发明创造名称：用于治疗或预防高血压症的药物组合物的制备方法
外观设计名称：
决定号：16266
决定日：2011-03-21
委内编号：4W100258
优先权日：
申请（专利）号：97126347.7
申请日：1992-02-21
复审请求人：
无效请求人：北京万生药业有限责任公司
授权公告日：2003-09-24
审定公告日：
专利权人：第一三共株式会社
主审员：
合议组组长：周英姿
参审员：刘洪尊
国际分类号：A61K 31/415，A61 P 9/12
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断一项权利要求的创造性时，首先应当将该权利要求的技术方案与最接近的现有技术相比较，找出它们之间的区别技术特征，然后再考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决本发明实际解决的技术问题的技术启示，若不存在这种技术启示，则该权利要求的技术方案是非显而易见的，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
全文：
一、案由
本无效宣告请求涉及专利号为97126347.7、发明名称为“用于治疗或预防高血压症的药物组合物的制备方法”的发明专利（下称本专利），该专利是专利号为92102075.9的发明专利申请的分案申请。本专利的专利权人为第一三共株式会社，其最早优先权日为1991年02月21日，申请日为1992年02月21日，授权公告日为2003年09月24日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种制备用于治疗或预防高血压的药物组合物的方法，该方法包括将抗高血压剂与药物上的可接受的载体或稀释剂混合，其中抗高血压剂为至少一种如下所示的式(I)化合物或其可用作药用的盐或酯，
其中：
R1代表具有1至6个碳原子的烷基；
R2和R3相同或不同，且各自代表具有1至6个碳原子的烷基；
R4代表：
氢原子；或
具有1至6个碳原子的烷基；
R5代表羧基、式COOR5a基团或式-CONR8R9基团，其中R8R9相同或不同并各自代表：
氢原子；
含有1至6个碳原子的未被取代的烷基；
含有1至6个碳原子的被取代的烷基，该烷基被羧基取代或被其烷基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基取代；或
R8和R9一起代表含有2至6个碳原子的被取代的亚烷基，该亚烷基被一个其烷基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基取代；
以及其中的R5a代表：
含有1至6个碳原子的烷基；
烷酰氧烷基，其中的烷酰基部分和烷基部分各自含有1至6个碳原子；
烷氧羰基氧烷基，其中的烷氧基部分和烷基部分各自含有1至6个碳原子；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；或
2-苯并[c]呋喃酮基；
R6代表氢原子；和
R7代表羧基或四唑-5-基。 ”
针对本专利，北京万生药业有限责任公司（下称请求人）于2010年04月23日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利权利要求1不符合专利法第22条第3款、专利法第26条第4款和专利法实施细则第20条第1款的规定，请求宣告本专利权利要求1无效，同时提交了如下证据1－2：
证据1：第EP0324377A2号的欧洲专利申请文件，公开日为1989年07月19日，复印件共271页，及其第1页、第2页倒数第2行至第15页倒数第1行的中文译文，译文共15页；
证据2：本专利的发明专利说明书及权利要求书授权文本，授权公告日为2003年09月24日，复印件共198页。
经形式审查，专利复审委员会于2010年05月19日发出无效宣告请求补正通知书。针对上述补正通知书，请求人于2010年05月20日提交了意见陈述书以及经补正的无效宣告请求书及其附页，此次意见陈述对其于2010年04月23日提交的意见作了部分修改。
请求人意见概括如下：（1）证据1公开了一种式I结构的血管紧张素II受体拮抗剂化合物
，
其中R6为2-10个碳的烷基、R7为1-6个碳的直链或支链烷基，R8为
，
R1为
，
