发明创造名称：高纯度榄香烯抗癌药物的制备方法
外观设计名称：
决定号：15615
决定日：2010-11-18
委内编号：4W100187
优先权日：
申请（专利）号：02132984.2
申请日：2002-09-18
复审请求人：
无效请求人：大连华立金港药业有限公司
授权公告日：2008-03-12
审定公告日：
专利权人：中国远大国际集团有限公司
主审员：
合议组组长：吴通义
参审员：冯怡
国际分类号：A61K31/015，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款
决定要点：?如果说明书中给出了技术手段，但对所属技术领域的技术人员来说，该手段是含糊不清的，根据说明书记载的内容无法具体实施，无法解决发明所要解决的技术问题，则说明书公开不充分。????
全文：
一、案由
本专利的专利号为02132984.2，申请日为2002年09月18日，授权公告日为2008年03月12日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.一种高纯度榄香烯抗癌药物的制备方法，所述方法是：
a.将莪术油置于精密分馏塔釜中进行加热分馏，以3mm×3mm不锈钢为填料，真空度为5mmHg，收集温度为89℃时的馏份；
b.以a步骤所得馏份为原料置于精密分馏塔釜中进行加热分馏，以3mm×3mm不锈钢为填料，真空度为3mmHg，收集温度为94℃时的馏份。”
针对上述专利权，大连华立金港药业有限公司(下称请求人)于2010年03月16日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1不符合专利法第26条第4款、第22条第3款、第22条第4款、专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的规定，请求宣告本专利权全部无效，同时提交了本专利的授权公告文本和下述证据：
证据1：CN1200266A中国发明专利申请公开说明书，公开日为1998年12月2日，复印件共9页；
证据2：《中华人民共和国药典》一部（1977年版），人民卫生出版社出版，1978年12月第1版第1次印刷，封面页、扉页、版权页、相关目录页、正文第463页，复印件共5页；
证据3：陈敏恒等编，《化工原理》下册，化学工业出版社，1986年6月第1版，1989年11月第3次印刷，扉页、版权页、相关目录、第57-100页，复印件共48页；
证据4：本专利的发明专利申请公开说明书，复印件共6页；
证据5：本专利实质审查阶段答复第1次审查意见通知书的意见陈述书，复印件共4页；
证据6：本专利实质审查阶段答复第2次审查意见通知书的意见陈述书，复印件共3页；
证据7：沈世杰，韩纠缦，“郁金挥发油化学成分的研究”，《中草药》，1997年第28卷第1期，第10-13页，复印件共4页。
请求人认为：(1)本专利保护的技术方案中，两级加热分馏均使用了精密分馏塔，说明书中仅公开了精密分馏塔以3mm×3mm不锈钢为填料，没有公开该填料的种类、形状，也没有公开塔高、塔直径、理论塔板数等影响分馏效果和效率的必要参数，同时，说明书仅提到控制精密分馏塔的真空度、收集温度，而没有公开分馏操作中塔顶是否回流，如果回流，其回流比是多少，操作是连续操作、间歇操作还是半连续操作，导致本领域技术人员无法实施说明书中的技术方案以达到声称的分离效果,证据3公开了精馏与分馏的区别在于回流,专利说明书没有提到连续进料,是简单的蒸馏,是一个时变过程,塔顶温度不可能是一个恒定值,无法精确控制操作在一个恒定温度与压力的点值上。另一方面，说明书实施例中使用不同原料却得到了完全相同的结果，这样的实验数据令人怀疑。并且，实验结果仅记载了榄香烯中几种组分的百分比，而没有公开榄香烯在第二步分馏的馏份中所占的百分比，实施例2也没有公开含量测定方法和测定结果的试验数据，因此没有实验数据来证明得到了所述的组合物。此外，根据说明书的记载以及专利权人在实质审查阶段的意见陈述（见证据4-6），本专利所要达到的技术效果是以特定制备方法获得一种优于现有技术的组合物，该组合物不但增加了给药途径，而且疗效显著，因此，说明书中理应记载“方法对目的物质性能的影响”，而本专利说明书中没有记载任何通过所要保护的制备方法制得的榄香烯配制成各种剂型后，在治疗癌症或者其他病症中有何种有益效果，与现有技术相比取得何种显著进步。因此，本申请说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。（2）基于与第（1）条相同的理由，本领域技术人员有理由怀疑权利要求1保护的技术方案不能解决本发明所要解决的技术问题，并达到所主张的技术效果，因此权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（3）权利要求1中的“3mm×3mm不锈钢为填料”的表述不清楚，不锈钢作为一种材料不应具有尺寸，也不能成为填料，因此该权利要求的保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（4）如前所述，权利要求1中缺少精密分馏塔的结构、操作条件以及其中使用的填料等必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。