发明创造名称：制备一种噻吩并苯并二氮杂草化合物的方法
外观设计名称：
决定号：16258
决定日：2011-03-28
委内编号：4W100340
优先权日：
申请（专利）号：91103346.7
申请日：
复审请求人：
无效请求人：常州华生制药有限公司
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：伊莱利利公司
主审员：
合议组组长：李越
参审员：宋泳
国际分类号：C07D 495/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款，专利法第22条第3款，专利法第26条第4款，专利法实施细则第21条第2款????
决定要点：新颖性问题应当根据单独对比原则进行判断，并且一般的上位概念不能破坏具体的下位概念的新颖性。当发明与最接近的现有技术之间存在区别技术特征时，如果现有技术中没有给出将该区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在技术问题的启示，则该发明是非显而易见的。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及专利号为91103346.7、发明名称为“制备一种噻吩并苯并二氮杂草化合物的方法”的发明专利（下称本专利），其优先权日为1990年4月25日，申请日为1991年4月24日，授权公告日为1995年5月17日。本专利的专利权人为伊莱利利公司（由利利工业公司变更而来）。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1、一种制备2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，或其酸加成盐的方法，
所述方法包括：
（a）使N-甲基哌嗪与下式的化合物反应，
式中Q是一个可以脱落的基团，或
（b）使下式的化合物进行闭环反应
。”
针对本专利，常州华生制药有限公司（下称请求人）于2010年6月21日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利权利要求1中的技术方案（a）不符合专利法第26条第4款、第22条第2款、第22条第3款、专利法实施细则第21条第2款的规定，说明书不符合专利法第26条第3款的规定；同时提交了本专利授权文本复印件和以下证据：
证据1：美国专利US4115574，公开日为1978年9月19日，复印件22页，部分内容的中文译文3页；
证据2：欧洲专利EP0354781A2，公开日为1990年2月14日，复印件14页，部分内容的中文译文3页；
证据3：英国专利GB1577743，公开日为1980年10月29日，复印件12页，部分内容的中文译文3页；
证据4：本专利实质审查过程中的相关文件，包括第一次审查意见通知书，检索报告，意见陈述书，授予发明专利权通知书，复印件共10页。
请求人认为：（1）权利要求1的技术方案（a）中没有限定任何反应条件；而且其中对取代基Q的定义过于宽泛，本领域技术人员无法预见权利要求1的技术方案均能解决所述技术问题，因此权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款。
（2）权利要求1的技术方案（a）中未记载制备目标产物所采用的反应条件，因此缺乏必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款。
（3）证据1公开了一种制备化合物（I）的方法（参见第7栏第19-52行及其中文译文）：使具有式R5H的胺与化合物（V）反应。
证据1具体公开的化合物（I）实例包括：2-乙基-10-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂（参见第4栏第61-64行及其中文译文），由此可知，证据1已经具体公开了通式（I）化合物中R1、R2是氢、R5是N-甲基哌嗪基，并且T环是2位取代的噻吩环。证据1中还提到噻吩环可以被C1-8烷基取代（参见第3栏第47-53行），由于端值应被视为具体公开（参见1993版《审查指南》第二部分第三章第3.2.4节），因此,证据1已经公开了噻吩环被甲基取代的情况，即公开了本专利要求1保护的2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂化合物（下文简称为奥氮平）。因此，权利要求1的技术方案（a）相对于证据1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