R2代表H，R3代表H的化合物和本专利权利要求1的化合物具有类似结构。特别是当式I中的具体化合物中Rl代表4位连接的任意取代的苯基，其取代部位为5位上，R13为4唑基，R2代表氢，R3代表氢；R6代表直链丙烷基；R7代表支链丁烷基；R8代表羧基时与权利要求1中化合物差别非常小，其区别在于本专利权利要求1的化合物在0R4的位置上是OH，或烷氧基，而证据1公开的是烷基。然而，在化学领域中烷基用羟基或烷氧基取代后取代基的作用相同或类似的情况很多，这属于本领域公知常识，证据1第3页、第5页关于取代基的定义部分也提供了例证作为启示。并且，证据1是和本专利最接近的对比文件。本专利的对比实验所使用的对比化合物是与本申请化合物结构不同的化合物，而本专利中并未与证据1的化合物相比较，因而没有证明本专利具有意外效果。因此，本专利权利要求1不具有创造性。
（2）证据2（即本专利）的权利要求1请求保护式（I）化合物或其可作药用的盐或酯，然而说明书中并没有对式（I）化合物的酯进行任何具体的描述，同时取代基R5的定义中也含有酯结构，酯的概念很大，无法预知任何酯都具有本专利化合物的作用，所以权利要求1没有以说明书为依据，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
（3）证据2（即本专利）的权利要求1请求保护式（I）化合物或其可作药用的盐或酯，同时取代基R5的定义中也含有酯结构，因此权利要求1中酯的含义不清并且矛盾，所以权利要求1不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2010年07月14日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及其附件副本转给专利权人，要求其在指定期限内答复。
专利权人针对上述无效宣告请求于2010年08月30日提交了意见陈述书和反证1，同时提交了经修改的权利要求书全文替换页(共1项，1页)，修改后的权利要求书为：
“1. 一种制备用于治疗或预防高血压的药物组合物的方法，该方法包括将抗高血压剂与药物上的可接受的载体或稀释剂混合，其中抗高血压剂为至少一种如下所示的式(I)化合物或其可用作药用的盐，
其中：
R1代表具有1至6个碳原子的烷基；
R2和R3相同或不同，且各自代表具有1至6个碳原子的烷基；
R4代表：氢原子；
R5代表羧基、式COOR5a基团；
其中的R5a代表(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；
R6代表氢原子；和
R7代表羧基或四唑-5-基。 ”
反证1为本专利母案第92102075.9号专利（下称第75号专利）在实质审查过程中的相关资料，其中包括第75号专利的授予发明专利权通知书复印件共1页；针对第75号专利的第一次审查意见通知书的意见陈述书复印件共4页，其中包括本专利实施例19、22-24的化合物与证据1的实施例251A、252、265A、265C、329、335化合物的活性进行对比的实验数据以及第75号专利的权利要求书第1-10页及说明书第1页，复印件共11页。
专利权人认为：（1）专利权人提交了新修改的本专利的权利要求书，其中删除权利要求1中“或其可作药用的盐或酯”中的“或酯”两字；删除权利要求1中R4定义下的“具有1至6个碳原子的烷基”；删除了权利要求1中R5定义下除羧基和式COOR5a（其中R5a为（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基）外的其他技术方案。在修改后的权利要求书中，专利权人已经删除了原权利要求1中的“或酯”的表述，所以涉及专利法第26条第4款和专利法实施细则第20条第1款的无效请求理由已经不能成立；（2）证据1没有具体公开请求人所谓的“最接近的化合物”。请求人所谓的证据1中最接近的通式（I）化合物是R1代表4-位连接的任意取代的苯基，其取代部位为5位上，R13为4-唑基，R2代表氢，R3代表氢；R6代表直链丙烷基；R7代表支链丁烷基；R8代表羧基，但是证据1没有公开这样的化合物，更没有公开这样的取代基组合。在证据1具体公开的化合物中，当联苯甲基咪唑骨架的咪唑5-位是羧酸或者其酯取代时咪唑4-位不是烷基，更没有支链丁烷基。（3）即使与请求人所述结构相比较，本专利化合物咪唑4-位的取代基为羟烷基，由于支链丁烷基是亲脂性基团，而羟烷基是亲水性基团，二者性质不相似，结构不接近。特定结构化合物中特定位置的不同取代基能否替换需要大量实验才能确定，没有证据证明本专利中特定结构化合物中特定位置的不同取代基会具有相同或相似的效果。本专利的母案申请的审查过程中，申请人提交过本专利化合物与证据1中化合物的对比实验数据（见反证1）用来证明本专利中化合物具有创造性。证据1中没有教导本专利化合物具有显著优于证据1的抗高血压活性。
