发明创造名称：氮杂环六肽类的制备方法
外观设计名称：
决定号：16296
决定日：2011-03-31
委内编号：4W100411
优先权日：
申请（专利）号：97195496.8
申请日：1997-06-10
复审请求人：
无效请求人：陈朝阳
授权公告日：2003-10-01
审定公告日：
专利权人：默沙东公司
主审员：
合议组组长：王冬
参审员：黄海波
国际分类号：C07K 7/56
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款;第4款，专利法实施细则第20条第1款
决定要点：在没有证据表明发明无法实施的情况下，如果本领域技术人员根据说明书公开的技术内容并结合理论分析，能够合理预期发明的技术方案可以实施并达到预期的发明目的，则说明书对发明的公开是充分的。如果权利要求所要求保护的技术方案是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，并且没有超出说明书公开的范围，那么认为该权利要求能够得到说明书的支持。对于权利要求中存在的错误，如果本领域技术人员能够根据上下文的内容直接、毫无疑义地确定该错误属于明显笔误且能够唯一得知其正确内容，则该错误的存在并不会导
全文：
一、案由
本专利的专利号为97195496.8，优先权日为1996年06月14日和1996年07月08日，申请日为1997年06月10日，授权公告日为2003年10月01日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1．一种制备式I氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸和该化合物的加成盐的方法，
其中：R1是CH2CH2NH2；
RI是C9－C21 烷基，
C9－C21烯基，
C1－C10烷氧基苯基，
C1－C10烷氧基萘基，或
C1－C10烷氧基三联苯基，
RII是 氢，C1－C4烷基
C3－C4烯基
(CH2)2_4OH，
或(CH2)2_4NRIVRV；
RIII是H，C1－C4烷基，C3－C4烯基，(CH2)2_4OH，(CH2)2_4NRIVRV，或
RII和RIII合在一起为(CH2)4，(CH2)5，(CH2)2O(CH2)2或(CH2)NH(CH2)2
RIV是氢或C1－C4烷基；
RV是氢或C1－C4烷基；
Q是N或O；
该方法包括的步骤是：a)下式所示的化合物II：
与苯硼酸、对甲氧基苯硼酸或甲基硼酸反应生成下式所示的化合物III：
b).化合物III接着还原成胺，和水解得到下式所示的化合物IV：
c) 在合适的溶剂中化合物IV与苯硫酚反应生成下式所示的化合物V：
该化合物的苯硫基被置换后立体选择性地转变成化合物I。
2、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的还原反应是应用硼烷络合物或金属硼化物完成的。
3、根据权利要求2所述的方法，其中的金属硼化物是ZrCl4/NaBH4或TiCl4/NaBH4；其中的硼烷络合物是：硼烷与二甲硫、二苯硫、二苄基硫、THF或1, 4－氧硫杂环己烷的络合物或者BH2Cl与二甲基硫醚的络合物。
4、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)合适的溶剂是乙腈。
5、根据权利要求1所述的方法，其中苯硫基的置换反应是在纯1, 2－乙二胺或溶有1, 2－乙二胺的合适溶剂中温度约10～40℃下进行的。
6、根据权利要求5所述的方法，其中合适的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、三氟乙醇、乙腈或二氯甲烷。
7、一种制备如式I所示的氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸和该化合物的加成盐的方法：
其中：
RI是 CH2CH2NH2，
RI是C9－C21 烷基
C9－C21烯基，
C1－C10烷氧基苯基
C1－C10烷氧基萘基
C1－C10烷氧基三联苯基
RII是 氢，C1－C4烷基
C3－C4烯基
(CH2)2_4OH，或(CH2)2_4NRIVRV；
RIII是 H，C1－C4烷基，C3－C4烯基，(CH2)2_4OH，(CH2)2_4NRIVRV，或
RII和RIII合在一起为(CH2)4，(CH2)5，(CH2)2O(CH2)2或(CH2)NH(CH2)2
