发明创造名称：右旋美托咪定用于制备强化监护单位镇静药物的用途
外观设计名称：
决定号：16400
决定日：2011-04-15
委内编号：4W100378
优先权日：
申请（专利）号：99804627.2
申请日：1999-03-31
复审请求人：
无效请求人：江苏恒瑞医药股份有公司
授权公告日：2004-09-29
审定公告日：
专利权人：欧里恩公司，赫思公司
主审员：
合议组组长：张沧
参审员：黄海波
国际分类号：A61K31/415，A61P25/04，A61P25/20，A61P25/22，A61P43/00，C07D233/58
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款
决定要点：判断化学产品的制药用途发明的新颖性时，要考虑记载在权利要求中的给药对象、给药方式、途径、用量及时间间隔等与使用有关的特征是否对制药过程具有限定作用。仅仅体现在用药过程中的区别特征不能使该用途具有新颖性。
全文：
一、案由
本专利的专利号为99804627.2，最早优先权日为1998年04月01日，申请日为1999年03月31日，授权公告日为2004年09月29日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 右旋美托咪定及其药用盐在制备用于对接受强化监护的危重病人实施镇静的药物方面的用途。
2. 按照权利要求1的用途，其中右旋美托咪定或其药用盐是唯一活性剂。
3. 按照权利要求1或2所述的用途，其中是以达到血浆浓度为0.1-2ng/ml的量给予右旋美托咪定或其药用盐。
4. 按照权利要求3所述的用途，其中右旋美托咪定或其药用盐是静脉内给药的。
5. 按照权利要求4所述的用途，其中是给予负荷量和维持量的右旋美托咪定.
6. 按照权利要求5所述的用途，其中是给人施用负荷量和维持量。
7. 按照权利要求6所述的用途，其中右旋美托咪定的负荷量是0.2-2μg/kg。
8. 按照权利要求7所述的用途，其中是在10分钟内把负荷量给药。
9. 按照权利要求8所述的用途，其中右旋美托咪定的负荷量是1μg/kg。
10. 按照权利要求6所述的用途，其中右旋美托咪定的维持量是0.1-2.0μg/kg/h。
11. 按照权利要求10所述的用途，其中右旋美托咪定的维持量是0.2-0.7μg/kg/h。
12. 按照权利要求11所述的用途，其中右旋美托咪定的维持量是0.4-0.7μg/kg/h。
13. 按照权利要求1所述的用途，其中病人保持可唤醒的和具有定向力。”
请求人江苏恒瑞医药股份有限公司于2010年07月09日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是权利要求1-13不具备专利法第22条第2款、第3款规定的新颖性和创造性，请求宣告本专利全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：US4910214A，公开日期1990年03月20日，英文复印件共4页；
证据2：Riku Aantaa，“Assessment of the Sedative Effects of Dexmedetomidine, an α2-Adrenoceptor Agonist, with Analysis of Saccadic Eye Movements”, Pharmacology & Toxicology，1991年第68卷，第394-398页，英文复印件共5页；
证据3：刘东等，“右旋美托咪定的药理和临床应用”，《国外医学》麻醉学与复苏分册，1995年第16卷第4期，第232-235页，复印件共4页；
证据4：Sakari karhuvaara等，“Rapid reversal of α2-adrenoceptor agonist effects by atipamezole in human volunteers”，Br. J. Clin. Pharmac.，1991年第31卷，第160-165页，英文复印件共6页；
证据5：Sirja ruotsalainen等, “Dexmedetomidine Reduces Response Tendency, but Not Accuracy of Rats in Attention and Short-Term Memory Tasks”, Pharmacology Biochemistry and Behavior，1997年第56卷第1期，第31-40页，英文复印件共10页；