2010年11月18日，专利复审委员会本案合议组将专利权人于2010年08月30日提交的意见陈述书及其附件副本转给请求人，要求其在指定期限内答复。
专利复审委员会本案合议组于2010年11月24日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2011年01月12日举行口头审理。
2011年01月11日，专利权人提交了反证2：“Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists：Synthesis，Biological Activities，and Structure-Activity Relationships of Imidazole-5-carboxylic Acids Bearing Alkyl，Alkenyl，and Hydroxyalky1 Substituents at the 4-Position and Their Related Compounds”, Hiroaki Yanagisawa等，J. Med. Chem. 1996，39，第323-338页，复印件共16页，以及其部分中文译文，共2页。专利权人在其证据说明中请求接受反证2。
口头审理如期举行，双方当事人代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方当事人对合议组成员无回避请求，对对方出庭人员的身份和资格没有异议。合议组就本无效宣告请求案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人均充分陈述了各自的意见。口头审理过程中确认以下事实：
（1）合议组告知专利权人，对于专利权人于2010年8月30日提交的修改文本，对于删除权利要求1中“或酯”的修改予以认可，但其中对通式（I）的马库什化合物中取代基R4和R5的删除式修改不符合专利法实施细则第68条关于的相关规定，该修改文本不予接受。专利权人和请求人对此无异议。
专利权人明确表示只删除权利要求1中的“或酯”，庭后三天内提交修改文本。请求人确认如果专利权人删除权利要求1中的“或酯”，则放弃专利法第26条第4款和实施细则第20条第1款的无效理由；如果不删除，关于专利法第26条第4款和实施细则第20条第1款的无效理由以书面意见为准。
（2）专利权人对证据1的合法性、关联性和公开时间及其中文译文的准确性没有异议，同时表示作为专利文献的证据1的真实性可以由合议组予以核实并认可。专利权人对证据2无异议。
（3）请求人认可反证1的关联性、合法性和形式真实性，但指出反证1的公开时间不能确定，同时其中的对比实验不是有资质的单位所完成，数据不真实，因此对反证1内容的真实性不予认可。
（4）请求人承认其请求书中所述证据1的具体化合物或通式的定义都是从证据1的式I化合物选择的，证据1中并无记载；此外，请求人承认本案中没有证据证明请求书第5页所述的公知常识。
（5）专利权人认可本专利的发明目的或达到的技术效果记载在本专利说明书第2页第3段，请求人对此无异议。
2011年01月14日，专利权人提交了意见陈述书和修改后的权利要求书替换页，其中删除权利要求1中的“或酯”修改后的权利要求书为：
“1. 一种制备用于治疗或预防高血压的药物组合物的方法，该方法包括将抗高血压剂与药物上的可接受的载体或稀释剂混合，其中抗高血压剂为至少一种如下所示的式(I)化合物或其可用作药用的盐，
其中：
R1代表具有1至6个碳原子的烷基；
R2和R3相同或不同，且各自代表具有1至6个碳原子的烷基；
R4代表：氢原子；或
具有1至6个碳原子的烷基；
R5代表羧基、式COOR5a基团或式-CONR8R9基团，其中R8R9相同或不同并各自代表：
氢原子；
含有1至6个碳原子的未被取代的烷基；
含有1至6个碳原子的被取代的烷基，该烷基被羧基取代或被其烷基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基取代；或
R8和R9一起代表含有2至6个碳原子的被取代的亚烷基，该亚烷基被一个其烷基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基取代；