（5）证据1已经公开了一种高纯度榄香烯抗癌药物的制备方法，本专利与证据1的区别在于原料不同以及第二步分馏过程的真空度和温度略有不同。然而，原料由香茅油替换为莪术油在证据1以及证据2中均有所启示；真空度和温度的调整也不需要付出创造性劳动，并且未获得预料不到的技术效果，因此，权利要求1相对于证据1或者证据1和证据2的结合，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（6）从本专利与证据1分馏步骤和参数的选择推断，本专利限定了更窄的真空度和温度，因此产物的收率远低于证据1，没有产生积极效果；证据1从榄香烯含量80％的粗料出发，得到的β-榄香烯纯度仅为96.4％，本专利与证据1相比，除一些设备条件未公开充分外，没有任何特殊之处，在莪术油中榄香烯不到10％的情况下（见证据7），不可能使β-榄香烯的纯度达到99.9％，即无法达到所主张的效果。因此，权利要求1不具备实用性，不符合专利法第22条第4款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2010年05月12日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人的《专利权无效宣告请求书》及其所附证据的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复。
专利权人于2010年06月26日提交了答复意见。专利权人认为：(1)请求人认为本案应当使用2003年2月1日施行的专利法实施细则和2006年7月1日施行的审查指南是错误的，本案应适用2001年7月施行的专利法和专利法实施细则，以及2001年10月18日施行的审查指南。(2)本专利公开了具体技术方案，包括原料物质莪术油、工艺步骤和条件、方法对目的物质性能的影响（如权利要求1、实施例2等所述）。具体而言，莪术油已记载于证据2中，是本领域技术人员能够得到的。精密分馏塔即精馏塔，在证据3中有详尽描述（见证据3第68-69、71页），从中可以看出，对于精密分馏塔的塔高、塔直径、理论塔板数、填料等，本领域技术人员完全可以根据原料状况、分馏精度以及效率来具体选择；证据1的权利要求7中限定了精馏柱高度、直径、填料和塔板数，因此，本领域技术人员阅读本专利说明书，得出以莪术油为原料置于精密分馏塔釜中进行加热分馏，以提取β-榄香烯的信息后，会使用现有技术中公开的专门用于提取β-榄香烯的精密分馏塔。此外，证据1的权利要求1中仅限定了原料和在精密分馏塔中二次分馏即满足了专利法实施细则第21条第2款的规定。同样，证据3也描述了回流比（见证据3第68-69页），本专利使用了精密分馏塔，则必然有回流，根据证据3的教导，回流比越大就越有利于提高塔顶产品的纯度，在有证据1公开控制回流比4:1或5:1的基础上，本领域技术人员在实现本发明时，可以此为标准或无需创造性劳动而适当调整。请求人因本专利未限定回流比而认为是简单蒸馏的观点是错误的。此外，本专利是制备方法发明，而不是化学产品或新用途发明，不适用审查指南中对于实验数据的要求。本领域技术人员根据说明书公开的原料、工艺步骤和条件，就可以再现高纯度榄香烯抗癌药物的制备，本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定。（3）基于以上理由，权利要求1也得到了说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。（4）证据1中公开了“120不锈钢网卷3×3mm空心圆柱体未填料”，本领域技术人员在用精密分馏塔提取β-榄香烯时，可以将“3mm×3mm不锈钢为填料”理解为证据1中描述的填料，故权利要求1清楚、简要地表达了保护范围，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。（5）如上所述，本领域技术人员按照权利要求1中记载的技术特征，完全可以再现高纯度榄香烯抗癌药物的制备，该权利要求符合专利法实施细则第21条第2款的规定。（6）同意请求人确定的最接近现有技术以及与本专利的区别特征，但是，由于“精馏过程的基础仍然是组分挥发度的差异”，对于原料物质、真空度以及馏份温度的限定十分重要，而且真空度和温度是相互关联的两个条件，因此本专利的这种改进对于本领域技术人员来说是非显而易见的。并且，如何进一步提高药物中β-榄香烯的含量是人们已知渴望解决但始终未能获得成功的技术难题，而本专利中β-榄香烯为99.9％、γ-榄香烯与δ-榄香烯占0.1％，比对比文件的纯度进一步提高，临床上可用于雾化，直达病灶，疗效显著，克服了现有技术必须静脉注射、血管末梢药量少和静脉炎发生率高的问题，具有显著进步。因此，本专利具备专利法第22条第3款规定的创造性。（7）请求人对证据1中收率的理解错误，收率应为投料量的百分比，而不是所占总馏份的百分比，因此，认为本专利收率会更低的推断也是错误的。本专利所述β-榄香烯纯度是指温度为94℃时馏份的99.9％，与莪术油中榄香烯含量高低无关。本专利能够制备出高纯度榄香烯抗癌药物，并且能够产生积极效果，符合专利法第22条第4款的规定。