证据6：Riku Aantaa 等，“Dexmedetomidine, a novel α2-adrenergic agonist. A review of its pharmacodynamic characteristics”, Drugs of the Future，1993年第18卷第1期，封面页、第49-56页，英文复印件共9页；
证据7：M. Maze“Sedation in the intensive care unit”，Proceeding of a meeting held at the royal society of medicine on 11 september 1998, International Congress and Symposium Series 221,封面页、第3-10页，英文复印件共9页；
证据8：Elizabeth Caudwell等，“Nursing considerations in intensive care unit sedation and experience with dexmedetomidine”, Proceeding of a meeting held at the royal society of medicine on 11 september 1998, International Congress and Symposium Series 221, 第73-81页，英文复印件共9页；
证据9：US60/080287（本专利优先权文本），英文复印件共19页；
证据10：US60/110944（本专利优先权文本），英文复印件共40页。
依据这些证据，请求人认为：（1）证据1公开了有效量α2受体激动剂－右旋美托咪定能够镇静、止痛或治疗焦虑或高血压，尽管没有强调给药对象为接受强化监护的危重病人，但是无论给药对象是否为接受强化监护的危重病人，权利要求1与证据1均是用右旋美托咪定使之镇静，作用机理均是基于右旋美托咪定的α2受体激动活性，权利要求1的用途被证据1中公开的右旋美托咪定的原已知用途的作用机理、药理作用所直接揭示，给药对象的不同并未导致权利要求1和证据1所治疗疾病的不同，这种给药对象仅仅体现在用药过程中，对制药过程没有限定作用，不能使权利要求1的用途具有新颖性。从属权利要求2、4的附加技术特征已被证据1公开，权利要求13限定的治疗效果取决于给药剂量，而权利要求3、5-12限定的给药剂量、给药方法以及给药对象的种属选择属于医生的治疗行为，对制药过程没有限定作用，因此当权利要求1不具备新颖性时，权利要求2-13也不具备新颖性。（2）证据2公开了右旋美托咪定能够镇静，容易被唤醒，能参与视觉模拟评分测试，权利要求1-13相对于证据2不具备新颖性。（3）证据3公开了右旋美托咪定能产生剂量依赖镇静作用，并公开了其还能够镇痛、抗焦虑、降压、减少气管插管应激反应、减少恶心，仅有轻微的呼吸抑制作用并指出机体对右旋美托咪定的耐受性好，不良反应少且轻。权利要求1-13相对于证据3不具备新颖性。（4）证据4公开静脉给予志愿者右旋美托咪定能够使之镇静，给药后很快入睡，但容易被唤醒，权利要求1-13相对于证据4不具备新颖性。（5）证据5公开右旋美托咪定具有镇静作用，降低小鼠反应倾向，但不降低注意力的准确性和短时记忆力，使其具有定向力，权利要求1-13相对于证据5不具备新颖性。（6）证据6公开的内容与证据3相似，权利要求1-13相对于证据6也不具备新颖性。（7）在证据3（或证据6）已经开右旋美托咪定具有剂量依赖性镇静作用的基础上，本领域的技术人员有动机将右旋美托咪定给予各种需要镇静的对象以使之镇静，当然也包括接受强化监护的危重病人。结合证据2（或证据4或证据5）公开的给予右旋美托咪定镇静的对象很容易被唤醒，能参与视觉模拟评分测试（说明其具有定向力），本领域的技术人员完全可以预见右旋美托咪定适合于对接受强化监护的危重病人镇静，因此权利要求1保护的技术方案对于证据3（或证据6）和证据2（或证据4或证据5）的结合不具备创造性。当其引用权利要求不具备创造性时，权利要求2-13也不具备创造性。