（4）证据2公开了一种使具有式R5H的胺与化合物（F）反应制备苯并二氮杂化合物（E）的方法（参见第4页第20-54行及其中文译文）。
其中当R1、R2、R3、R4选择氢，X环是噻唑环，R6具体为-CH3时，证据2中化合物(F)与本专利权利要求1目标产物的区别仅在于化合物(F)的噻唑环变为本专利的噻吩环。证据3公开了一种由R5H的胺与化合物（M）反应制备苯并二氮杂化合物（L）的方法：
其中T环为任选取代的噻吩环（参见第2页第11行-23行）。可见，证据3中给出了将证据2中的噻唑环变为噻吩环的技术启示。因而，权利要求1相对于证据2和3的结合不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
（5）在本专利实质审查过程中，产物化合物的性能被用于评价要求保护的方法权利要求的创造性，但是本专利说明书中并没有提供比较实施例或对比实验数据来证明本专利化合物具有优于现有技术例如氟哌啶醇、氯氮平、氟哌噻的技术效果。因此本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2010年7月22日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及所附证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
2010年7月21日，请求人提交了补充的无效宣告理由和如下证据5：
证据5：由江苏常州华生制药有限公司工程师万新强出具的本专利化合物制备方法在室温、0℃和-10℃下的实验报告，包括报告正文、合成反应记录及图谱，共7页。
请求人认为证据5能够证明本专利所要求保护的方法并非在任何反应条件下都能完成，例如在室温、0℃和-10℃下都不能顺利进行。因此，本专利权利要求1不符合专利法第26条第4款以及专利法实施细则第21条第2款的规定。专利复审委员会于2010年8月16日将其转送给专利权人，并要求其在收到之日起一个月内进行答复。
2010年9月3日，专利权人针对请求人于2010年6月21日提出的无效宣告请求书提交了意见陈述书以及如下反证1-5：
反证1：第7313号《无效宣告请求审查决定书》，复印件15页；
反证2：（2005）一中行初字第1012号《行政判决书》，复印件15页；
反证3：（2006）高行终字第140号《行政判决书》，复印件14页；
反证4：英国专利GB1533235A（证据1的同族专利），公开日为1978年11月22日，复印件33页，中文译文39页；
反证5：第89105557.6号中国发明专利申请（证据2的同族专利）公开说明书首页，公开日为1990年3月28日，复印件1页。
另外，专利权人还提交证据1全文的中文译文37页以证明请求人对证据1的翻译存在错误。
专利权人认为：（1）请求人以证据1作为对比文件评述权利要求1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性的无效宣告理由，已经在第7313号《无效宣告请求审查决定书》（下称第7313号在先决定）中予以评述，根据一事不再理原则应不予审理。（2）证据1中没有在任何意义上提到本专利的产物奥氮平，并且现行2010版《审查指南》中也没有关于化合物端值视为具体公开的规定，因此，权利要求1相对于证据1具备新颖性。（3）首先，请求人引用的证据2中的内容仅仅涉及对通式化合物的介绍，其中没有提到请求人所主张的具体化合物，而且通式化合物有大量的可选项和“端值”，不能认定该通式的公开意味着其所主张的具体化合物公开。其次，判断化合物合成方法是否取得有益效果，不应当仅从方法本身出发，如果该方法制备出具有从已知化合物不能预测的优良性能的新化合物，则该方法也可具备创造性。再次，证据3中公开的二氮杂七员环中的碳-氮双键与本专利奥氮平中碳-氮双键结构相反，前者的碳在稠环结构的9-位上，而后者的碳在10-位上，因此根据证据3不能得出将苯并二氮杂化合物中的噻唑环变为噻吩环的技术启示，故权利要求1相对于证据2和3具备创造性。（4）本专利要解决的技术问题是找到性能比现有技术更好的新化合物，不是对已有化合物的合成方法的优化。因此，反应条件等因素不是本发明的必要技术特征，不需要在独立权利要求中对反应条件等因素进行定义。（5）本专利对现有技术的贡献在于发现了具有良好性能的化合物，权利要求1的范围是能够从说明书充分公开的内容概括得到的，因此能够得到说明书的支持。（6）本专利说明书明确记载了本发明的目标产物奥氮平的临床实验结果，包括临床实验的定性和定量数据以及使用剂量等，因此，本专利说明书满足公开充分的要求。
