发明创造名称：治疗乳腺增生性疾病的药物组合物及其制备方法
外观设计名称：
决定号：15409
决定日：2010-10-15
委内编号：4W100168
优先权日：
申请（专利）号：200510000429.1
申请日：2005-01-11
复审请求人：
无效请求人：山东华洋制药有限公司
授权公告日：2009-04-01
审定公告日：
专利权人：北京亚东生物制药有限公司
主审员：
合议组组长：张沧
参审员：潘珂
国际分类号：A61K 36/752，A61K 36/58，A61K 36/53，A61K36/483，A61K 36/36，A61K 35/64，A61P 15/14
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
一、案由
本专利的专利号为200510000429.1，申请日为2005年01月11日，授权公告日为2009年04月01日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种治疗乳腺增生性疾病的药物组合物，由以下重量份的原料药制成：
橘叶412.5g、丹参412.5g、皂角刺275g、王不留行275g、川楝子275g、地龙275g；其制备方法如下：
(1)将橘叶、丹参、皂角刺、川楝子加水煎煮二次，每次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.28，温度为85℃，放冷，将所得浓缩液备用；
(2)地龙和王不留行用70％乙醇回流提取二次，第一次提取2小时，第二次提取1小时，滤过，合并滤液，将所得滤液备用；
(3)将步骤1)所得的浓缩液和步骤2)所得的滤液合并，调整乙醇量达70％，搅拌均匀，静置，回收乙醇并浓缩成稠膏，加入蔗糖500g与淀粉、糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥即得。
2. 权利要求1所述药物组合物在制备治疗乳腺增生、乳房胀痛疾病药物中的用途。
3. 如权利要求1所述的药物组合物在制备具有抗炎作用药物中的应用。”
请求人于2010年03月10日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-3无效，同时提交了如下证据：
证据1: 《中华人民共和国药典（2000年版一部）》，国家药典委员会编，化学工业出版社，2000年1月第1版，封面页、出版信息页、第497－498页，复印件共4页。
请求人认为：证据1公开了乳块消片的处方、制法和功能主治。本专利权利要求1与证据1相比，相同点为：一是原料组成完全相同，配比一致；二是制备方法完全相同；三是药物的功能和主治相同。唯一的区别在于，权利要求1中具体公开了辅料的组成和用量，制成颗粒剂，所述的辅料为一定量的蔗糖，以及适量的淀粉和糊精。上述辅料均是制备颗粒剂的常用辅料和用量，没有产生特别的效果，本领域的普通技术人员完全可以通过有限次的实验得到。证据1公开的是一种片剂，但制成片剂之前，是先制成颗粒剂，颗粒剂与片剂均是临床上常用的剂型，两者在疗效上没有区别。因此，相对于证据1，本专利权利要求1不具有创造性。权利要求2要求所述药物在制备治疗乳腺增生、乳房胀痛疾病药物上的应用，上述技术特征也被证据1所公开，因此，相对于证据1，本专利权利要求2也没有创造性。权利要求3是权利要求1的从属权利要求，其增加的技术特征为所述药物在制备具有抗炎作用药物上的应用，其权利范围是上述药物在治疗乳腺增生性疾病的基础上附加有抗炎作用，不具有独立的抗炎作用。证据1的功能与主治为：疏肝理气、活血化瘀、消散乳块，用于肝气郁结，气滞血瘀，乳腺增生，乳房胀痛。其中的活血化瘀，消散乳块等功能与抗炎作用基本一致。作为本领域的普通技术人员，根据证据1的描述，结合药物的基本常识，完全可以得到。因此，本专利权利要求3也没有创造性。
经形式审查合格，专利复审委员会于2010年05月19日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2010年6月29日提交了意见陈述书，同时提交了如下反证：
反证1：《中药有效部位及成份提取工艺和检测方法》，刘斌、倪健主编，中国中医药出版社，2007年7月第1版，封面页、出版信息页、第175－176页，复印件共4页；
反证2：《外科学》，吴在德主编，人民卫生出版社，2002年1月第5版，封面页、出版信息页、目录第7页、第350－362页，复印件共16页；
反证3：“干燥方式对乳块消片提取物中丹酚酸B含量的影响”，郝素梅等，《中国实验方剂学杂志》，第15卷第4期，封面页，目录页及出版信息页，第37-39页，2009年4月，复印件共6页；