RIV是 氢或C1－C4烷基；
RV是 氢或C1－C4烷基；
该方法包括下列步骤：
a)如下式所示的化合物II：
与苯硫酚反应得到如下式所示的化合物VI：
b)化合物VI接着与苯硼酸、对甲基苯硼酸或甲基硼酸反应得到如下式所示的化合物IIIa：
c)化合物IIIa还原成胺并水解得到如下式所示的化合物V：
d)化合物V的苯硫基被取代立体选择性地转变成化合物I。
8、根据权利要求7所述的方法，其中步骤(c)的还原反应是应用硼烷络合物或金属硼化物完成的。
9、根据权利要求8所述的方法，其中的金属硼化物是ZrCl4/NaBH4或TiCl4/NaBH4；其中的硼烷络合物是：硼烷与二甲硫、二苯硫、二苄基硫、THF或1, 4－氧硫杂环己烷的络合物或者BH2Cl与二甲基硫醚的络合物。
10、根据权利要求7所述的方法，其中化合物II与苯硫酚在合适的溶剂中反应生成苯硫化物。
11、根据权利要求10所述的方法，其中合适的溶剂为乙腈。
12、根据权利要求7所述的方法，其中苯硫基的置换反应是在纯1, 2－乙二胺或溶有1, 2－乙二胺的合适溶剂中反应温度约10至40℃时进行的。
13、根据权利要求12所述的方法，其中合适的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、三氟乙醇、乙腈或二氯甲烷。
14、根据权利要求1所述的方法，制备得到如下式所示的化合物Ia：
或其药学上可接受的盐。
15、根据权利要求7所述的方法，制备得到如下式所示的化合物Ia：
或其药学上可接受的盐。
16、根据权利要求1所述的方法，制备得到如下式所示的化合物Ib：
或其药学上可接受的盐。
17、如下式所示的一个化合物：
其中
RI是 C9－C21 烷基，
C9－C21烯基，
C1－C10烷氧基苯基，
C1－C10烷氧基萘基，
C1－C10烷氧基三联苯基。
18.如下式所示的一个化合物：
其中
RI是 C9－C21 烷基，
C9－C21烯基，
C1－C10烷氧基苯基，
C1－C10烷氧基萘基，
C1－C10烷氧基三联苯基。
19．一种制备式I氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸和该化合物的加成盐的方法，
其中：R1是CH2CONH2；
RI是C9－C21 烷基，
C9－C21烯基，
C1－C10烷氧基苯基，
C1－C10烷氧基萘基，或
C1－C10烷氧基三联苯基，
RII是 氢，C1－C4烷基
C3－C4烯基
(CH2)2_4OH，
或(CH2)2_4NRIVRV；
RIII是H，C1－C4烷基，C3－C4烯基，(CH2)2_4OH，(CH2)2_4NRIVRV，或
RII和RIII合在一起为(CH2)4，(CH2)5，(CH2)2O(CH2)2或(CH2)NH(CH2)2
RIV是氢或C1－C4烷基；
RV是氢或C1－C4烷基；
该方法包括的步骤是：a)下式所示的化合物II：
与苯硫酚反应生成下式所示的化合物IV：
b).然后化合物IV与苯硼酸、对甲氧基苯硼酸或甲基硼酸反应生成下式所示的化合物IIIa：
式中R*代表苯基、对甲氧苯基或甲基
c) 然后水解生成下式所示的化合物V：
该化合物的苯硫基被置换后立体选择性地转变成化合物I。
20．权利要求19的方法，其中式I的化合物是：
21．权利要求20的方法，其中苯硫基置换反应是在纯1, 2－乙二胺或溶有1, 2－乙二胺的合适溶剂中温度约10～40℃下进行的。”
请求人于2010年08月02日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是权利要求1-21不符合专利法第26条第3款、第4款和专利法实施细则第20条第1款的规定，请求宣告本专利权利要求1-21全部无效，同时提交了本专利的授权公告文本。
2010年08月25日，请求人提交了补正书，更正了专利权无效宣告请求书中的专利权人名称，2010年09月02日，请求人再次提交了补充意见陈述书，补充说明了权利要求1-21不符合专利法第26条第3款、第4款规定和专利法实施细则第20条第1款规定的详细理由。