以及其中的R5a代表：
含有1至6个碳原子的烷基；
烷酰氧烷基，其中的烷酰基部分和烷基部分各自含有1至6个碳原子；
烷氧羰基氧烷基，其中的烷氧基部分和烷基部分各自含有1至6个碳原子；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；或
2-苯并[c]呋喃酮基；
R6代表氢原子；和
R7代表羧基或四唑-5-基。”
2011年01月30日，专利权人再次提交了口审代理词，重申其在口头审理中的意见。
2011年02月01日，本案合议组将专利权人于2011年01月14日提交的新的权利要求书和意见陈述书转送给请求人，要求其在指定期限内答复。请求人在指定期限内没有提出异议。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
专利权人于2011年01月14日提交了经修改的权利要求书（共1项），其中专利权人删除了权利要求1中“或酯”，该修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第68条之规定。因此本决定所依据的文本是：专利权人于2011年01月14日提交的权利要求第1项，授权公告的说明书第1-195页及说明书摘要。
2、无效宣告请求的理由和范围
根据请求人在请求书中以及其在口审意见陈述中的确认，并且基于2010年01月14日专利权人提交的新修改的权利要求书，本案的无效理由和范围是：本专利权利要求1不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定，使用证据1。
对于请求人关于本专利不符合专利法第26条第4款和实施细则第20条第1款规定的无效理由，因修改后的权利要求1不再涉及“或酯”的并列技术方案，且请求人明确基于上述修改放弃这两条无效理由，故本决定对于本专利不符合专利法第26条第4款和实施细则第20条第1款规定的无效理由不予评述。
3、证据认定
1）专利权人对于证据1的合法性、关联性、公开时间和中文译文的准确性没有异议，合议组予以确认；并且合议组经核实，证据1确系EP0324377A2号欧洲专利，故对证据1的真实性予以认可。证据1的公开日是1989年07月19日，早于本专利的申请日，可以作为评价本专利是否具备创造性的现有技术使用。
专利权人对证据2(即本专利)没有异议，合议组对此予以确认。
2）关于反证1，合议组认为，反证1中对比试验的数据不是由有资质的独立第三方完成的，而是由专利权人自行完成，其内容的真实性存疑，因此在请求人质疑反证1内容真实性且无其他佐证的情况下，反证1的证明力不足，因此合议组对反证1不予采信。
关于反证2，合议组认为，反证2的提交日期不符合审查指南中关于举证期限的规定，并且专利权人也没有结合无效理由具体说明如何使用反证2，因此合议组对反证2不予考虑。
4、关于专利法第22条第3款
本专利属于根据申请日在2009年10月1日之前的专利申请授予的专利权，应适用该专利申请之日时施行的《中华人民共和国专利法》第22条第3款的规定。
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在判断一项权利要求的创造性时，首先应当将该权利要求的技术方案与最接近的现有技术相比较，找出它们之间的区别技术特征，然后再考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决本发明实际解决的技术问题的技术启示，若不存在这种技术启示，则该权利要求的技术方案是非显而易见的，该权利要求符合专利法第22条第3款规定的创造性。
请求人认为，由证据1可以得出请求书附页第1－2页所述的化合物与本专利的化合物类似，特别是证据1的式I化合物是Rl代表4位连接的任意取代的苯基，其取代部位为5位上，R13为4唑基，R2代表氢，R3代表氢；R6代表直链丙烷基；R7代表支链丁烷基；R8代表羧基时与权利要求1中化合物差别非常小，其区别在于本专利权利要求1的化合物在0R4的位置上是OH或烷氧基，而证据1公开的是烷基。然而，在化学领域中烷基用羟基或烷氧基取代后取代基的作用相同或类似的情况很多，这属于本领域公知常识，证据1第3页、第5页关于取代基的定义部分也提供了例证作为启示。此外本专利没有提供与证据1相比较的试验说明，因而没有证明本专利具有意外效果。
权利要求1请求保护式I结构化合物（以下称本专利的式I化合物）用于制备抗高血压药物组合物的方法，该方法将本专利的式I化合物或其药用盐与载体或稀释剂混合，并对取代基R1－7作出了限定，
