的目的。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本
本决定以本专利授权公告的文本为基础作出。
2、法律适用
本专利的申请日在2009年10月1日之前，本案适用2000年8月25日修正的专利法和2002年12月28日修订的专利法实施细则。
3、无效宣告请求的理由和范围
本无效宣告请求审理的理由和范围为：本专利权利要求16和29不符合专利法第26条第4款、第22条第2款和第3款、专利法实施细则第21条第2款的规定，请求宣告本专利权利要求16和29无效。其中评述权利要求16和29的新颖性使用证据3，同时参考证据5公开的IgG的分子量；评述权利要求16和29的创造性的证据使用方式为证据3单独使用、证据3和证据6组合使用、证据3和证据7组合使用、证据3和证据8组合使用、或证据3、证据7和证据9组合使用。
4、关于专利权人的委托手续
请求人认为专利权人提交的《无效宣告程序中授权委托书》作为域外证据，没有进行公证认证，不能予以认可。合议组认为：专利权人提交的委托书是用于证明其与受委托的代理机构、代理人之间存在委托关系的法律文书，并不是用于证明其反驳对方无效宣告请求所依据的事实的证据。关于境外当事人委托国内专利代理机构办理有关专利事务，专利法、专利法实施细则以及专利审查指南没有规定必须对授权委托书履行公证认证手续，故合议组对请求人的主张不予支持。
5、关于证据
专利权人对请求人提交的证据2、3、4、5、6、7、8和9的真实性、合法性和公开日期均无异议，合议组对上述证据的真实性、合法性及其公开日期予以确认，其中证据3、5、6、7、8、9可作为现有技术文件评价本专利的新颖性和创造性。对于请求人提交的外文证据译文的准确性，除了将请求人提交的证据3的中文译文实施例1中的“蔗糖”改为“葡萄糖”之外，证据3的其他部分的中文译文以及其他外文证据的中文译文均以请求人提交的译文为准。
关于反证1，专利权人用其说明证据3中涉及的免疫球蛋白为多克隆抗体，不同于本专利权利要求16和29的单克隆抗体，即本专利限定的单克隆抗体足以使之相对于证据3具备新颖性和创造性。合议组认为，从反证1第12页引用的1997年的参考文献来看，反证1的公开日期最早在1997年，而本专利的申请日为1996年7月23日，因此，反证1并非公开于本专利申请日之前的现有技术，不能用来作为评价本专利的新颖性、创造性的证据。
6、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
根据该款规定，如果权利要求的概括包含推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。
1）本专利权利要求16涉及一种包含溶解保护剂和单克隆抗体的冻干混合物的制剂。本发明的一个目的是提供一种在保藏和运输时稳定的冻干蛋白质制剂(参见说明书第1页第25-26行)。首先，关于溶解保护剂对单克隆抗体冻干制剂的稳定作用，本专利说明书及附图提供了如下实验结果：图2表明，冻干制剂中海藻糖与rhuMAb HER2的摩尔比在360:1至1200:1时，40(C下培育30天或91天，完整蛋白质的百分比均在98%以上；图3表明，25mg/mL蛋白质和60mM海藻糖的冻干制剂，或21mg/mL蛋白质和250mM海藻糖的冻干制剂在40℃下保藏6个月，完整蛋白质的百分比均在97%以上；图11表明，蔗糖或海藻糖浓度为275mM(等渗的)的5mg/mL rhuMAb E25(抗IgE单克隆抗体)的冻干样品在2-8(C下保藏0、4星期、8星期和52星期后，凝聚体百分比均在1%以下；图12表明在40℃下保藏的结果与图11的结果相同，只是蔗糖制剂的凝聚很迅速(这与冻干饼发生棕黄反应相关联(图12))，这是蔗糖在酸性pH和高温下保藏时发生降解而引起的(参见说明书第30页第29行-第31页第1行)；表3的结果也表明25mg/mL蛋白质和50mM海藻糖的冻干制剂在40℃下保藏4星期，完整蛋白质的百分比仍保持在99.5%(此处海藻糖与蛋白质的摩尔比为300：1))。其次，本专利说明书中明确了稳定性标准，即所述“稳定”是指“制剂中小于约10％，最好是小于约5％的蛋白质是凝聚物的形式”，“例如，‘稳定’的冻干制剂是指当冻干制剂在2-8℃下保藏至少1年时，冻干制剂中凝聚物增量应小于约5％，最好小于约3％”。