反证4：（2010）京方圆内经证字第13815号公证书，复印件共8页。
专利权人认为，本专利权利要求1与证据1的制剂工艺是不同的。本专利中“稠膏加蔗糖500g与淀粉、糊精适量”，并非请求人所认为的是“有限次实验”可以得到的，本发明加入上述辅料使制剂工艺更简单，从而使成本降低，并且能够减少药物活性成份的损失（见反证1、3）。本发明权利要求1还具有更好的临床疗效（见反证4）。因此，本专利权利要求1具有创造性。同理，权利要求2也具备创造性。乳腺炎是乳房疾病中独立的一种，这是公知常识，证据1中并未启示权利要求3要求保护的制药用途，因而权利要求3也具备创造性。
专利复审委员会本案合议组于2010年7月15日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2010年8月31日举行口头审理。同日，合议组发出《转送文件通知书》，将专利权人于2010年6月29日提交的意见陈述书及反证材料转送给请求人，要求其在口头审理时答复。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组对无效宣告请求的理由、事实和证据进行了充分调查，充分听取了双方当事人的意见。确认的事实如下：
1.关于证据：请求人当庭出示了证据1的原件，专利权人对证据1的真实性、合法性、关联性及公开时间均无异议。请求人当庭提交了证据2（《中药制药工艺技术解析》，徐莲英、侯世祥主编，人民卫生出版社，2003年12月第1版第1次印刷，封面页、出版信息页、第129页，复印件共3页）和证据3（《中华人民共和国药典（2000年版一部）》，国家药典委员会编，化学工业出版社，2000年1月第1版，封面页、出版信息页、附录7，复印件共3页）。专利权人对证据2、3的真实性、合法性、关联性、公开时间无异议,但认为证据2、3的提交时间超出了举证期限，不能接受。
2.关于反证：请求人对反证1－4的真实性、合法性、关联性无异议，但认为由于反证1、3、4的公开日期晚于本专利申请日，因此不能作为本专利的现有技术。专利权人当庭提交了反证5（《中药鉴定学》，康廷国主编，中国中医药出版社，2003年1月第1版，2003年6月第2次印刷，封面页、出版信息页、目录第6页、第490－292页，复印件共6页）、反证6（《药品注册管理法规文件汇编》，国家药品监督管理局，中国医药科技出版社，2003年3月第1版第2次印刷，封面页、出版信息页、目录页、第6－7页，复印件共6页）和反证7（《中华人民共和国药典（2005年版一部）》，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年1月第1版，封面页、出版信息页、目录第XXI页、第500－501页，复印件共5页）。请求人对反证5－7的真实性、合法性、关联性无异议，对反证5、6的公开时间无异议，同时认为反证7的公开时间应该在本专利申请日后。另外，请求人认为反证5、6的提交时间超出了举证期限，不能接受。
3.请求人确认其无效宣告理由和范围为权利要求1－3相对于证据1不具备专利法第22条第3款规定的创造性，证据2和3分别用于说明颗粒剂中的常用辅料以及颗粒剂的常规制法。
4.专利权人提出，在评述权利要求1的创造性时，其反证分为三组，第一组是反证1、3、5、7，用于证明减压干燥省略带来的效果，反证1、5说明地龙含酶类，对温度敏感，反证3采用反证7的标准，说明了不同干燥方式的影响；第二组是反证6，说明乳块消片必需按照国家标准生产，证明说明书中的阳性对照药就是证据1中的药物，结合本专利说明书实验例1、3，可以证明本专利的效果优于证据1；第三组是反证4，反证4执行反证7的与证据1相同的技术，证明证据1的临床有效率低于本发明；另外，反证2用于证明权利要求3要求的药物组合物在制备抗炎药物中的用途没有被证据1启示。
5.合议组当庭告知双方当事人，可以在口头审理后7日内对当庭新提交的证据2、3和反证5－7发表意见。
2010年9月6日，专利权人提交意见陈述书。专利权人认为，证据2不是教科书也非技术手册，该证据的提交超过举证期限，不应予以考虑；请求人在请求书中仅依据证据1评价本专利权利要求的创造性，其在口头审理中采用证据1结合公知常识的方式属于新的结合方式，请求合议组不予考虑；证据3公开的是颗粒剂的一般性制备方法，没有公开具体的中药品种，现有技术没有给出证据1与证据3结合的任何启示。
同日，请求人提交意见陈述书。请求人认为，反证7的出版日期为2005年1月，本专利申请日为2005年1月11日，不能证明反证7的出版日期早于申请日，不能作为现有技术；口头审理当庭提交的反证5、6，作为常识性技术，可以作为证据使用。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