2010年07月29日，合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2010年09月16日对本案进行口头审理，并将专利权人于2010年06月26日提交的意见陈述书副本转送给请求人，要求其在口头审理时一并答复。
针对专利权人的意见陈述，2010年09月10日请求人提交了答辩意见，其中补充以下意见：（1）本专利说明书并没有记载或引用证据1和证据3的内容，这些内容不能代替本专利说明书的公开。从本专利说明书来看，可能是简单蒸馏，简单蒸馏的塔顶温度不可能是一个恒定值，而本专利的各实施例均精确控制恒定温度和压力，根据其记载的条件，无法真正实施这样的分馏。（2）本专利说明书中记载 “即所得的榄香烯中β-榄香烯为99.9％、γ-榄香烯与δ-榄香烯占0.1％”，该榄香烯与馏份是不同的概念，不能相互替换。并且，证据1所得的榄香烯中β-榄香烯也高达99.48％，因此，与证据1相比，本专利的β-榄香烯纯度并没有显著提高，也没有取得预料不到的效果。
2010年09月16日，口头审理如期进行，双方当事人均参加了口头审理。各当事人对对方出庭人员的身份和资格无异议，对合议组成员无回避请求。双方在审理中对本案无效宣告请求理由是否成立充分陈述了意见，审理过程中确认了以下事项：（1）请求人当庭提交证据2、3的原件，经质证，专利权人对证据1-4无异议，但是，认为证据5-6中陈述内容均与产品有关，而授权专利仅涉及制备方法，因此证据5-6与本案无关联性，无证据7的原件，不能认可其真实性。请求人陈述证据7来源于中国知网（CNKI），CNKI的打印件无需提供原件。（2）请求人当庭提交与证据3同一本书中的目录一页、第157页复印件共两页（下称“证据3’”），专利权人认为该补充证据超过了举证期限，不应予以接受。请求人认为证据3’为公知常识性证据，提交的时间不受一个月指定期限的限制，应予采纳。（3）请求人当庭提交与2010年09月10日所提交意见陈述相同的文件，合议组将其副本转送给专利权人。
至此，合议组认为本案的事实已经调查清楚，现依法作出审查决定。
二、决定的理由
1. 关于审查的文本
本决定以本专利的授权公告文本为审查基础。
2. 无效宣告请求的理由和范围
根据《专利权无效宣告请求书》及双方当事人在口头审理过程中的陈述，合议组确认本无效宣告请求案的审理范围为：本申请说明书不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1不符合专利法第26条第4款、第22条第3款、第22条第4款，以及专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款的规定。
3.法律适用
本案涉及根据申请日在2009年10月1日前提出的专利申请授予的专利权，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》和《施行修改后的专利法实施细则的过渡办法》的规定，适用2000年08月25日第二次修正的专利法和2002年12月28日第一次修订的专利法实施细则。
4.关于证据
专利权人认可证据1-4的真实性、合法性和关联性，对此合议组也予以认可。
专利权人质疑证据5、6与本案的关联性，合议组认为：上述两份证据是本专利在授权阶段的意见陈述，其中争议的问题是本专利相对于证据1的创造性，因此与本案存在关联，具备证据资格，应当予以采纳。
证据7是一份期刊文献，请求人既未出示原件，也未能证明该证据与中国知网（CNKI）中的记载一致，无法核实其真实性，因此对该证据不予考虑。
证据3’来自本领域的教科书，请求人于口审结束前提交，并结合该证据具体说明相关无效理由，根据《审查指南》第四部分第三章4.3.1节的规定，应当予以考虑。
5.关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
如果说明书中给出了技术手段，但对所属技术领域的技术人员来说，该手段是含糊不清的，根据说明书记载的内容无法具体实施，无法解决发明所要解决的技术问题，则说明书公开不充分。
本专利要求保护一种高纯度榄香烯抗癌药物的制备方法，所述方法是：a.将莪术油置于精密分馏塔釜中进行加热分馏，以3mm×3mm不锈钢为填料，真空度为5mmHg，收集温度为89℃时的馏份；b.以a步骤所得馏份为原料置于精密分馏塔釜中进行加热分馏，以3mm×3mm不锈钢为填料，真空度为3mmHg，收集温度为94℃时的馏份。