请求人认为：(1)中间体化合物III、IIIa、V和VI是新物质，而在本专利说明书中没有上述新物质的鉴定方法、理化参数等来证明得到了上述新物质的内容，因此权利要求1-16不符合专利法第26条第3款和第4款的规定；权利要求17和18要求保护化合物III和IIIa，由于化学反应是一个很复杂的过程，不可能根据某一反应过程想当然地认为得到了某一新物质，在本专利说明书中没有公开化合物III和IIIa相应的化学、物理性能参数来进行确认，所以权利要求17和18不符合专利法第26条第3款和第4款的规定；类似地，中间体化合物III、IIIa、V和VI是新物质，在本专利说明书中没有公开化合物IIIa、V和VI相应的化学、物理性能参数来进行确认，所以权利要求19-21不符合专利法第26条第3款的规定。（2）本专利说明书的任何部分都没有公开权利要求19的技术方案的内容，因此权利要求19得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，同样权利要求20和21也不符合专利法第26条第4款的规定。（3） 中间体化合物III、IIIa、V和VI是新物质，而在本专利说明书中没有上述新物质的鉴定方法、理化参数等来证明得到了上述新物质的内容，没有明确上述相关化合物，从而导致权利要求1要求保护的技术方案不清楚，权利要求1不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，同样权利要求1-16也不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求17和18要求保护化合物III和IIIa，由于化学反应是一个很复杂的过程，不可能根据某一反应过程想当然地认为得到了某一新物质，在本专利说明书中没有公开化合物III和IIIa相应的化学、物理性能参数来进行确认，说明书中没有明确上述相关化合物，从而导致权利要求17和18要求保护的技术方案不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求19式(I)中没有任何R1的内容却对R1限定为CH2CONH2，步骤a)得到的化合物为IV，和步骤b)的起始化合物IV一致，但在步骤a)中产物的分子式为VI，因此权利要求19的保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，同样权利要求20和21也不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2010年10月15日受理了上述无效宣告请求并将前述无效宣告请求书、补正书、意见陈述书及其所附附件副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2010年11月30日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页(共15页20项)，同时提交了下述证据和附件1(本专利的国际公布文本复印件共48页和检索报告复印件共2页)：
反证1：中国发明专利申请公开说明书，公开号为CN1119441A，申请日1994年3月10日，公开日1996年3月 27日，复印件共80页；
反证2： 专利文献WO9425048A1，公开日为1994年11月10日，复印件共55页，及其国际检索报告复印件2页、相关部分中文译文3页；
反证3：专利文献WO9425050A1，公开日为1994年11月10日，复印件共52页，及其国际检索报告复印件2页、相关部分中文译文3页；
反证4：专利文献WO9608507A1，公开日为1996年3月21日，复印件共70页，及其国际检索报告复印件1页、部分中文译文3页；
反证5：专利文献EP0535959A1，公开日为1993年4月7日，复印件共36页，及其欧洲检索报告复印件1页、部分中文译文4页；
反证6：专利文献EP0535967A2，公开日为1993年4月7日，复印件共45页，及其部分中文译文5页；
反证7：化合物Ia的实验记录谱图，复印件共1页；
反证8：化合物III的制备及其表征图，复印件共3页；
反证9：化合物VI的谱图，复印件共2页；
反证10：化合物IIIa的谱图，复印件共2页；
反证11：化合物V的试验记录谱图，复印件共1页。
专利权人提交了经修改的权利要求，删除了权利要求1和7中的“对甲氧基苯硼酸或甲基硼酸”以及权利要求20，修改后的权利要求书如下：
“1．一种制备式I氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸和该化合物的加成盐的方法，
其中：R1是CH2CH2NH2；
RI是C9－C21 烷基，
C9－C21烯基，