本决定以本专利的授权公告文本为基础作出。
2.关于证据
证据1是请求日提交的公开出版物。证据2、3于口头审理当庭提交，分别用于证明制备颗粒剂的常用辅料和颗粒剂的常规制法。上述证据2中记载有关于制备药物颗粒剂的常用辅料及选择的一般知识；证据3记载有制备颗粒剂的常规方法，证据2、3属于公知常识性证据。根据《审查指南》第四部分第三章第4.3.1节的规定，合议组对请求人当庭提交的证据2、3予以接受。
专利权人认可证据1－3的真实性、合法性、关联性，合议组对此也予以认可，且证据1－3的公开日均在本专利申请日之前，可以作为现有技术评价本专利的创造性。
反证1－4是在专利权人收到无效宣告请求受理通知书之日起一个月内提交。反证5－7于口头审理时当庭提交。反证5、6分别为《中药鉴定学》和《药品注册管理法规文件汇编》，分别欲证明地龙所含成分和药物需按国家标准生产，属于公知常识性证据。根据《审查指南》第四部分第三章第4.3.1节的规定，合议组对反证5、6予以接受。反证7是《中华人民共和国药典（2005年版一部》，记载的印刷时间为2005年1月，在无其它证据证明其实际公开日的情况下，推定其公开日为2005年1月31日，晚于本专利申请日2005年1月11日，因此，反证7不属于申请日前的公知常识证据，不予接受。
请求人对反证1－6的真实性、合法性、关联性无异议，合议组对此也予以认可。反证2、5、6的公开日在本专利申请日之前，可以作为现有技术证据使用。反证1的公开日期在本专利申请日之后，该证据用于说明地龙所含成分，即用于证明申请日前已知的技术信息，因此，反证1不能作为证明本专利具有创造性的反证使用。反证3、4的公开日虽然也在本专利申请日后，但是反证3、4分别用于证明不同干燥方式对乳块消片提取物中丹酚酸B含量的影响，以及用于证明本专利颗粒剂的效果优于片剂，反证3、4并非用于证明现有技术，而是具有对比实验的性质，因此，可以作为本案反证使用。
3.无效宣告请求的理由和范围
专利权人认为，请求人在请求书中仅依据证据1评价本专利权利要求的创造性，其在口头审理中采用证据1结合公知常识的方式属于新的结合方式。对此，合议组认为，请求人在请求书中阐述权利要求1不具有创造性的理由时提到了 “上述的辅料均是制备颗粒剂的常用的辅料和用量”和“颗粒剂与片剂均是临床上常用的剂型”等，所述表述方式已经表明请求人认为权利要求1中的相关特征是本领域公知常识，因此，合议组对专利权人的上述主张不予支持，并将依照权利要求1－3相对于证据1和本领域公知常识的结合不符合专利法第22条第3款的规定的无效宣告理由和范围对本案进行审理。
4.专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
本专利权利要求1要求保护一种治疗乳腺增生性疾病的药物组合物，由以下重量份的原料药制成：橘叶412.5g、丹参412.5g、皂角刺275g、王不留行275g、川楝子275g、地龙275g；其制备方法如下：(1)将橘叶、丹参、皂角刺、川楝子加水煎煮二次，每次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.28，温度为85℃，放冷，将所得浓缩液备用；(2)地龙和王不留行用70％乙醇回流提取二次，第一次提取2小时，第二次提取1小时，滤过，合并滤液，将所得滤液备用；(3)将步骤1)所得的浓缩液和步骤2)所得的滤液合并，调整乙醇量达70％，搅拌均匀，静置，回收乙醇并浓缩成稠膏，加入蔗糖500g与淀粉、糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥即得。
证据1公开了一种乳块消片，其功能主治为舒肝理气、活血化淤、消散乳块，用于肝气郁结、气滞血淤、乳腺增生、乳房胀痛。其处方为橘叶825g、丹参825g、皂角刺550g、王不留行550g、川楝子550g、地龙550g。制法为以上六味，除地龙、王不留行外，其余橘叶等四味加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25－1.30（85℃），放冷，备用；地龙、王不留行用70％乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，加入上述浓缩液中，调整乙醇量达70％，搅拌均匀，静置，回收乙醇并浓缩至稠膏状，减压干燥成干浸膏，粉碎，加辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。