根据说明书的记载，本发明所要解决的技术问题就是提高现有技术中由莪术油精密分馏得到的馏份中榄香烯的纯度。背景技术中记载，作为现有技术的基础，第93110091号专利申请中公开了榄香烯的制备方法：取莪术油1000-1500克，置加热釜中进行真空精密分馏，分馏塔高1.2-1.5米，不锈钢网卷制的填料，理论塔板数不少于40，真空度1-3mmHg，控制回流比4:1，收集90-93℃的馏出物，其中榄香烯的固定配比为55％的β-榄香烯、30％的γ-榄香烯和δ-榄香烯之和以及其它的萜类化合物。本领域技术人员公知，由于精馏塔的回流比、理论塔板数、塔高、填料形状与压强和温度共同影响精馏的效率及质量，为实现高纯度的分离，需要对精馏塔本身以及操作过程进行优化设计（见证据3第四节精馏、第五节双组分精馏的设计型计算、第六节双组分精馏的操作型计算，第69、77、81-82、90-92页）。本专利虽然声称相对于现有技术提高了榄香烯纯度，然而所采用的技术方案中，仅限定了精密分馏的真空度、收集温度以及填料的直径三个参数，没有公开制备方法所专用的设备类型，也没有公开回流比等工艺条件，本领域技术人员据此无法实施本发明。实施例2表明实施本发明技术方案所得到的产品中榄香烯与其他成分完全分离，并且各种榄香烯的配比固定，β-榄香烯为99.9％、γ-榄香烯与δ-榄香烯占0.1％。然而，对于精馏而言，塔顶产品的纯度只能某种程度趋近于极限值1，而不可能达到1，即实现完全的分离（见证据3第91页倒数第6行至第92页2行），故本领域技术人员无法确认实施例2结果的真实性，也无法确认本发明获得了高纯度的榄香烯。综上所述，对本领域技术人员来说，说明书给出的技术手段是含糊不清的，无法具体实施，说明书记载的实验结论也无法证明实施该方案解决了发明所要解决的技术问题，因此说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
专利权人认为：精密分馏塔釜即精馏塔，在证据3中有详细描述（见证据3第67-68页），该证据中对理论塔板数、回流比也有相应描述（见证据3第71页、68-69页），从中可以看出，对于精密分馏塔的塔高、塔直径、理论塔板数、填料、回流比等完全可以根据原料状况、分馏精度、效率来具体选择。并且，本领域技术人员在实现本发明时，可以使用证据1中公开的专门用于提取β-榄香烯的精密分馏塔，以及在证据1公开的回流比基础上适当调整。证据1的独立权利要求1中仅限定了以香茅油作为原料在精密分馏塔中进行二次分馏即满足了专利法实施细则第21条第2款的规定，而只在从属权利要求7中才对精密分馏塔进行了限定。本领域技术人员根据本专利说明书所公开的原料、工艺步骤和工艺条件就可以再现高纯度榄香烯抗癌药物的制备，符合专利法第26条第3款的规定。
对此，合议组认为：（1）专利权人所援引的证据3第67-69、71页部分解释了精馏塔的分离原理、理论塔板数、回流的概念，说明对于精馏而言，理论塔板数和回流比是非常重要的参数，虽然证据3教导增加回流比可以提高塔顶产品的纯度，然而证据3第91页同时记载“在馏出液流率规定的条件下，籍增加回流比R以提高xD的方法并非总是有效”，“对一定板数，即使回流比增至无穷大（全回流）时，xD也有确定的最高极限值”，这说明产品纯度、回流比、理论塔板数之间存在相互影响、相互制约的关系，而且这种关系较为复杂。本发明声称精馏达到了xD等于极限值1，提高了现有技术产品的纯度，因此，发明点应在于精馏塔的回流比、理论塔板数、塔高、填料形状与压强和温度这些参数的优化选择。由于上述参数对产品纯度的影响是综合的，在仅明确压强和温度以及填料粒径等少数参数的情况下，本领域技术人员尚不能确定其他参数应为何值时能够获得满足所述纯度限制要求的产品，故本申请说明书没有达到本领域技术人员根据说明书记载的内容就能实现发明的程度。（2）证据1公开了专门提取β-榄香烯的精密分馏塔，并不等于提取β-榄香烯仅能使用这种特定的设备而不对各个参数进行改进，同时，本专利说明书也未引用证据1，本领域技术人员在阅读说明书后，并不知晓本专利中未公开的参数与证据1中的选择相同或相近，因此，不能确认本专利使用的就是证据1公开的精密分馏塔。（3）证据1的独立权利要求1是否记载了实现该发明的所有必要技术特征与该申请说明书是否清楚、完整地公开了要求保护的技术方案无关，与本专利说明书是否公开充分更加无关。综上所述，专利权人陈述的意见均不具有说服力。
鉴于本专利说明书不满足专利法第26条第3款的授权要求，因此，合议组对于其他的无效请求理由不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第02132984.2号发明专利权无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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