（8）本专利的优先权文件（证据9）中并未记载“患者是可唤醒的和具有定向力的、不焦虑、能够更好的耐受气管内的导管、剂量增加能够使患者平稳地转变到较深度的镇静以及没有呼吸抑制等副作用”的技术效果，权利要求1-13的预期效果与其不同，不属于相同主题的发明，不能享受1998年4月1日提交的US60/080287优先权，其最早优先权日应为1998年12月4日（见证据10）。证据7和8构成本专利的现有技术。证据7或者证据8公开了右旋美托咪定可用于对接受强化监护的危重病人实施镇静，因此，权利要求1-3、13相对于证据7或者证据8不具备新颖性。证据1-6分别公开了右旋美托咪定可以通过静脉给药产生镇静作用，并具体公开了给药剂量，因此在证据7或证据8的基础上，本领域的技术人员结合证据1（或者证据2-6之任一）容易想到静脉内给予接受强化监护的危重病人实施镇静，并且能够确定其给药剂量，从而得到权利要求4-12保护的技术方案，因此，权利要求4-12保护的技术方案相对于证据7（或证据8）和证据1（或证据2-6之任一）的结合不具备创造性。
2010年08月09日，请求人补充提交了如下文件：
证据1的中文译文共7页；
证据2的封面、封底复印件2页，封面页及部分内容的中文译文4页；
证据3的封面、封底复印件2页；
证据4的封面、封底复印件2页，封面页及部分内容的中文译文5页；
证据5的封面、封底及目录复印件4页，封面页及部分内容的中文译文3页；
证据6的复印件10页，封面页及部分内容的中文译文12页；
证据7部分内容的中文译文1页；
证据8部分内容的中文译文2页；
证据9部分内容的中文译文10页；
证据10的中文译文18页。
经形式审查合格，专利复审委员会于2010年09月21日受理了上述无效宣告请求并将请求人于2010年07月09日提交的无效宣告请求书及证据副本和于2010年08月09日提交的请求书及证据副本转给了专利权人。
专利权人针对上述无效宣告请求于2010年11月08日提交了意见陈述书、经修改的权利要求书（附件1）、证据7的相关部分译文（附件2）、本专利答复第一次审查意见通知书时的意见陈述书（附件3）。修改后的权利要求书为：
“1. 右旋美托咪定及其药用盐在制备用于对接受强化监护的危重病人实施镇静的药物方面的用途，其中病人保持可唤醒的和具有定向力。
2. 按照权利要求1的用途，其中右旋美托咪定或其药用盐是唯一活性剂。
3. 按照权利要求1或2所述的用途，其中是以达到血浆浓度为0.1-2ng/ml的量给予右旋美托咪定或其药用盐。
4. 按照权利要求3所述的用途，其中右旋美托咪定或其药用盐是静脉内给药的。
5. 按照权利要求4所述的用途，其中是给予负荷量和维持量的右旋美托咪定.
6. 按照权利要求5所述的用途，其中是给人施用负荷量和维持量。
7. 按照权利要求6所述的用途，其中右旋美托咪定的负荷量是0.2-2μg/kg。
8. 按照权利要求7所述的用途，其中是在10分钟内把负荷量给药。
9. 按照权利要求8所述的用途，其中右旋美托咪定的负荷量是1μg/kg。
10. 按照权利要求6所述的用途，其中右旋美托咪定的维持量是0.1-2.0μg/kg/h。
11. 按照权利要求10所述的用途，其中右旋美托咪定的维持量是0.2-0.7μg/kg/h。
12. 按照权利要求11所述的用途，其中右旋美托咪定的维持量是0.4-0.7μg/kg/h。”
专利权人认为：（1）本专利应当享有1998年04月01日提交的US60/080287作为最早优先权。证据7和证据8于1998年09月11日公开，不能作为本专利的现有技术，不能用于评价本发明的新颖性和创造性。（2）证据1-6均没有公开右旋美托咪定用于镇静接受强化监护的危重病人的用途，由于ICU镇静是治疗中的一个具体领域（下位概念），其区别于常规的镇静（上位概念），医生不会选择使用任何常用的一般镇静剂来达到ICU镇静的目的，因此，上位概念的公开不破坏下位概念的新颖性；并且，本发明在提供强化监护的危重病人的镇静的同时，保持该患者的可唤醒性和定向力，其镇静程度是独特的，与其他ICU镇静剂不同，这种新型镇静是基于新的药理作用，不直接等同于现有技术揭示的原作用机理或者药理作用，因此，本专利相对于证据1-6任意一篇都具备新颖性。（3）证据3和证据6描述的是右旋美托咪定用作手术麻醉的辅助用药而不是用于镇静，请求人引用的现有技术都没有公开右旋美托咪定的主要优点，即在使ICU患者保持可唤醒性和具有定向力的同时能够提供充分的深度镇静，基于整体的现有技术，本领域技术人员不能从大量具有镇静性质的药物中选择出右旋美托咪定并合理预测其能够满足ICU镇静剂的标准。证据2或者证据4公开了服用右旋美托咪定的健康志愿者能被唤醒，然而在接受镇静剂后一个健康的人入睡再被唤醒并不特别，上述证据没有给予本领域技术人员能区分出右旋美托咪定作为有前途的ICU镇静剂的启示。因此，本专利与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著进步，具备创造性。