将本专利权利要求1与证据1相比，二者所公开药物的功能主治相同，组成成分相同，各组分配比相同，主要制备步骤相同，区别仅在于：①二者的剂型不同，由此导致制剂步骤（3）有所不同，不同之处在于与证据1相比，本专利权利要求1在制备颗粒剂的过程中在加入辅料之前省去了“减压干燥成干浸膏，粉碎”的步骤，并具体规定了加入的辅料为蔗糖500g以及淀粉和糊精适量；②与证据1规定的相对密度为1.25－1.30相比，本专利权利要求1将其进一步限定为1.28。
关于区别特征①，将某种处方已知的药物改换剂型，是本领域技术人员的常规做法。本专利权利要求1所采用的颗粒剂制法是本领域公知的常规制法，例如在记载有证据1所述药物的《药典》的附录部分（参见证据3），就记载了颗粒剂的两种制法，一种是在将药材提取、纯化、浓缩至规定相对密度的清膏后，先喷雾干燥制成细粉，后加入辅料，制成颗粒，另一种是在将药材提取、纯化、浓缩至规定相对密度的清膏后，先加入辅料，制成颗粒，再干燥。本专利即是采用了后一种常规制法。因此，为将证据1的药物改制成颗粒剂剂型，本领域技术人员很容易想到在证据1的药物处方的基础上，选用颗粒剂常用辅料，并采用本领域公知的常规制法来制备颗粒剂。而且本专利中选择的蔗糖、淀粉和糊精均为本领域公知的颗粒剂常用辅料（例如参见证据2），它们的用量也是常规的。关于区别特征②，证据1已经给出了相关浓缩液的相对密度的范围，本专利选择了其中的具体值，这种选择是常规的，本专利说明书中也未记载这种选择带来了任何意料不到的技术效果。
专利权人认为本专利取得了意想不到的技术效果，理由是：（1）从本专利说明书试验例提供的结果可知，本专利颗粒剂的总有效率为95.70％，证据1片剂的总有效率为89.32％（依据药品管理法（反证6）的规定，药品需按照国家药品标准生产，因此，本专利说明书试验例中提及的阳性对照药物乳块消片就是依据证据1生产的）；此外，反证4也记载了北京中医药大学药厂的乳块消片的乳块消片的总有效率为86％，不如本专利颗粒剂；（2）反证3公开了不同干燥方式对乳块消片提取物中丹酚酸B含量的影响，本专利省去了减压干燥的步骤，提高了制剂的有效率。对此，合议组认为：（1）就本专利与证据1比较，二者所含活性成分以及活性成分的配比相同，不同仅在于制剂步骤以及制剂中选用的辅料；就本专利与反证4比较，反证4中未公开测定乳块消片总有效率的测定方法，在无法确知该方法与本专利方法是否相同的情况下，不能直接进行实验结果的比较，此外，反证4中指出该药物执行反证7的标准，但由于反证7因举证时限问题不予接受，使得证据链不完整，导致无法明确说明反证4中的各药物成分的含量和制法。本专利在证据1公开的活性成分及配比的基础上，选用本领域常用辅料，采用本领域常规制法制成颗粒剂，获得的包括总有效率在内的技术效果是可以预期的，并非无法预料。由于减压干燥步骤中的高温等因素会造成本专利药物中活性成分的损失（例如专利权人提出反证5说明地龙中含有不耐热的酶类），而常规颗粒剂制法中本身就不含减压干燥步骤，这种方法本身的特点所导致的最终的效果改变是本领域技术人员可以预料的。（2）反证3论述了减压干燥和喷雾干燥两种不同干燥方式对乳块消提取物中丹酚酸B含量的影响，由于本专利与证据1的区别并非在于用喷雾干燥替换减压干燥，因此，反证3不能证明本专利相对于证据1具有意料不到的技术效果，具备创造性。
综上所述，本专利权利要求1相对于证据1和公知常识的结合是显而易见的，并且所获得的技术效果也是可以预料的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2保护权利要求1所述药物组合物在制备治疗乳腺增生、乳房胀痛疾病药物中的用途，该用途在证据1中已经公开，因此，基于与评述权利要求1相同的理由，权利要求2也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3保护权利要求1所述的药物组合物在制备具有抗炎作用药物中的应用。乳腺炎属于炎症中的一种。专利权人提供的一本西医教材（反证2）中虽然将乳腺炎和乳腺增生归为不同的乳房疾病类型，但在中医领域，对于乳腺炎的治疗手段也包括疏肝、祛淤、散结等，与证据1中公开的相同。因此，结合对权利要求1的评述可知，权利要求3相对于证据1和公知常识的结合也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
三、决定
宣告200510000429.1号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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