“当制剂要保藏在2-8℃时，通常制剂应该在30℃或40℃下稳定至少1个月和/或在2-8℃下稳定至少2年。当制剂要保藏在30℃下时，通常制剂应在30℃下稳定至少2年和/或在40℃稳定至少6个月”(参见说明书第9页第2段)。由此可见，在本专利中，最低稳定性标准是30℃或40(C下保藏1个月时，蛋白质凝聚物小于约10%。对照该稳定性标准可知，图2、3、11、12和表3的实验结果均可证明冻干制剂中蔗糖或海藻糖与rhuMAb HER2或rhuMAb E25的摩尔比在约300:1至1200:1(或更高)时，蔗糖或海藻糖能够稳定rhuMAb HER2或rhuMAb E25。
请求人认为：(1)仅由抗HER2抗体或抗IgE抗体的制剂不能概括至“单克隆抗体”制剂的范围；(2)溶解保护剂(如海藻糖)与单克隆抗体100-600∶1的摩尔比无法使制剂在保藏和运输时保持稳定；(3)海藻糖与蛋白的摩尔比小于260:1时，海藻糖不能对蛋白质起稳定性作用；(4) 仅由海藻糖和蔗糖的稳定效果不能概括至“非还原性糖”甚至是其他溶解保护剂或其组合的范围。
针对请求人的第(1)-(3)条主张，合议组认为：(1)由于rhuMAb HER2和rhuMAb E25均为单克隆抗体，单克隆抗体本质上都是不含杂蛋白的均一蛋白质，尽管不同单克隆抗体具有不同的抗原特异性，但其因蛋白质高级结构改变而表现出的凝聚特性却并无本质区别，本领域技术人员容易想到能够用于稳定rhuMAb HER2或rhuMAb E25的溶解保护剂同样能够用于稳定其他单克隆抗体，因此合议组对于请求人的该主张不予支持；(2)本专利说明书第24页第30-32行的内容是指30℃保存2年时，如果提高产品稳定性标准，则可能需要更高的海藻糖浓度(海藻糖∶蛋白质之比≥600∶1)，换句话说，如果不要求太高的稳定性标准，则海藻糖浓度可以适当降低，图3的结果表明，海藻糖∶蛋白质之比为360∶1的冻干制剂在40℃下保藏6个月(相当于30(C保藏2年，参见说明书第24页第32行至第25页第1行)，完整蛋白质的百分比在97%以上，符合本专利说明书第9页第2段定义的稳定性标准，即如果仅仅是为了达到本专利设定的稳定性标准，则并不必然要求海藻糖∶蛋白质(600∶1，因此合议组对于请求人的该主张不予支持；(3)尽管随着海藻糖与蛋白质摩尔比的降低冻干制剂的稳定性降低，但并没有证据证明海藻糖与蛋白的摩尔比小于260:1时海藻糖对蛋白质的稳定性作用不能满足本专利所设定的稳定性标准，例如，图2中摩尔比为360时完整蛋白质百分比仍保持在约98.5%，远高于90%的最低标准，又如，图16中，虽然随着摩尔比的下降蛋白质凝聚量急剧增加，但是其中采用的条件为50(C保藏12星期，该较高的温度和较长的时间会使蛋白质凝聚加快，因此图16的结果并不能说明摩尔比为100-260:1时海藻糖不能对蛋白质起稳定作用，合议组对于请求人的该主张不予支持。
针对请求人的第(4)条主张，合议组认为：
对于除海藻糖和蔗糖之外的其他非还原性糖的稳定作用，本专利说明书中以非还原性单糖(甘露糖醇)制剂为例，分别检测了2-8(C和40(C保藏1年后的蛋白质凝聚情况，结果表明甘露糖醇制剂的凝聚速度与缓冲液对照中的相同，而含有二糖的制剂在控制凝聚方面均非常有效，在40(C下保藏的结果是相同的(参见说明书第30页最后一段及附图11和12)。这表明并非任何类型的非还原性糖均像蔗糖和海藻糖一样可用于稳定单克隆抗体冻干制剂，非还原性单糖如甘露糖醇相对于缓冲液对照就没有显现出更好的控制蛋白质凝聚以保持蛋白质稳定的效果，无论是在2-8(C条件下还是在40(C条件下。对于“甘露糖醇制剂的凝聚速度与缓冲液对照中的相同”的实验结果，专利权人认为这只表示在所述的pH为5的琥珀酸钠条件下，甘露糖醇的凝聚速度与缓冲液对照相同，并不表示含甘露糖醇的制剂不稳定。对此，合议组认为，本专利说明书并没有提供证据证明在其他条件下甘露糖醇制剂的凝聚速度低于缓冲液对照，也没有证据表明“甘露糖醇制剂的凝聚速度与缓冲液对照中的相同”仅是pH为5的琥珀酸钠的特定条件下的实验结果。相反，在某些条件下，采用不同的缓冲液例如琥珀酸盐或组氨酸对蛋白质稳定性并没有明显的影响，影响蛋白质稳定性的主要是糖类稳定剂(参见说明书第24页第25-28行，图2)。对于专利权人所提到的说明书中记载的“在筛选研究中，相同质量浓度的蔗糖和甘露糖醇(填充剂)的采用防止了蛋白质的凝聚”，合议组认为，由于此处是将甘露糖醇与蔗糖一起用作溶解保护剂，因此该内容不能说明甘露糖醇可单独用作溶解保护剂。