C1－C10烷氧基苯基，
C1－C10烷氧基萘基，或
C1－C10烷氧基三联苯基，
RII是 氢，C1－C4烷基
C3－C4烯基
(CH2)2_4OH，
或(CH2)2_4NRIVRV；
RIII是H，C1－C4烷基，C3－C4烯基，(CH2)2_4OH，(CH2)2_4NRIVRV，或
RII和RIII合在一起为(CH2)4，(CH2)5，(CH2)2O(CH2)2或(CH2)NH(CH2)2
RIV是氢或C1－C4烷基；
RV是氢或C1－C4烷基；
Q是N或O；
该方法包括的步骤是：a)下式所示的化合物II：
与苯硼酸反应生成下式所示的化合物III：
b).化合物III接着还原成胺，和水解得到下式所示的化合物IV：
c) 在合适的溶剂中化合物IV与苯硫酚反应生成下式所示的化合物V：
该化合物的苯硫基被置换后立体选择性地转变成化合物I。
2、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的还原反应是应用硼烷络合物或金属硼化物完成的。
3、根据权利要求2所述的方法，其中的金属硼化物是ZrCl4/NaBH4或TiCl4/NaBH4；其中的硼烷络合物是：硼烷与二甲硫、二苯硫、二苄基硫、THF或1, 4－氧硫杂环己烷的络合物或者BH2Cl与二甲基硫醚的络合物。
4、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)合适的溶剂是乙腈。
5、根据权利要求1所述的方法，其中苯硫基的置换反应是在纯1, 2－乙二胺或溶有1, 2－乙二胺的合适溶剂中温度约10～40℃下进行的。
6、根据权利要求5所述的方法，其中合适的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、三氟乙醇、乙腈或二氯甲烷。
7、一种制备如式I所示的氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸和该化合物的加成盐的方法：
其中：
RI是 CH2CH2NH2，
RI是C9－C21 烷基
C9－C21烯基，
C1－C10烷氧基苯基
C1－C10烷氧基萘基
C1－C10烷氧基三联苯基
RII是 氢，C1－C4烷基
C3－C4烯基
(CH2)2_4OH，或(CH2)2_4NRIVRV；
RIII是 H，C1－C4烷基，C3－C4烯基，(CH2)2_4OH，(CH2)2_4NRIVRV，或
RII和RIII合在一起为(CH2)4，(CH2)5，(CH2)2O(CH2)2或(CH2)NH(CH2)2
RIV是 氢或C1－C4烷基；
RV是 氢或C1－C4烷基；
该方法包括下列步骤：
a)如下式所示的化合物II：
与苯硫酚反应得到如下式所示的化合物VI：
b)化合物VI接着与苯硼酸反应得到如下式所示的化合物IIIa：
c)化合物IIIa还原成胺并水解得到如下式所示的化合物V：
d)化合物V的苯硫基被取代立体选择性地转变成化合物I。
8、根据权利要求7所述的方法，其中步骤(c)的还原反应是应用硼烷络合物或金属硼化物完成的。
9、根据权利要求8所述的方法，其中的金属硼化物是ZrCl4/NaBH4或TiCl4/NaBH4；其中的硼烷络合物是：硼烷与二甲硫、二苯硫、二苄基硫、THF或1, 4－氧硫杂环己烷的络合物或者BH2Cl与二甲基硫醚的络合物。
10、根据权利要求7所述的方法，其中化合物II与苯硫酚在合适的溶剂中反应生成苯硫化物。
11、根据权利要求10所述的方法，其中合适的溶剂为乙腈。
12、根据权利要求7所述的方法，其中苯硫基的置换反应是在纯1, 2－乙二胺或溶有1, 2－乙二胺的合适溶剂中反应温度约10至40℃时进行的。
13、根据权利要求12所述的方法，其中合适的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、三氟乙醇、乙腈或二氯甲烷。
14、根据权利要求1所述的方法，制备得到如下式所示的化合物Ia：
或其药学上可接受的盐。
15、根据权利要求7所述的方法，制备得到如下式所示的化合物Ia：
或其药学上可接受的盐。
16、根据权利要求1所述的方法，制备得到如下式所示的化合物Ib：
或其药学上可接受的盐。
17、如下式所示的一个化合物：
其中
RI是 C9－C21 烷基，
C9－C21烯基，
C1－C10烷氧基苯基，
C1－C10烷氧基萘基，
C1－C10烷氧基三联苯基。
18.如下式所示的一个化合物：
