发明创造名称：1,3-氧硫环戊烷核苷类似物药物组合物的制备方法
外观设计名称：
决定号：15874
决定日：2010-12-22
委内编号：4W100279
优先权日：
申请（专利）号：99126580.7
申请日：1991-04-30
复审请求人：
无效请求人：孟庆三
授权公告日：2004-06-23
审定公告日：
专利权人：希雷加拿大公司
主审员：
合议组组长：张沧
参审员：吴通义
国际分类号：A61K 31/706, A61K 31/505, A61P 37/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款，第3款
决定要点：如果权利要求要求保护的技术方案与对比文件公开的技术方案相比存在区别技术特征，并非实质上相同，则该权利要求要求保护的技术方案具备新颖性。评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
一、案由
本专利的专利号为99126580.7，优先权日为1990年05月02日，申请日为1991年04月30日，授权公告日为2004年06月23日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.一种制备包括(－)-顺-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮或其药用盐，酯或所述酯的盐活性成分及其药用载体的药物组合物的方法，它包括混合该活性成分和该载体。
2.按照权利要求1所述的方法，其中(－)-顺-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮中( )对映体含量不高于5％（W/W）。
3.按照权利要求1所述的方法，其中(－)-顺-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮中( )对映体含量不高于2％（W/W）。
4.按照权利要求1所述的方法，其中(－)-顺-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮中( )对映体含量不高于1％（W/W）。”
请求人孟庆三于2010年05月14日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利不符合专利法第22条第2、3款的规定，请求宣告本专利权利要求1－4无效，同时提交了如下证据：
证据1：“AIDS Research advances steadily, but disease still exacting high toll”,RudyBaum等人，Chemical and Engineering News, 1989年6月26日, 第67卷，第26期，封面页、信息页、目录页、第7－16页，共13页，和国家图书馆科技查新中心出具的文献复制证明共2页，以及部分内容的中文译文1页。
证据2：中国专利申请公开说明书，申请号90100612.2，申请日1990年2月8日，公开日1990年8月22日，申请人为IAF生物化学国际公司,复印件共62页。
请求人认为：（1）证据1第10-11页表格中公开了正在进行临床前研究的一系列HIV抑制剂，其中第11页表格中右下角化合物名称为BCH-189，出自伯纳德一倍劳及其同事，魁北克大学阿曼德法皮尔研究所。即证据1公开了顺-4-氨基-1-（2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基）-（1H）-嘧啶-2-酮的化合物及其药物应用。按照手性碳的旋光性常识分析，结构中，*位处的碳原子连接有N、O、C、H四个不相同的原子，＃位处的碳原子连接有S、O、C、H四个不相同的原子，由此本领域技术人员可以轻易地理解到该结构的化合物存在两个手性碳，而有两个手性碳就存在四个旋光异构体，即（－）-顺式、（＋）-顺式、（一）-反式、（＋）-反式。从证据1公开的顺-4-氨基-1-（2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基）-（1H）-嘧啶-2-酮结构式中，本领域技术人员知道该化合物是以（＋）-顺和（一）-顺两种异构体形式存在的，本领域技术人员可以容易地从顺式消旋体中分离出这两种异构体，因此，权利要求1－4已经在证据1中公开，不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。（2）证据1公开的内容和本专利权利要求1－4的技术方案的区别在于和药物载体混合的步骤。根据制剂学公知常识，在两种异构体具有药物活性的情况下，将它们和药物载体混合制备成药物组合物是容易的，因此，权利要求1－4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）证据2是在本专利申请日前申请并在申请日后公开的中国专利申请，根据其第7、13、14、18、31、38、56、60页公开的内容可知，证据2公开了顺-4-氨基-1-（2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基）-（1H）-嘧啶-2-酮，其是以两种异构体形式存在的，即（＋）-顺式或（－）-顺式，根据常识，本领域技术人员可以容易地从顺式消旋体中分离出这两种异构体，因此，权利要求1－4相对于证据2不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