对于权利要求16中涉及的除非还原性糖之外的其他溶解保护剂，即谷氨酸单钠、组氨酸、甜菜碱、硫酸镁、三元醇或高级糖醇、丙二醇、聚乙二醇、Pluronic及其组合，本专利说明书中并没有提供实验证据证明其具有稳定单克隆抗体如抗HER2和抗IgE的作用。虽然在一些试验中涉及了组氨酸，然而结果表明在40(C下保藏2星期后，单用组氨酸的制剂中有显著的凝聚(参见说明书第21页第2段)，“在这些制剂中采用两种不同的缓冲液，即琥珀酸盐和组氨酸，并没有明显的区别，这表明在这种条件下主要的稳定剂是海藻糖”(参见说明书第24页第6段、图2)。上述内容表明：单独组氨酸不能作为稳定剂稳定单克隆抗体如抗HER2和抗IgE，组氨酸只是作为缓冲液为制剂提供合适的pH(参见说明书第2页第6段和第3页第6段)。
综上所述，本专利说明书中没有提供实验证据证明权利要求16中列举的包括任何类型的非还原性糖在内的所有溶解保护剂及其组合均可用于稳定单克隆抗体如抗HER2和抗IgE制剂，而且除了非还原性糖之外，权利要求16中列举的其他溶解保护剂与蔗糖或海藻糖属于性质不同的化合物，本领域技术人员根据其所掌握的现有技术知识无法预见到这些化合物具有与蔗糖或海藻糖类似的对单克隆抗体的稳定作用。因此，权利要求16中对溶解保护剂的概括超出了说明书公开的范围，不符合专利法第26条第4款的规定。
鉴于上述已得出权利要求16不符合专利法第26条第4款的规定而应予宣告无效的结论，本决定对于涉及权利要求16的其他无效宣告理由不再予以评述。
2）权利要求29引用权利要求16，其进一步将权利要求16中的非还原性糖限定为蔗糖或海藻糖。如前所述，图2、3、11、12和表3的实验结果表明冻干制剂中蔗糖或海藻糖与rhuMAb HER2或rhuMAb E25的摩尔比在约300:1至1200:1(或更高)时，蔗糖或海藻糖能够稳定rhuMAb HER2或rhuMAb E25，而且权利要求中对“单克隆抗体”、溶解保护剂和单克隆抗体100－600：1的摩尔比的概括也能够得到说明书的支持，因此权利要求29的整体技术方案能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
7、关于专利法实施细则第21条第2款
专利法实施细则第21条第2款规定，独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。
判断某一技术特征是否为必要技术特征，应当从所要解决的技术问题出发并考虑说明书描述的整体内容，不应简单地将说明书中公开的技术特征直接认定为必要技术特征。
请求人认为权利要求29缺乏海藻糖∶蛋白质≥600∶1这一必要技术特征。合议组认为，权利要求29是提供一种保藏和运输时稳定的冻干蛋白质制剂，如前述第6部分所述，从说明书描述的整体内容来看，如果要达到说明书第9页第2段记载的预期稳定性效果，并不必然要求海藻糖∶蛋白质(600∶1，即说明书中记载的海藻糖∶蛋白质(600∶1的技术特征并非实现本发明的必要技术特征，因此合议组对于请求人的该主张不予支持。权利要求29符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
8、关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
根据该款规定，如果权利要求所限定的技术方案与对比文件公开的内容相比存在区别技术特征，则该权利要求具备新颖性。