2010年9月26日，专利复审委员会将专利权人的上述意见陈述书、反证1-5以及证据1的更正译文转送给请求人，并要求其在收到之日起一个月内进行答复。
2010年9月27日，专利权人针对请求人2010年7月21日补充提交的无效宣告理由和证据5提交了意见陈述书，专利权人认为：本专利所要解决的技术问题是得到性能比现有技术更好的新化合物，而不是对已知化合物合成方法的优化。因此，反应条件等因素不是本发明的必要技术特征。即使考虑证据5，本领域技术人员也无法得出本专利不符合专利法第26条第4款以及实施细则第21条第2款的规定的结论。
2010年11月4日，请求人针对专利权人2010年7月22日提交的意见陈述书以及反证提交了意见陈述书，请求人认为：（1）无效案件应独立审查，反证1－5在本案实体审查时不应予以考虑，专利权人提交的证据1的译文更正中也存在错误之处。（2）US4115574（本案中的证据1）与GB1533235A（第7313号在先决定中引用的证据2）虽属于同族专利，但不是同样的证据，更何况它们的内容也存在着区别，而且本案中还针对“端值损害新颖性”进行了具体的阐述，此意见在前次无效宣告请求中没有提及，因此,该无效宣告理由不违反一事不再理原则。（3）本专利保护的是一种化合物的合成方法，而不是该化合物本身，也不是该化合物的制药或医药用途。因此，坚持认为本专利不符合专利法及其实施细则的有关规定。
2010年11月10日，专利复审委员会向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2011年1月13日举行口头审理。
2011年1月13日，口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方当事人均就本次无效宣告请求所涉及的事实、理由和证据充分发表了意见，在此基础上，合议组记录了如下重要事项：
（1）合议组当庭将请求人于2010年11月4日提交的意见陈述书转送给专利权人，将专利权人于2010年9月27日提交的意见陈述书转送给请求人，双方均表示将在口审结束后7日内提交对上述文件的书面答复意见。
（2）请求人当庭放弃证据4，并放弃关于专利法第26条第3款的无效宣告理由；专利权人确认反证1-3仅供合议组参考，不作为证据使用，反证4和5仅用于在论述一事不再理问题时证明同族专利情况，即反证4证明了第7313号在先决定中引用的“证据2”与本案中的证据1为同族专利，反证5证明了第7313号在先决定中引用的“证据1”与本案中的证据2是同族专利。
（3）专利权人认可证据1-4的真实性，对于证据5，由于其是请求人单位员工出具的实验报告，因此对其真实性提出异议。请求人未对反证1-5的真实性提出异议，认可证据5的报告人与请求人存在利害关系。
（4）专利权人对证据1的译文准确性提出异议，认为证据1中文译文没有译出实施例26，并且译文第2页R6定义中的“C1-4烷酰基”应当是“C1-4烷氧羰基”，其他译文正确；请求人同意专利权人关于证据1中文译文的更正意见，但对专利权人提交的关于证据1的更正译文准确性提出异议，具体内容参见2010年11月4日提交的意见陈述书的第5项。专利权人同意请求人关于反证4译文准确性的意见。
（5）关于一事不再理问题：专利权人认为，请求人在本案中评述新颖性问题时使用的是证据1，复审委员会在第7313号在先决定判断本专利新颖性问题时使用了证据GB1533235，二者是同族专利，并且用于对比的是相同的具体化合物，因此，请求人提出的本专利不具备新颖性的无效宣告理由属于一事不再理范畴，在本案中应不予审理。请求人认为，同族专利本身不是相同的证据，并且两篇专利在内容上也存在不同，例如证据1第1栏的第5-20行以及第3栏的第15-59行等；在本无效宣告请求案中，关于新颖性无效宣告理由的论述以及所使用的具体内容与在先决定中所涉及的均有不同，因此，本案中关于新颖性的无效宣告理由不适用一事不再理原则。