经形式审查合格，专利复审委员会于2010年05月28日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2010年7月12日提交了意见陈述书，同时提交了如下反证:
反证1：《英汉化学化工词汇》，第三版，科学出版社，1987年8月第1版，封面页、出版信息页、目录页、第1648－1653页，复印件共5页；
反证2：北京紫图知识产权司法鉴定中心于2010年7月2日出具的《鉴定意见书》，复印件共7页；
反证3：ZIDOVUDINE: Final text for addition to The International Pharmacopoeia, World Health Organization Organisation Mondiale De La Sante，英文共6页以及部分中文译文1页；
反证4：91102778.5号中国发明专利申请公开说明书扉页，和94109429.4号中国发明专利申请公开说明书扉页，复印件共2页。
专利权人认为：（1）一种对映体的旋光活性（即（＋）或（一））只能通过测定偏振光平面旋转方向确定，旋光活性与绝对立体化学构型（即R或S对映体）之间没有直接关联，证据1的化学结构式本身无法显示其旋光活性；证据1公开了BCH-189的立体化学结构，根据标准有机化学命名规则（参见反证1）容易确定该结构式中2-位的绝对立体化学是S构型，5-位的绝对构型为R构型，其描绘的是与本专利对映体相反的对映体，反证2中对BCH-189立体绝对构型的鉴定意见也为2S,5R，而且反证2中还鉴定了另一化合物“AZT衍生物”的绝对立体构型，鉴定结论与反证3中的报道一致；另外，请求人没有提交证据支持其关于基于公知常识在当时容易从顺式外消旋的BCH-189分离获得（＋）－对映体和（－）对映体的主张。证据1仅仅公开了化合物BCH-189的结构式，而没有公开其制备方法等，本领域技术人员从证据1得不到关于如何获得该化合物的教导，请求人也没有提供证据证明本领域技术人员基于本专利申请日之前的公知常识就可以获得该化合物，因此不能认为证据1已经公开了化合物BCH-189。证据1没有公开化合物BCH-189能够配制成药物，没有公开将活性成分(－)-顺-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮与其药用载体混合的步骤。因此，证据1不能破坏本专利权利要求1的新颖性。另外，证据1没有公开本专利权利要求2-4中规定的（＋）对映体含量的技术特征，基于该区别特征以及上述关于权利要求1的区别技术特征，证据1无法破坏本专利权利要求2-4的新颖性。（2）证据1没有公开本专利的化合物本身，更没有公开或提示其技术效果或将该化合物与药用载体混合来制备药物组合物，相反，证据1可以解释为描绘了与本专利对映体相反的对映体，使得本领域技术人员背离了本发明。而且本专利说明书实施例10证明顺-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的（－）对映体与（＋）对映体具有等效的抗HIV活性，但（－）对映体的细胞毒性比（＋）对映体和外消旋混合物低得多，这是出人意料的技术效果。证据1与公知常识的结合不能破坏本专利权利要求1-4的创造性。（3）1991年4月30日IAF生物化学国际公司在中国提交了申请号为91102778．5的发明专利申请，基于该申请，申请人提出了两件分案申请94109429．4和99126580．7（对应于本专利）（参见反证4）。证据2是同一申请人IAF生物化学国际公司在中国提出的另一件专利申请。可见，证据2是由本专利的申请人自己提出的、而非由他人提出。因此，证据2并不够成本专利的抵触申请，不能用来评价本专利的新颖性。
专利复审委员会本案合议组于2010年7月26日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2010年9月15日举行口头审理。同日，发出转送文件通知书，将专利权人于2010年7月12日提交的意见陈述书和反证材料转送给请求人，要求其在口头审理时答复。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人参加了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组对无效宣告请求的理由、事实和证据进行了充分调查，双方当事人充分陈述了意见，确认的事实如下：