。
证据1公开了一种含有式I（以下称证据1的式I化合物）结构的降血脂衍生物及其盐的药物组合物（参见中译文第4-8页），其中证据1的式I化合物是一类如图所示血管紧张素II受体拮抗剂，
。
将权利要求1的式I化合物与证据1的式I化合物相比较，其区别在于，首先：本专利权利要求1中咪唑5位的R5和咪唑4－位的R2R3(OR4)这两项取代基所定义的取代基不同于证据1中可以在咪唑4－位和5－位的R7、R8定义的取代基不同；其次，本专利的式I化合物的R1、R6、R7的定义范围、咪唑和苯环的连接CH2数目、苯环上取代基的定义范围与证据1的通式I化合物不同，证据1的式I化合物涵盖了数量更庞大的化合物（参加证据1中译文第4-11页）。
合议组认为，首先，根据证据1中公开的内容可以看出，证据1的式I化合物不但包括了R1、R2、R3、R6、R7、R8所定义的多种取代基情况，而且与这些取代基有关的可选择取代基R9－32定义了更多数量的证据1的式I化合物。证据1中既没有公开本专利权利要求1中结构I的化合物，也没有公开请求人在请求书中所述的具体化合物，而且在咪唑4-位取代基的多种取代情况，即R7 和R8定义的众多取代基选项中，甚至没有记载该通式化合物的咪唑4-位可以被羟基支链烷基或烷氧基支链烷基取代。其次，证据1中没有披露且请求人也没有证据证明证据1的式I化合物中咪唑4-位的烷基与烷氧基支链烷基或羟基支链烷基之间可以互相替代，更没有披露咪唑4-位的烷基与烷氧基支链烷基或羟基支链烷基之间可以互相替代之后的作用相同或相似，因此，本领域技术人员根据证据1公开的内容选择得到本专利权利要求1的技术方案需要花费创造性劳动，权利要求1相对于证据1并非显而易见的。再次，本专利中不但记载了所述式I化合物的多个具体化合物的活性数据，而且证明本专利中化合物相比于背景技术中最接近的的化合物A（参见本专利说明书第1、107和108页）相比具有意外效果，作为降血压药是有效的。而且，专利申请文件中通常无需提供该专利所有化合物与现有技术中的所有化合物进行对比的实验数据。如前所述，本领域技术人员不能从证据1的内容中得到本专利式I化合物的技术启示。因此本专利相比于证据1具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
基于同样的理由，请求人提出的所谓证据1中Rl代表4-位连接的任意取代的苯基，其取代部位为5位上，R13为4-唑基，R2代表氢，R3代表氢；R6代表直链丙烷基；R7代表支链丁烷基；R8代表羧基时的化合物以及请求人当庭提交的仅咪唑4-位取代基不同的具体化合物结构并不是证据1中公开的技术方案，请求人也承认证据1并未公开上述通式和具体化合物，故这些化合物不能构成评价本专利创造性的最接近的现有技术方案。
而且，证据1的中译文第15页所公开的实施例329、265C化合物的结构与本专利权利要求1化合物相比，其区别在于证据1的实施例329、265C的化合物在咪唑4-位取代基分别为C2F5、COOH基团，而本专利权利要求1化合物中在咪唑4-位的取代基是指如定义所述的取代基R2R3(OR4)，即是羟基支链烷基或烷氧基支链烷基。然而，证据1中上述化合物咪唑环的4-位取代基C2F5、COOH与本专利定义的羟基支链烷基或烷氧基支链烷基不同，而且证据1甚至在定义咪唑4-位的多种取代基选项范围中没有记载该位置可选择羟基支链烷基或烷氧基支链烷基，证据1也没有披露所述咪唑4-位的取代基C2F5、COOH基团可以被羟基支链烷基或烷氧基支链烷基替代。由此可见，证据1中的上述内容没有给出咪唑4-位是羟基支链烷基或烷氧基支链烷基的启示。同时，请求人没有提供证据证明现有技术中存在技术常识表明证据1中实施例329、265C的咪唑环4位可以被本专利的羟基支链烷基或烷氧基支链烷基替代，也没有证明替代之后化合物具有所述的活性或作用。因此，本专利权利要求1相比于证据1是非显而易见的，具有专利法第22条第3款规定的创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
在专利权人于2011年01月14日提交的修改文本的基础上，维持第97126347.7号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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