其中
RI是 C9－C21 烷基，
C9－C21烯基，
C1－C10烷氧基苯基，
C1－C10烷氧基萘基，
C1－C10烷氧基三联苯基。
19．一种制备式I氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸和该化合物的加成盐的方法，
其中：R1是CH2CONH2；
RI是C9－C21 烷基，
C9－C21烯基，
C1－C10烷氧基苯基，
C1－C10烷氧基萘基，或
C1－C10烷氧基三联苯基，
RII是 氢，C1－C4烷基
C3－C4烯基
(CH2)2_4OH，
或(CH2)2_4NRIVRV；
RIII是H，C1－C4烷基，C3－C4烯基，(CH2)2_4OH，(CH2)2_4NRIVRV，或
RII和RIII合在一起为(CH2)4，(CH2)5，(CH2)2O(CH2)2或(CH2)NH(CH2)2
RIV是氢或C1－C4烷基；
RV是氢或C1－C4烷基；
该方法包括的步骤是：a)下式所示的化合物II：
与苯硫酚反应生成下式所示的化合物IV：
b).然后化合物IV与苯硼酸、对甲氧基苯硼酸或甲基硼酸反应生成下式所示的化合物IIIa：
式中R*代表苯基、对甲氧苯基或甲基
c) 然后水解生成下式所示的化合物V：
该化合物的苯硫基被置换后立体选择性地转变成化合物I。
20．权利要求19的方法，其中苯硫基置换反应是在纯1, 2－乙二胺或溶有1, 2－乙二胺的合适溶剂中温度约10～40℃下进行的。”
专利权人认为：(1)关于专利法第26条第3款，反证1-7表明本专利方法所制备的化合物是现有技术已知的，而本发明提供制备这些化合物的改进的方法。本专利说明书公开了该制备方法的原料和条件，并且所述原料是本领域技术人员能够获得的，本领域技术人员按照说明书中记载的方法能够实施该方法并制得上述已知的目标化合物。而请求人没有任何合理的证据或理论推导能够质疑本发明方法得不到目标化合物。就中间体化合物IV、V和VI而言，本专利说明书清楚地教导了化合物IV、V和VI可以通过分离获得，没有理由和证据能质疑这些化合物不能获得，事实上，在本专利申请日以前已经取得所述中间体化合物的光谱数据并且表征(参见反证8-11)。本专利说明书对制备方案I和II的原料、工艺条件都进行了非常详细的说明，足以使得本领域技术人员理解到在方案I或II中的每一步骤在所公开的反应条件下能够正确地实现，每一中间体化合物必然在各相应步骤中产生，因此，这些中间体也能得到确认。请求人没有对其有关本专利的方法得不到所述产物的观点提供确凿的证据和翔实的理论分析。(2)关于专利法第26条第4款，权利要求1-18符合专利法第26条第4款的规定，理由如前所述；权利要求19-20涉及制备式I的化合物，其中R1是-CH2CONH2，权利要求19的内容能够得到说明书第14-15页关于方案II的步骤1-4的支持，其中步骤a)、b)、c)、d)分别对应于方案II的步骤1、2、3、4，其中步骤c)对应于方案II中省略还原步骤的步骤3。权利要求20记载的特征例如可参见说明书第15页12-16行。因此，权利要求19、20所述的方法能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。(3)关于专利法实施细则第20条第1款，权利要求1-18符合专利法实施细则第20条第1款的规定，理由如前所述；对于权利要求19和20，其中的文字部分的“R1”对应的是式(I)中的“R1”，步骤a)得到的化合物IV和步骤b)的起始化合物IV都是指步骤a)中的产物VI，这些都是打字错误，是本领域技术人员能够根据上下文直接、毫无疑义地确定的唯一内容，并不会造成对权利要求保护范围的不清楚，权利要求19和20也符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
专利复审委员会本案合议组于2010年12月29日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2011年02月15日举行口头审理，同时将专利权人于2010年11月30日提交的意见陈述书和权利要求书以及所附其他附件副本转送给请求人，要求其在口头审理时一并答复。
口头审理如期举行，双方均参加了本次口头审理。双方对对方身份和资格无异议，对合议组没有回避请求。合议组在口头审理过程中认定的事实如下：