1.请求人放弃权利要求1－4相对于证据2不具备专利法第22条第2款规定的新颖性的无效理由，确认其无效宣告请求的理由和范围是权利要求1－4相对于证据1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性和相对于证据1和公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.专利权人对证据1的真实性、合法性、译文准确性无异议，对其关联性有异议。
3.请求人对反证1－4的真实性、合法性无异议，对反证1、4的关联性无异议，对反证2、3的关联性有异议，对反证3的译文准确性无异议。
4专利权人当庭提交反证5（90100612.2号中国发明专利申请的受理通知书）和反证6（91102778.5号中国发明专利申请的受理通知书）。
5.关于证据1中记载的BCH-189的结构式，请求人认为其中公开了顺式构型，且从图中可以读出环上O向纸里，S向纸外；专利权人认为其中公开的化合物是顺－2S构型。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
本决定以本案的授权公告文本为基础作出。
2.无效宣告请求的理由和范围
请求人在口头审理时放弃了本专利权利要求1－4相对于证据2不具备专利法第22条第2款规定的新颖性的无效理由，同时确认其无效宣告请求的理由和范围是权利要求1－4相对于证据1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性和相对于证据1和公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。合议组将依据上述无效理由和范围进行审理。
3.关于证据
证据1是一篇载于外文期刊杂志的文章，请求人将其中部分内容翻译成中文，专利权人认可证据1的真实性、合法性、译文准确性，合议组对此也予以认可。证据1中记载了名称为BCH－189的化合物，本专利化合物亦称作BCH-189（参见本专利说明书第1页），因此证据1与本专利存在关联性。此外，证据1的公开时间为1989年6月26日，在本专利优先权日之前，因此证据1可以作为本专利的现有技术证据使用。
由于请求人放弃了证据2，合议组对证据2不再予以评述。
反证1是《英汉化学化工词汇》，其中记载了立体化学命名规则。请求人认可反证1的真实性、合法性、关联性，合议组对此也予以认可。
反证2是一份《鉴定意见书》，其中对证据1中“BCH-189”的立体结构进行了鉴定，因此，反证2与本案具有关联性。另外，反证2还对一种“AZT衍生物”的立体结构进行了鉴定，反证3公开了与前述“AZT衍生物”相同的化合物以及结论相同的立体结构认定，反证3用于佐证反证2鉴定结论的正确性，因此，反证3与本案也具有关联性。请求人认可反证2、3的真实性、合法性，认可反证3的译文准确性，合议组对此也予以认可。
反证4－6均用于证明与证据2有关的事项，由于请求人已经放弃了证据2及相关无效理由，因此，合议组对反证4－6不再予以评述。
4. 专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其它方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
根据该款规定，如果权利要求要求保护的技术方案与对比文件公开的技术方案相比存在区别技术特征，并非实质上相同，则该权利要求要求保护的技术方案具备新颖性。
本专利权利要求1要求保护一种制备包括(－)-顺-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮或其药用盐，酯或所述酯的盐活性成分及其药用载体的药物组合物的方法，它包括混合该活性成分和该载体。根据本专利说明书第2页第3段的记载，该（－）-对映体对应于2R构型。
证据1第10－11页的表格中记载了一系列在进行临床前研究的HIV抑制剂，其中第11页表格的右下角记载有化合物BCH-189（Bernard Belleau, Armand Frappier Institute, University of Quebec, and coworkers）的结构式，其为用楔形键表示的立体结构式，从该结构式中可看到，五元环与纸面垂直，环上O键在纸里，S键在纸外，五元环上2位和5位的碳均连接有四个不同的基团，是两个手性中心，按照本领域通用的命名规则可确定2位是S构型、5位是R构型，且该五元环上2－位羟甲基和5－位嘧啶环均位于环的上方，处于同一方向，为顺式结构。即证据1中记载了命名为（2S，5R，顺）-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的HIV抑制剂（参见反证1－3）。
将本专利权利要求1与证据1公开的内容相比，区别在于：（1）权利要求1的药物组合物中包括（－）-顺-对映体，证据1公开的是2S，顺-对映体；（2）权利要求1还限定将（－）-顺-对映体和药用载体混合的操作。由此可见，二者存在区别技术特征，并非实质上相同。因此，权利要求1相对于对比文件1具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
从属于权利要求1的权利要求2－4相对于证据1公开的内容也具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