（6）请求人最终确认无效宣告理由、范围以及证据的使用方式如下：本专利权利要求1不符合专利法第26条第4款以及专利法实施细则第21条第2款的规定，相对于证据1不符合专利法第22条第2款的规定，相对于证据2结合证据3不符合专利法第22条第3款的规定。
2011年1月19日，请求人提交了针对当庭收到的专利权人所提交文件的意见陈述书，重申了口头审理过程中的意见。
2011年1月20日，专利权人提交了针对当庭收到的请求人所提交文件的意见陈述书，其中也重申了口头审理过程中的观点。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
关于审查基础
本无效宣告请求案审查的基础为本专利的授权公告文本。
2、关于证据及其译文
2.1 请求人在本案中共提交5份证据，即证据1-5，其中当庭放弃证据4。对于证据1-3，其均为专利文献，专利权人对其真实性未提出异议，合议组在依职权对其进行核实的基础上，认可证据1-3的真实性；并且，上述证据的公开日均早于本专利的优先权日，因此，合议组认为，证据1-3可以作为评价本专利新颖性、创造性的现有技术使用。对于证据5，其是由江苏常州华生制药有限公司工程师万新强出具的实验报告，专利权人认为报告人万新强是请求人企业员工，其报告真实性不应认可。合议组查明，证据5记载的内容是实验人制备本专利化合物的实验过程和实验结果，包括对实验过程的简单文字描述、合成反应记录及相关图谱三部分，其中，仅在对实验过程的文字描述页上有手签的“万新强”字样和“2010.7.20”的日期，其余部分均为复印件形式。此外，口头审理过程中，双方当事人还共同认定万新强为请求人企业员工。合议组认为，该证据属于证人证言类证据，在证人与请求人存在利害关系的前提下，该证人未出席口头审理，且请求人未出示作为该证据重要组成部分的合成反应记录以及相关图谱的原件，也未提交其他证据以佐证该证据形式上和内容上的真实性以及实验结论的客观性，因此，合议组对该证据不予采信。
2.2 专利权人在本案中共提交5份反证，即反证1-5。对于反证1-3，专利权人在口头审理过程中明确其不作为证据使用，合议组对其不再进行评述。对于反证4和5，其均为专利文献，请求人未对其真实性提出异议，合议组在依职权对其进行核实的基础上认可其真实性，根据专利权人在口头审理过程中的意见，其作用仅限于在论述一事不再理问题时证明本案中所使用的证据1和2与第7313号在先决定中所引用的证据2和1为同族专利。
2.3 对于证据1的译文准确性，专利权人认为证据1中文译文第2页R6定义中的“C1-4烷酰基”应当是“C1-4烷氧羰基”（参见证据1中文译文第2页第12行），并且未译出实施例26，其他译文正确；请求人同意专利权人关于证据1中文译文的更正意见。对于专利权人在2010年9月3日提交的证据1的全文中文译文，请求人认为至少在第1-5页、第8页、实施例以及分子结构式等方面存在多处翻译错误，专利权人认可上述翻译错误。合议组认为，（1）双方当事人均提交了证据1的中文译文，但均存在翻译错误，鉴于双方均已认可对方更正意见，且相对而言，请求人提交的译文错误之处较少，仅存在第2页存在一个取代基的翻译错误和未译出实施例26的问题，其他译文无误，而请求人在使用证据1时，并没有涉及到实施例26，故是否译出证据1的实施例26并不影响在本案中对请求人提交的证据1译文准确性的认定，因此，在本案中，在将请求人提交的证据1中文译文第2页第12行“C1-4烷酰基”更正为“C1-4烷氧羰基”的基础上，合议组认可请求人提交的证据1的译文准确性。
3、关于审理范围
请求人在提出无效宣告请求时，认为本专利权利要求1不符合专利法第26条第4款以及专利法实施细则第21条第2款的规定，相对于证据1不符合专利法第22条第2款的规定，相对于证据2结合证据3不符合专利法第22条第3款的规定，说明书不符合专利法第26条第3款的规定。其中，关于说明书不符合专利法第26条第3款规定的无效宣告理由，请求人已在口头审理过程中当庭放弃，故在本案中不再审理。
对于权利要求1相对于证据1不符合专利法第22条第2款规定的无效宣告理由，专利权人认为其应适用一事不再理原则，在本案中不予审理。但是，合议组认为该无效宣告理由及其相关证据属于本案的审理范围，具体理由如下：
《审查指南》中规定，对于已作出审查决定的无效宣告案件涉及的专利权，以同样的理由和证据再次提出无效宣告请求的，不予受理和审理。