(1)专利权人认为其对权利要求书的修改是删除部分权利要求和权利要求中的并列技术方案，符合《审查指南》的规定，请求人认为所删除的技术方案是说明书中未充分公开、无法实施的技术方案，不应当被允许。合议组经合议当庭告知双方：《审查指南》第四部分第三章第4.6.2节规定了专利权无效宣告程序中专利权人对权利要求进行修改的方式，其中删除权利要求或权利要求中包含的并列技术方案可以被允许，而且并没有关于被删除的权利要求或权利要求中包含的并列技术方案必须在说明书中得到充公公开的、能够实施这样的前提条件，合议组对本案的审查以专利权人2010年11月30日提交的权利要求书为基础。
(2)请求人认为：专利权人没有提供反证1-6的原件，不能认可其真实性，对专利权人提供的反证2-5的译文准确性无异议，但由于没有翻译著录项目而看不出公开时间，专利权人没有对反证7-11进行公证，不能用来解释说明书，而且其上面的日期可以更改，附件1没有提供译文，应视为未提交。专利权人认为：反证1-6均为专利出版物，本领域普通技术人员均知晓其来源，很容易获得，著录项目都是数字，没有必要翻译，反证7-11的实验记录均形成于本专利申请日之前，且对方没有提供证据证明日期造假，附件1是本专利的国际公布文本，提供给合议组参考，没有必要进行翻译。
口审结束后，专利权人代理人于2011年02月23日提交口审代理词，重申了口头审理中陈述的意见。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
(一)审查文本
如前所述，经审查，专利权人于2010年11月30提交的权利要求书(共20项)符合《审查指南》第四部分第三章第4.6.2节的规定，本决定以该新提交的权利要求书和授权公告的说明书和说明书摘要作为审查的基础。
(二)审查的理由和范围
本专利为根据申请日在2009年10月1日前的专利申请授予的专利权，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》和《施行修改后的专利法实施细则的过渡办法》，本案的审理适用2000年8月25日修订的《中华人民共和国专利法》之专利法第26条第3款和第4款以及2002年12月28日修订的《中华人民共和国专利法实施细则》之专利法实施细则第20条第1款。
本案审理的理由和范围为：权利要求1-20的技术方案在说明书中是否公开充分，是否符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-20是否符合专利法第26条第4款和专利法实施细则第20条第1款的规定。
(三)证据认定
反证1-6、附件1均为专利文献，经合议组核实，这些证据均具有真实性，对于专利文献，其著录项目中哪一项代表公开日期是一般从业人员公知的，无需翻译亦可得知相应专利文献的公开日期，反证1-6均公开于本专利优先权日之前，属于本专利的现有技术，鉴于请求人对专利权人针对反证2-5所作的译文之准确性无其他异议，因此合议组对反证2-5的中文译文准确性予以确认；附件1是本专利的国际公布文本，专利权人提供给合议组参考，无需翻译。反证7-11为一些化合物的谱图，专利权人没有提供其原件或其他能够证明其真实性的证据，合议组对反证7-11的真实性不予采信。
(四)关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
所属技术领域的技术人员能够实现，是指所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现该发明的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。
在没有证据表明发明无法实施的情况下，如果本领域技术人员根据说明书公开的技术内容并结合理论分析，能够合理预期发明的技术方案可以实施并达到预期的发明目的，则说明书对发明的公开是充分的。