5.专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
对于权利要求1，基于本决定第4点的评述，由其中认定的区别特征所能达到的技术效果确定本发明相对于对比文件1实际解决的技术问题是，进一步选择更适于药用的具体对映体并制备成药物组合物。
关于上述区别技术特征（1）：证据1记载的化合物有两个手性中心，由此可知，该化合物应当具有四个立体构型即2S,顺-对映体、2R,顺-对映体、2S,反-对映体、2R,反－对映体。本领域技术人员公知，当证据1具体公开的2S,顺-对映体存在时，与其对应的2R,顺-对映体必然存在。在证据1公开的结构式的基础上，本领域技术人员依据核苷化学领域常规合成方法能够容易地设计合成路线并合成出该化合物的2S,顺-对映体、2R,顺-对映体或顺式外消旋混合物。对于获得的2S,顺-构型对映体、2R,顺-构型对映体，本领域技术人员通过测定比旋光度即可得知其旋光特性属于（－）还是（＋）。对于获得的顺式外消旋体，本领域技术人员也能够利用本领域常规方法将其拆分成（－）和（＋）对映体。而且本领域技术人员公知，外消旋体、（－）对映体、（＋）对映体可能存在活性不同或者活性相当但毒性不同等情况，因此，出于药物有效性和安全性等综合考虑，本领域技术人员会进一步地对外消旋体及其两种单独对映体的活性和毒性进行研究，从而挑选出其中哪种更适宜药用，该研究思路是本领域常规思路，对活性和毒性等的测定试验也是本领域公知的，并不需花费创造性的劳动。对于本专利说明书中提出的“本发明人令人惊异地发现，式（I）化合物的对映体等效地抗HIV，但对映体之一（（－）对映体）比另一对映体具有低得多的细胞毒性”，就是通过上述常规研究思路和测定试验即可确定的，该技术效果并非是意想不到的效果。
关于上述区别技术特征（2）：在证据1已经说明该化合物是HIV抑制剂，具有药用价值的技术启示下，将适宜药用的对映体与载体混合制备成药物组合物是本领域常识。
专利权人认为，（1）证据1仅公开了化合物BCH-189的结构式，没有公开其制备方法等，本领域技术人员从证据1得不到关于如何获得该化合物的教导，请求人也没有提供证据证明本领域技术人员基于本专利申请日之前的公知常识就可以获得该化合物，因此不能认为证据1已经公开了化合物BCH-189；（2）请求人没有提交证据支持其关于基于公知常识在当时容易从顺式外消旋的BCH-189分离获得（＋）－对映体和（－）对映体的主张。对此，合议组认为：（1）证据1已经公开了该化合物的结构式，本领域技术人员完全可以通过本领域常规的逆合成分析法，对该化合物的结构进行拆分，推测出合适的原料、中间体和反应机理。本专利说明书中也并未记载该化合物的合成存在何种困难。相反本专利说明书中存在如下记载“化合物（A）及其药用衍生物可以按制备类似结构的化合物的本领域任何公知方法加以制备（例如参见欧洲专利申请公开号0382562）。本领域普通专业人员将会知道，对于下述某些方法，既可从旋光性纯的原料开始得到化合物（A）的所需化学构型，也可通过在合成中任何合适的阶段拆分消旋混合物而得之。……上述许多反应已在核苷合成文献中作了广泛报道……”（参见说明书第9页第4段至第11页第1段），所述记载表明本领域技术人员基于本专利申请日前的公知常识完全能够制备得到该化合物；（2）在本专利申请日前，外消旋体的拆分已是公知技术，本专利说明书中也并未记载所述拆分存在着难以克服的困难。相反，本专利说明书中有关于所述拆分方法是已知技术的记载，例如“最终产物或其中间产物或原料的拆分可用任何适宜的已知方法进行：[例如’Stereochemistry of carbon compounds’ E.L.Eliel (McGraw Hill, 1962)和’Tables of Resolving Agewts’ S.H.Wilen]……”（参见说明书第13页第3－4段）。故此，合议组对专利权人的主张不予支持。
综上所述，在证据1公开了2S,顺-构型对映体化合物具有抗HIV活性的基础上，本领域技术人员容易选择并制备得到2R,顺-构型对映体，测定其旋光性和药物活性及毒性，并将其与药物载体混合，从而得到本专利权利要求1的技术方案，因此，权利要求1相对于证据1和公知常识的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2－4对权利要求1做了进一步限定，限定( )对映体含量不高于5％、2％和1％。在本领域技术人员通过对比实验确认顺式外消旋体中的某种对映体更适宜药用的情况下，进一步提高适宜药用的对映体在药品中的含量，降低不适宜药用的对映体在药品中的含量是本领域公知常识。因此，权利要求2－4相对于证据1和公知常识的结合也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
三、决定
宣告99126580.7号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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