在本案中，请求人提出本专利相对于证据1不符合专利法第22条第2款规定的无效宣告理由所使用的证据具体包括：证据1的第7栏第19-52行，用于说明通式（I）化合物的制备方法，第4栏第61-64行，用于说明相关的具体化合物，第1栏第45行-第3栏第55行，用于说明通式中取代基的可选范围，在此基础上，请求人认为通式取代基的可选范围中包括了噻吩环上是C1-6烷基的情况，相当于公开了其选择“甲基”取代的形式，即公开了本专利权利要求1所涉及具体化合物的制备方法，因此，权利要求1不符合专利法第22条第2款的规定。第7313号在先决定在评价权利要求1新颖性问题时具体使用的证据为“证据2（GB1533235A）”（本案中证据1的同族专利）的实施例26；虽然在第7313号在先决定所涉及的无效宣告请求案中，请求人提交了“证据9(US4115574)”，且该证据与本案中证据1为同一份专利，但是，请求人在该案中仅笼统地主张以“证据3-11”作为现有技术的补充，没有明确具体使用哪部分内容评述本专利权利要求1的新颖性；继而，第7313号在先决定是在具体评述本专利相对于“证据2”具备新颖性之后，一并提及“此外，证据3-11相关部分仅描述了类似噻吩并二氮杂的制备方法及其药学活性，同样未公开本专利权利要求1的技术方案”，其中既未指出证据9的使用方式和使用的具体部分，也未作出任何具体认定。合议组认为，首先，本案中所使用证据1的名称为US4115574，是美国专利商标局公开的专利说明书，其申请日为1977年6月1日，公开日为1978年9月19日；第7313号在先决定中具体评述新颖性用的“证据2”的名称为GB1533235，是英国专利局公开的专利说明书，其申请日为1974年11月26日，公开日为1978年11月22日；二者虽然属于同族专利，但是，上述两个证据的名称、形成时间以及形成地均不同，具有不同的证据形式，而且作为同族专利的证据的实体内容并不一定完全相同，特别是，在评述本专利权利要求1不具备新颖性时使用的是证据的不同部分，因此，二者不属于相同的证据；其次，第7313号在先决定仅是在具体评述本专利相对于“证据2”具备新颖性之后，概括性地给出了“证据3-11”相关部分没有公开权利要求1的技术方案的结论，但并没有明确“相关部分”所指代的内容，进而也就没有提到“证据9”所使用的具体部分。此外，从第7313号在先决定中对“证据9”的同族专利“证据2”的评述方式来看，其使用的是实施例26中的2-乙基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂化合物（下文简称为乙基奥氮平）及其制备方法，相应地，根据本领域技术人员的通常理解，第7313号在先决定在评述“证据2”之后对包括“证据9”在内的“证据3－11”简要的论述中，同样应该是基于该乙基奥氮平化合物及其制备方法的相应内容，但是，本案请求人对权利要求1不具备新颖性问题的具体评述是以通式（I）化合物为基础的，即本案评述方式以及所使用的证据的相应部分在第7313号在先决定中并没有涉及，因此，第7313号在先决定使用“证据9”的部分与本案中证据1的使用部分不相同，因而，不能认为本案中评述权利要求1不具备新颖性时所使用的是与第7313号在先决定中论述该问题时相同的证据。综上，在本案中请求人依据证据1上述内容提出权利要求1不符合专利法第22条第2款规定的无效宣告理由不属于一事不再理的范畴，合议组对专利权人的主张不予支持。
综上，合议组在本无效宣告请求案中的审理范围如下：权利要求1不符合专利法第26条第4款以及实施细则第21条第2款的规定，相对于证据1不符合专利法第22条第2款的规定，相对于证据2结合证据3不符合专利法第22条第3款的规定。
4、关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向专利局提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
新颖性问题应当根据单独对比原则进行判断，并且一般的上位概念不能破坏具体的下位概念的新颖性。