本专利中，除了权利要求17和18之外，其他权利要求涉及制备式I氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸和该化合物的加成盐的方法，这些权利要求涉及两种制备方案，其中方案I为：化合物II与苯硼酸反应生成式III的双苯硼酸化合物，化合物III还原成胺并水解除去苯硼酸基团得到化合物IV，化合物IV与苯硫酚反应得到式V的苯硫醚，化合物V的苯硫基被置换后立体选择性地转变成化合物I（参见权利要求1-6、14、16）；方案II为：化合物II与苯硫酚反应得到式VI的苯硫醚，化合物VI与苯硼酸反应生成式IIIa的苯硼酸酯化合物，化合物IIIa还原成胺并水解除去苯硼酸基团得到式V的苯硫醚，化合物V的苯硫基被置换后立体选择性地转变成化合物I（参见权利要求7-13、15、19-20）。权利要求17和18分别保护上述化合物III和IIIa。其中式I的目标化合物在本专利优先权日之前是已知的，例如1995年1月3日公布在美国5378804号专利文献中，因此本专利的目的是提供制备此类已知化合物的改进的方法，以克服原有方法立体选择性不强或产率不高的缺陷(参见本专利发明背景)。在上述制备方法中使用的一些起始化合物II是已知的，例如RI为二甲基三癸基时的化合物II已在美国5,202,309号专利中公开，化合物II还可通过美国5,021,341号专利描述的方法制备(参见说明书第7页最后一行-第8页第4行)。
请求人认为，本专利说明书中没有相应的鉴定方法、理化参数等来证明得到了中间体化合物III、IIIa、V和VI等新物质，也不可能根据某一反应过程想当然地认为得到了某一新物质，因此权利要求1-20不符合专利法第26条第3款的规定。
对此，合议组认为：首先，上述方案I和方案II所涉及的化学反应在理论上均是合理的、可实现的，其中，硼酸酯对1,2-二醇的保护作用是公知的，化合物II和化合物IV分别有两个和一个邻位二醇活性位点，因此，本领域普通技术人员能够合理地预期：在方案I和方案II中，化合物II和化合物IV能够在适当条件下与苯硼酸反应生成苯硼酸酯，以保护活性邻位二醇；酰胺还原是一种典型的还原反应，所使用的还原剂例如硼烷络合物也是公知的，而通过水解去除苯硼酸对邻位二醇的保护也是常见的水解反应；对于生成苯硫醚的反应，由于半缩醛胺的碳比较活泼，因而易被攻击而使得离去基团（OH）被取代基团（RS）取代，从而生成苯硫醚；而用合适的取代基置换苯硫基的反应是一种典型的亲核取代反应，其机理同样在于半缩醛胺的活性碳原子。其次，本专利说明书具体记载了方案I和II中包含的各反应步骤所用的试剂及其用量、反应时间、反应温度等具体反应条件，例如，生成硼酸酯的反应在无水THF存在的情况下发生以及苯硼酸的用量，可用于还原反应的硼烷络合物或金属硼化物，用于水解硼酸酯的酸，生成硫醚的反应在乙腈和TFA溶液中进行，以及用于取代苯硫基的取代基团如1,2-乙二胺，详细描述了各反应试剂、反应条件对产率等影响（参见说明书方案I和方案II，尤其是实施例1和2）。第三，实施例中给出了一些实验结果，例如，实施例1b得到的4.10克苯硫醚中(型和(型非对映体的比例是93:7。因此，尽管本专利说明书中没有提供相应的鉴定方法、理化参数以直接证明得到了所述制备方法中涉及的中间体化合物，但本领域技术人员依据本专利说明书中提供的实验结果并结合本领域的常识，能够从理论上合理预测即使在一定反应条件下，某个（些）反应过程不可避免地发生一些不必要的副反应从而产生一些副产物，所述制备方法中涉及的各反应也能够发生并生成相应的中间体化合物。相反，请求人仅仅以“本专利说明书中没有相应的鉴定方法、理化参数等来证明得到了中间体化合物III、IIIa、V和VI等新物质”为由主张本专利说明书未充分公开本发明，其既没有从理论上分析更没有提供相应证据来说明本专利的制备方法为何无法实施，因此，合议组对于请求人的该主张不予支持。
权利要求17和18分别保护所述制备方法中产生的中间体化合物III和IIIa，如前所述，从本专利提供的实验结果并结合化学理论分析可知，本专利所涉及的式I化合物的两种制备方案是可以实现的，且相应的中间体化合物III和IIIa均会相应生成，而且从化合物III和IIIa的化学结构来看，其为邻位二醇活性位点被硼酸酯保护状态下的化合物，没有证据表明其是不稳定从而不能被分离的。因此，在请求人没有进行任何理论分析且没有提供相应证据说明的情况下，合议组对于请求人有关权利要求17和18的技术方案未在说明书中充分公开的主张不予支持。
(五)关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
如果权利要求所要求保护的技术方案是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，并且没有超出说明书公开的范围，那么认为该权利要求能够得到说明书的支持。
请求人以“本专利说明书中没有相应的鉴定方法、理化参数等来证明得到了中间体化合物III、IIIa、V和VI等新物质”为由，主张本专利权利要求1-18得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，如以上（四）所述理由，合议组对于请求人的该主张不予支持。