证据3涉及高浓缩的免疫球蛋白制剂及其产品的制备方法，所述制剂中适当地包含一定含量的糖类，糖的浓度例如葡萄糖或蔗糖优选地处于30-50g/l的范围，“在具有免疫球蛋白含量是13.5-17.5%(重量/体积)的高浓度的免疫球蛋白制剂中，低含量的这种稳定剂，例如糖类，相应于低同渗容摩，能够充分地稳定具有一定量的天然免疫球蛋白和液体状态的免疫球蛋白制剂” (参见证据3译文第1页)。首先，对于所述免疫球蛋白，证据3中记载了“所述制剂中的免疫球蛋白基本上由IgG组成，或者含有高含量的IgG”，表明所述制剂中包含的不是纯的免疫球蛋白IgG，证据3也没有记载实施例1和2使用的免疫球蛋白冻干制剂(Endobulin(, IMMUNO AG) 和Sandoglobulin( (Sandoz)的具体组成，无法得知其是否为某种纯的免疫球蛋白，而且IgG本身还包括分子量不同的多种亚类，因此，虽然证据5公开了IgG的分子量约为150Kd，但在证据3的免疫球蛋白制剂的具体组成不明确的情况下，无法结合液体制剂中免疫球蛋白和糖类的浓度计算出两者75-162∶1的摩尔比。同时，证据3实施例1中所用糖类为葡萄糖而非蔗糖，实施例2中没有提供包含免疫球蛋白和蔗糖的溶液体系的总体积，也导致无法计算蔗糖与IgG的摩尔比。其次，单克隆抗体是一种纯的免疫球蛋白，其是免疫球蛋白的下位概念，并不等同于免疫球蛋白。再者，证据3中没有公开海藻糖作为溶解保护剂（或称为稳定剂）。因此，即便如请求人所述，权利要求29包含了溶液状态的重建制剂，至少权利要求29中的技术特征“海藻糖或蔗糖与单克隆抗体100-600：1的摩尔比”和“单克隆抗体”是证据3所没有公开的，同时，当权利要求29中溶解保护剂为海藻糖时，权利要求29与证据3之间还存在溶解保护剂为海藻糖这一区别，而且这些区别都是实质性的，并不仅仅是所属技术领域的惯用手段的直接置换，合议组对于请求人有关权利要求29相对于证据3不具备新颖性的主张不予支持。
9、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，发明的创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
对于要求保护的发明与最接近的现有技术之间存在的区别特征，如果现有技术整体上不存在将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题(即发明实际解决的技术问题)的启示，则发明是非显而易见的。
如前述第8部分所述，至少权利要求29中 “海藻糖或蔗糖与单克隆抗体100-600：1的摩尔比”和“单克隆抗体”是证据3所没有公开的，权利要求29的技术方案相对于证据3实际要解决的技术问题是提供保藏和运输时稳定的可具体适用于单克隆抗体的冻干制剂。尽管证据3记载了“在具有免疫球蛋白含量是13.5－17.5%（重量/体积）的高浓度的免疫球蛋白制剂中，低含量的这种稳定剂，例如糖类，相应于低同渗容摩，能够充分稳定具有一定量的天然免疫球蛋白和液体状态的免疫球蛋白制剂”，但其没有教导本专利中海藻糖或蔗糖与单克隆抗体100-600：1的摩尔比能够使单克隆抗体冻干制剂保持稳定。因此，权利要求29的技术方案相对于证据3公开的内容具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
证据6公开了非还原性糖如海藻糖或蔗糖可以提高IL－6制剂的稳定性；证据7公开了非还原性糖海藻糖可用于稳定单克隆抗体的冻干制剂，蔗糖也可用作高温时单克隆抗体冻干制剂的保护剂；证据8公开了海藻糖可以用于医用生物制品的干燥和保存，如单克隆抗体；证据9公开了一种抗体产品的冻干制剂，其中制剂包括IgG单克隆抗体或抗体片段和麦芽糖。然而，证据6中的IL－6并非免疫球蛋白，更不是单克隆抗体，证据9中的麦芽糖是一种还原性糖，本专利已证明还原性糖不适合于用作单克隆抗体冻干制剂的稳定剂（参见说明书第20页第3－4段，图11和12），而且，证据6、7、8、9也都没有教导海藻糖或蔗糖与单克隆抗体100-600：1的摩尔比能够使单克隆抗体冻干制剂保持稳定。因此，本领域技术人员将证据3与证据6结合、证据3与证据7结合、证据3与证据8结合、证据3与证据7和证据9结合均不能容易地想到权利要求29的技术方案，权利要求29相对于证据3与证据6的结合、证据3与证据7的结合、证据3与证据8的结合、以及证据3与证据7和证据9的结合均具备专利法第22条第3款规定的创造性，合议组对于请求人有关权利要求29相对于上述证据或证据组合不具备创造性的主张不予支持。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告96195830.8号发明专利的权利要求16无效，在权利要求1-15、17-30的基础上继续维持本专利有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