就本专利而言，权利要求1保护2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂（即奥氮平）或其酸加成盐的制备方法（参见案由部分）。证据1公开了通式（I）化合物的结构以及其取代基的选择范围（参见第1栏第45行至第3栏第55行及其中文译文），并且还公开了通式（I）化合物的制备方法（参见第7栏第19-52行及其中文译文），另外，证据1中还公开了多个具体化合物，例如2-乙基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂（即乙基奥氮平，参见第4栏第61-64行及其中文译文）。
合议组认为：首先，对于证据1中公开的通式（I）化合物来说，该公开内容是以具有多个取代基的马库什通式化合物定义范围的形式给出的，而以马库什形式撰写的通式化合物在本质上是依据一定的构效关系理论在具体实施的化合物技术方案基础上采取概括方式撰写的定义范围，因此，与本专利具体化合物技术方案相比，证据1中公开的通式（I）化合物技术方案相当于一般的上位概念，其本身不能够破坏具体的下位概念奥氮平化合物的新颖性，相应地，虽然证据1中公开的通式（I）化合物的制备方法在反应步骤上与本专利权利要求1的技术方案（a）相同，但是，该证据所公开的反应原料和产品结构同样构成了本专利原料和产物的上位概念，因此不能破坏作为下位概念的权利要求1奥氮平制备方法的新颖性。此外，证据1中公开的具体化合物均与本专利权利要求1涉及的奥氮平化合物结构上存在差异，例如说明书第5-6栏中提到了涉及卤代、氨基取代、硝基取代等的多个具体苯并二氮杂化合物，而本专利的奥氮平化合物上并不涉及这些额外的取代基形式，既便是结构上最为接近的乙基奥氮平，其噻吩环2位上为“乙基”取代基，而本专利的奥氮平的该位置为“甲基”取代基，故依然与本专利奥氮平之间存在区别技术特征。可见，证据1并没有具体公开本专利的化合物奥氮平，更没有描述过如何制备奥氮平以及制备奥氮平所采用的反应原料，因此，请求人所使用的证据1中涉及的“技术方案”并未公开权利要求1所述制备方法的全部技术特征，不能够破坏权利要求1的新颖性。
请求人认为，证据1第7栏第19-52行公开了通式（I）化合物的制备方法，证据1第1栏第45行至第3栏第55行对通式I化合物结构及其取代基可选范围进行了描述，第4栏第61-64行公开了具体化合物乙基奥氮平，参照该具体化合物，可以认为对比文件1已经具体地同时公开了R1、R2是氢，R5是N-甲基哌嗪基并且T环是2位被取代的噻吩环的通式（I）化合物。进一步地，证据1在对取代基进行定义时，公开了噻吩环可以被C1-6烷基取代，相当于公开了噻吩环被甲基取代的情况。综上，证据1中已经公开了权利要求1所涉及的具体化合物及其制备方法，因此，权利要求1不具备新颖性。对此，合议组认为：请求人上述观点是将证据1中的通式（I）化合物与具体化合物乙基奥氮平这两个技术方案中的取代基定义组合以得出奥氮平化合物制备方法不具备新颖性的结论。该判断方式并非将权利要求1分别与每一项现有技术或申请在先公布在后的发明或者实用新型的相关技术方案单独地进行比较，违反了新颖性审查应遵循的单独对比原则，因此，请求人提出的权利要求1不符合专利法第22条第2款规定的无效宣告理由不能成立。
另外，请求人还提出依据1993版《审查指南》中端值应被视为具体公开的规定可以得出本专利不具备新颖性的结论，而专利权人认为本案应适用于2010版《审查指南》进行审理。合议组认为：如上所述，本专利权利要求1是否具备新颖性的关键并不在于端点是否应被视为具体公开，并且，上述两个版本的《审查指南》中关于相关问题的审查原则完全一致，上述争议问题其实并不影响对本专利权利要求1是否符合专利法第22条第2款规定的判断；此外，2001年10月18日颁布的国家知识产权局局长令（第十二号）明确指出，“1993年3月10日发布的审查指南及其后公布的审查指南公报同时废止”。因此，合议组对请求人的主张不予支持。
综上所述，由于证据1中没有具体公开过奥氮平化合物，因此，本专利权利要求1保护的奥氮平的制备方法相对于证据1具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
5、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
当发明与最接近的现有技术之间存在区别技术特征时，如果现有技术中没有给出将该区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在技术问题的启示，则该发明是非显而易见的。