请求人还指出本专利说明书没有公开权利要求19和20的技术方案，从而权利要求19和20得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。合议组认为：权利要求19-20涉及制备式I的化合物的方法，其中式I化合物中R1是-CH2CONH2，其与权利要求7和说明书中方案II的区别仅仅在于省略了其中的还原步骤。本领域技术人员会理解到这些化合物的制备是能够被本专利说明书所预期和支持的，因为本发明涉及的是制备此类化合物的方法，参见例如本专利说明书第1页15-16行，通式(I)以及第2页1-2行“R1是CH2CH2NH2或CH2CONH2”。由于还原酰胺基团条件较为苛刻，因此本领域技术人员会理解到权利要求7和方案II中后面两个步骤即水解硼酸酯和通过乙二胺置换苯基硫基团对于R1酰胺基团是否还原不会产生影响，而且，在化合物本身就是酰胺(R1是-CH2CONH2的通式I的化合物)的情况下，当然不再需要此还原步骤。权利要求20记载的特征例如可参见说明书第15页12-16行。因此，在请求人有关本专利说明书未提供所述中间体化合物的鉴定方法、理化参数从而使相应技术方案得不到说明书支持的主张不成立的情况下，以权利要求19和20的技术方案未记载于说明书中为由主张其得不到说明书的支持，合议组仍然不予支持。
(六)关于专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定，权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚和简要地表述请求保护的范围。
对于权利要求中存在的错误，如果本领域技术人员能够根据上下文的内容直接、毫无疑义地确定该错误属于明显笔误且能够唯一得知其正确内容，则该错误的存在并不会导致权利要求保护范围不清楚。
请求人以“本专利说明书中没有相应的鉴定方法、理化参数等来证明得到了中间体化合物III、IIIa、V和VI等新物质”为由主张本专利权利要求1-18的技术方案不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，如以上（四）所述理由，合议组对于请求人的该主张不予支持。
请求人还主张权利要求19式(I)中没有任何R1的内容却对R1限定为CH2CONH2，步骤a)得到的化合物为IV，和步骤b)的起始化合物IV一致，但在步骤a)中产物的分子式为VI，因此权利要求19的保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，同样权利要求20也不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。对于“R1”，合议组认为：本领域技术人员在阅读权利要求19的时候，能够直接地、毫无疑义地确定其对应的是式(I)中的“R1”，这显然是上下标的打字错误，是本领域技术人员能够根据上下文直接、毫无疑义地确定的唯一内容。此外，权利要求19的式(I)中的其它变量都在权利要求19的文字部分一一进行了说明，本领域技术人员在这种情况下，也能够直接地毫无疑义地将式(I)中的“R1”唯一对应于文字部分的“R1”；对于化合物“IV”，合议组认为：本领域技术人员在阅读权利要求19的时候，也能够直接地、毫无疑义地确定步骤a)得到的化合物IV和步骤b)的起始化合物IV都是指步骤a)中的产物VI，这也属于明显的打字错误，是本领域技术人员能够根据上下文直接、毫无疑义地确定的唯一内容。因此，虽然权利要求19存在明显笔误，但是本领域技术人员能够直接、毫无疑义地确定该笔误的唯一正确内容，并不会造成权利要求19-20保护范围不清楚，权利要求19-20符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
综上所述，请求人有关本专利不符合专利法第26条第3款、第4款和专利法实施细则第20条第1款的规定的理由均不成立。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
在专利权人于2010年11月30日提交的新的权利要求第1-20项的基础上维持本专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