专利复审委员会本案合议组于2010年12月17日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2011年02月22日举行口头审理。同日，合议组将专利权人于2010年11月08日提交的意见陈述书以及附件的副本转送给请求人。
口头审理如期举行，双方当事人的委托代理人均参加了口头审理，双方对对方的身份和资格均无异议，对合议组没有回避请求。在口头审理过程中，记录如下重要事项：（1）请求人对权利要求书的修改没有异议；（2）明确无效宣告请求的理由和范围是：权利要求1-12相对于证据1-6任一篇不具备新颖性，相对于证据3（或者证据6）与证据2（或者证据4或者证据5）的结合不具备创造性，权利要求1-3相对于证据7或者证据8不具备新颖性，权利要求4-12相对于证据7（或者证据8）与证据1-6中任意一篇的结合不具备创造性；（3）请求人当庭出示盖有“中国药科大学图书馆”红章的证据2-6复印件，专利权人对上述证据的真实性、合法性、关联性、证据2、4-6的译文准确性予以认可，对证据1、7-10的真实性有异议，合议组告知专利权人，证据7-8是专利权人在本专利实质审查阶段提交的文件、证据9-10为本专利的优先权文件，出于举证便利，由专利权人对证据7-10的真实性进行核实，证据1为美国专利文献，核实比较方便，专利权人一并核实其真实性，如有异议，于庭后7日内提交书面意见及相关反证。
口头审理结束后，2011年03月01日，请求人提交意见陈述书，认为：（1）“ICU病人”与“术中”、“术后”病人在现实中难以区分，本领域技术人员无法判断在术中使用药物镇静但其镇静作用延续到ICU的技术方案是否落入本专利的保护范围内；（2）健康志愿者和ICU病人在易唤醒、具有定向力方面的效果应当是一致的，本专利所述的对于ICU病人的效果仅是对现有技术的验证；（3）证据2、证据3、证据6公开，右旋美托咪定用作术中麻醉用药就是指术中所辅助使用的镇静药。
2011年03月01日和03月09日，专利权人分别提交了意见陈述书，表示认可证据7-10的真实性。对于请求人提出的观点“在接受手术的患者中使用右旋美托咪定与在ICU镇静患者中使用右旋美托咪定有交叉，所以本专利与现有技术不能明确划分”的观点，专利权人认为：如果患者收入ICU，使用右旋美托咪定镇静落入本专利范围内，如果患者在经历手术中给予右旋美托咪定作为麻醉辅助药，而不考虑该患者是否为ICU患者，不落在本专利范围内，因此，在手术中使用右旋美托咪定与在ICU镇静中使用右旋美托咪定是不同的，没有交叉。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
专利权人于2010年11月08日提交的权利要求书，是将授权的权利要求13的内容并入独立权利要求1中，所作的修改仅为权利要求的删除和合并，符合《审查指南》第四部分第三章4.6.2节关于无效宣告程序中专利文件修改的有关规定，故本决定以2010年11月08日提交的权利要求1-12作为审查基础。
2.证据认定
专利权人对证据2-10的真实性、合法性、关联性无异议，双方当事人对对方证据译文准确性也无异议，合议组对此予以确认，因此，证据2-10以及专利权人提交的证据7的部分译文均可被采纳。对于证据1及其中文译文，专利权人在合议组指定的期限内未对其提出异议，合议组依职权核实后，对该证据的真实性、合法性、关联性以及译文准确性予以认定。
3.关于本专利的优先权核实
专利法第29条第1款规定，申请人自发明或者实用新型在外国第一次提出专利申请之日起十二个月内，或者自外观设计在外国第一次提出专利申请之日起六个月内，又在中国就相同主题提出专利申请的，依照该外国同中国签订的协议或者共同参加的国际条约，或者依照相互承认优先权的原则，可以享有优先权。
上述“相同主题的发明或者实用新型”是指技术领域、所解决的技术问题、技术方案和预期的效果相同的发明或者实用新型。