在本案中，请求人认为证据2公开了制备苯并二氮杂通式化合物的方法，本专利权利要求1与证据2的区别特征仅在于通式化合物的噻唑环变成了本专利的噻吩环，而证据3中给出了该技术启示，因此本专利权利要求1相对于证据2和3的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
合议组查明：证据2公开了具有中枢神经系统活性的如下通式I结构的苯并二氮杂化合物及其制备方法（参见证据2第2页第21-56行，第4页第20-54行，以及相关译文），
式I
证据2中公开的上述技术方案属于采用马库什通式化合物方式进行上位概括得出的技术方案。证据2中在描述通式I取代基的选择范围时，在R1-R4的众多可选基团中提及到氢，在的两个可选结构片段中提及，在R6的众多可选基团中提及C1-6烷基，并且，上述取代基中仍包含由大量可选取代基定义的变量，可见，本领域技术人员根据该通式的描述并不能直接获得R1-R4都是氢，是，R6是甲基的式I化合物，因此，证据2的上述内容中并没有具体公开或暗示以上述特定取代基组合形式获得的化合物技术方案，因此，本专利权利要求1与证据2的区别技术特征除了在于（1）X环是噻吩环而不是证据2中的噻唑环以外，还在于（2）对取代基R1-R6的具体选择。
根据本专利说明书的记载，权利要求1所述制备方法的目标化合物奥氮平不但是在精神分裂症患者的治疗中有效（参见本专利第2页第4栏第2段），具有有效的中枢神经系统活性（参见本专利第4页第8栏倒数第1段），而且它具有优异的安全性，这表现在奥氮平克服了现有技术化合物氟哌噻（7-氟代-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂）使磷酸激酶超过正常值的副作用（参见本专利第1页第2栏倒数第1段至第3栏第1段），并且与结构最为近似的化合物乙基奥氮平相比减小了导致胆固醇升高的副作用（参见本专利第2页第4栏第3-4段）。对上述供试化合物的结构进行分析发现，本专利奥氮平与氟哌噻相比，氟哌噻仅比奥氮平在7位上多取代了一个氟基团；而如前所述，与乙基奥氮平相比，二者区别仅在于将奥氮平2位上所联接的甲基用乙基替换；可见，由本专利所选取的实验对象和获得的实验结果显示了本专利奥氮平相对于结构如此接近的现有技术化合物氟哌噻以及乙基奥氮平均可以意想不到地产生了降低副作用的技术效果，在此基础上，本领域技术人员有理由相信奥氮平是一种安全有效的优异的抗精神病活性药物。进而，由于证据2中公开的上述技术方案与权利要求1目标化合物奥氮平之间的结构差异明显大于本专利奥氮平与氟哌噻以及乙基奥氮平之间的结构差异，在面对如此大的结构差异和结构不确定性时，所属领域技术人员能够确定的是，本专利相对于证据2实际解决的技术问题是提供一种具有抗精神病活性并且即便与结构极其近似的化合物相较也依然能显示出副作用小的优异特点的特定苯并二氮杂化合物的制备方法。
由于证据2从未教导如何改进此类苯并二氮杂抗精神病药物的副作用问题，更未提示通过对苯并二氮杂化合物结构式上中特定取代基的具体类型作进一步选择并将其中的噻唑环改为噻吩环能够降低药物的副作用，因此，本领域技术人员无法从证据2中获得能够解决上述技术问题的启示。
证据3中也公开了一种苯并二氮杂化合物及其制备方法，
，
并且其中的T环可以为噻吩环。证据3所要解决的技术问题仅是提供一种具有中枢神经系统活性的化合物和/或可用作制备此类活性化合物的中间体（参见证据3正文第2段及其相关译文），并且在活性效果方面，证据3也仅仅笼统地提到所述化合物具有中枢神经系统治疗活性，并未进行任何副作用方面的效果实验。可见，证据3同样没有教导如何改进此类苯并二氮杂抗精神病药物的副作用问题，更未提示通过对苯并二氮杂化合物中特定取代基的具体类型作进一步选择并且以T环定义中涉及的噻吩环替代证据2中的噻唑环能够降低药物的副作用。本领域技术人员在考察证据2和证据3时，不会认为本专利所涉及的奥氮平化合物相对于其他现有技术化合物具有副作用小的技术效果。
综上，作为现有技术的证据2和3中均未给出通过制备本专利所述的奥氮平化合物以解决所述降低抗精神病药物副作用这一技术问题的启示。
请求人在提出无效宣告请求时还认为，化合物的合成方法是否取得有益效果应当从方法本身出发，例如产率提高、纯度提高、反应条件温和等，而产物的性能与该方法是否具有创造性无关。对此，合议组认为，本专利权利要求1要求保护的是特定化合物的制备方法，该制备方法是由原料、产品、以及方法的工艺步骤等多个技术特征所组成的一个完整技术方案，并且所述的各个技术特征对该权利要求的保护范围都具有限定作用。在判断创造性的过程中，需要根据区别特征所能达到的技术效果来确定发明实际解决的技术问题，因此，当化合物制备方法权利要求与最接近的现有技术之间的区别特征不在于制备方法的工艺步骤，而在于反应原料以及产物结构的特定选择时，那么由该特定选择所带来的技术效果应当予以考虑。在本案中，由于产物具体的化学结构属于本专利与证据2的区别技术特征，因此在判断本专利化合物制备方法的创造性时，将通过选择具体化合物结构而产生的产物副作用降低的技术效果考虑在内是恰当的。因而，对于请求人所提出的上述理由，合议组不予支持。
综上所述，本专利权利要求1相对于证据2和3的结合是非显而易见的，并且权利要求1的技术方案具有抗精神病活性且副作用低的有益效果，所以，权利要求1具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款的规定。
6、关于专利法实施细则第21条第2款和专利法第26条第4款
专利法实施细则第21条第2款规定，独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的主要技术内容，记载构成发明或者实用新型必要的技术特征。
专利法第26条第4款规定，权利要求应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
判断某一特征是否为必要技术特征，应当从所要解决的技术问题出发并且考虑说明书描述的整体内容。
请求人在提出无效宣告请求时认为，本发明权利要求1未记载制备方法的反应条件这一必要技术特征，并且本领域技术人员公知并非任何反应条件都能够制备得到本发明的化合物，因此本专利权利要求1不符合专利法第26条第4款以及专利法实施细则第21条第2款的规定，另外，权利要求1中对基团Q的定义过宽也导致其不符合专利第26条第4款的规定。
对此，合议组认为，本专利所要解决的技术问题是提供一种具有抗精神病活性并且副作用小的特定苯并二氮杂化合物的制备方法。本专利制备方法中所涉及的反应方法是现有技术中已知的反应类型，其相对于现有技术的主要改进之处在于通过使用特定的原料制备出了具有特定结构的有效且更加安全的抗精神病药物，而不在于对制备方法中反应步骤的具体反应条件的进行选择、优化或改进。由权利要求1技术方案可知，有关原料、目标产物和反应步骤均已记载在该权利要求中；而对于制备方法中的反应条件，本领域技术人员根据其所掌握的普通技术知识（例如现有技术中类似反应的条件）或者通过常规的实验手段即能够确定例如反应温度、原料用量等具体反应条件。上述具体反应条件是否限定到权利要求1中，并不妨碍本领域技术人员实施本发明，因此，在本专利权利要求1中反应条件不属于解决所述技术问题的必要技术特征，权利要求1符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
如前所述，由于在本专利中反应条件不属于解决技术问题的必要技术特征，即使权利要求中不包括该反应条件特征，本领域技术人员也可以合理地预测到这种缺失不会影响本专利技术问题的解决。因此，本领域技术人员在说明书给出的实施方式的基础上，概括得到权利要求1中不包括反应条件特征的技术方案是恰当的，其不会导致该权利要求得不到说明书的支持。
此外，对于通式中的基团Q，权利要求1中将其定义为一个可以脱落的基团，并且在说明书中列举了其可以为氨基、羟基、烷氧基等可选形式。本领域人员知道，在制备方法中存在这样的取代基的目的仅是为其他进攻基团（在本专利中为N-甲基哌嗪基）提供合适的取代位置，只要其能够在反应条件下脱除，就能够实现本专利的发明目的，同时，本领域技术人员也明了何种基团可以在相应的反应条件下顺利脱除，因此权利要求1中将基团Q定义为一个可脱落的基团能够得到说明书的支持。因而，本专利权利要求1符合专利法第26条第4款的规定。
综上所述，请求人提出的所有无效宣告理由均不成立。在此基础上，本合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持第91103346.7号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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