证据9记载了右旋美托米定及其药用盐在制备用于对接受强化监护的危重病人实施镇静的药物方面的用途，对于技术效果，证据9中记载“使用右美托咪定进行ICU镇静的效果非常优越。使用右美托咪定或药学可接受盐进行镇静的病人可唤醒、并可有意识，这样治疗就更加容易。病人可被唤醒、并能够回答问题”、“病人使用右美托咪定后可以进行合适的镇静，血循环稳定、并能唤醒具备主观意识”（参见证据9中文译文第4页第4-6行、第5页11-12行），由此可见，本专利与US60/080287技术领域、所解决的技术问题、技术方案和预期效果均相同，属于相同主题的发明，应当享有该优先权。
由于本专利的最早优先权日为1998年04月01日，而证据7、8的公开日为1998年09月11日，晚于本专利最早优先权日，因此证据7、8不能作为本专利的现有技术。
4.关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
判断化学产品的制药用途发明的新颖性时，要考虑记载在权利要求中的给药对象、给药方式、途径、用量及时间间隔等与使用有关的特征是否对制药过程具有限定作用。仅仅体现在用药过程中的区别特征不能使该用途具有新颖性。
证据2的公开日期为1991年05月，早于本申请的优先权日，可以作为本专利的现有技术。证据2公开右旋美托咪定具有α2受体激动剂的镇静效果，静脉给予健康志愿者0.5μg/kg和1.0μg/kg右旋美托咪定后通过主观和客观评估观测到药物依赖性镇静作用，受试者能够保持易唤醒状态，且能够不间断地进行口干的视觉模拟量表（VAS）等主观测试。即证据2公开了右旋美托咪定的镇静作用，并公开其具备使受试者保持易唤醒状态和定向力的效果。本专利权利要求1与证据2的不同在于：权利要求1明确给药对象为接受强化监护的危重病人。然而镇静属于一种药理作用，其针对的是患者的烦躁、恐惧或焦虑等症状，对ICU患者采取镇静的目的也在于此，故限定给药对象既没有改变活性成分的已知活性，也没有改变其制药过程。因此, 权利要求1中以具体给药对象来限定制药用途的技术方案与证据2公开的技术方案实质上相同，权利要求1不具备新颖性。
从属权利要求2、4进一步限定的活性成分形式以及给药途径已经被证据2公开，权利要求3以特定的血药浓度所需要的给药剂量来限定发明，权利要求5-12直接以给药剂量限定发明，由于给药剂量是临床中医生根据病人的反应而选择的使用剂量，仅仅体现在用药过程中，因此对制药过程没有限定作用。在独立权利要求1相对于证据2不具备新颖性的基础上，上述从属权利要求2-12相对于证据2也不具备新颖性。
专利权人认为：1.ICU镇静是一个新的治疗领域，相当于下位概念，常规的镇静相当于上位概念，上位概念的公开不破坏下位概念的新颖性；2.本发明在提供ICU镇静同时保持患者可唤醒性和定向力，这种新型镇静是基于新的药理作用，不直接等同于现有技术揭示的原作用机理或者药理作用，因而具备新颖性；3.健康志愿者与ICU患者对活性成分的反应应当是不同的，证据2不能用来破坏本专利的新颖性和创造性。
对此合议组认为：1.镇静是一种药理作用，只有有或无之分，并不存在上下位概念，ICU镇静剂与常规镇静剂也没有区分，如本专利说明书第1页倒数第二段所述，常用镇静剂巴比妥类等也属于ICU镇静剂范畴，对ICU患者采取镇静的治疗措施与对其他患者实施镇静的目的和结果都是一致的，均是减轻焦虑、诱导安静，因此，限定给药对象或者用药场所没有改变药物分类以及活性成分的已知药理作用。2.右旋美托咪定镇静的同时使受试者保持易唤醒状态，已经被证据2公开，并且，证据2公开右旋美托咪定的镇静效果是通过激活中枢神经系统和周围交感神经末梢α2肾上腺素受体的抑制作用来实现的，本专利说明书第5页第4段描述“给ICU患者镇静的方法包括使用右旋美托咪定或其药用盐的所有潜在的ICU用途，这些用途包括源自于它作为α2-激动剂活性的所有潜在用途如它们用作低血压药物、抗焦虑要、止痛药、镇静剂等”，由此可见，本专利所保护的制药用途已经被证据2公开的右旋美托咪定的原已知用途的作用机理和药理作用所揭示。3.证据2基于健康受试者得出的药理作用与本专利中针对特定患者观察到的药理作用一致，用药效果也一致，无法说明给药对象的区别为本专利带来了新颖性。综上所述，专利权人陈述的理由均不成立。
基于以上事实和理由，作出以下审查决定。
三、决定
宣告99804627.2号发明专利权无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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