发明创造名称：一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法
外观设计名称：
决定号：16429
决定日：2011-04-21
委内编号：4W100551
优先权日：
申请（专利）号：200710000107.6
申请日：
复审请求人：
无效请求人：四川科伦药业股份有限公司
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：李晓祥
主审员：
合议组组长：服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。=周英姿
参审员：潘珂
国际分类号：A61K31/718，A61K 33/00，A61P 7/08，A61K 31/7004，A61K 31/191
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
一、案由
本无效宣告请求涉及申请日为2007年01月05日，授权公告日为2009年06月10日、名称为“一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法”的200710000107.6号发明专利，专利权人为李晓祥。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1. 一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于：每100ml注射液中，羟乙基淀粉200/0.5 6g，氯化钠672mg，乳酸钠317mg，C6H12O6?H2O?99mg，CaCl2?2H2O?37mg，氯化钾22mg，MgCl2?6H2O?9mg，余量为水。
2. 权利要求1所述的羟乙基淀粉注射液在制备血浆代用品中的应用。”
针对上述专利权，四川科伦药业股份有限公司（下称请求人），于2010年10月22日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利不符合专利法第26条第3款和专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1、2无效，同时提交了如下证据：
证据1：本专利授权公告文本，复印件，共7页；
证据2：“Effects of a new modified, balanced hydroxyethyl starch preparation(Hextend?)on measures of coagulation”,J.Boldt等，British Journal of Anaesthesia，第89卷第5期，第722-723页，2002年，复印件共2页，及相关部分中文译文2页；
证据3：《现代实用临床药理学》，徐叔云主编，华夏出版社，1997年5月第1次印刷，封面页、封二页、出版信息页、第884－886页，复印件共6页；
证据4：“最新一代血浆代用品－中分子羟乙基淀粉（贺斯）”，马骐等，德国医学，第16卷，第4期，第241－242页，1999年，复印件共2页；
证据5：200510045305.5发明专利申请公开说明书，公开日为2006年8月9日，复印件共6页；
证据6：《临床生物化学》，汤新之等主编，天津科学技术出版社，1999年5月第1次印刷，封面页、出版信息页、第598、599、618页，复印件共5页。
请求人认为：（1）本专利说明书记载了一种可用作人造血浆代用品的羟乙基淀粉注射液，该注射液的血液扩容作用与氯化钠注射液相当，可以减少失血量，减少血液制品的需要量，提高羟乙基淀粉注射液的有效性和安全性。但上述观点是否得以实现并没有具体的实验数据资料证明，因此本专利说明书没有对本发明作出清楚、完整的说明，不符合专利法第26条第3款的规定。（2）权利要求1相对于证据2、3、4的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性，具体理由是：证据2是与本专利最接近的对比文件，其中记载了一种由羟乙基淀粉550/0.7与电解质溶液组成的羟乙基淀粉溶液－Hextend，并公开了其中各种电解质离子浓度为表1所示,例如钠离子143mmol/L、……、葡萄糖5mmol/L。本领域技术人员根据公知常识（证据3）能够确定上述离子组合的电解质只会是氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠，并且根据公开的离子浓度可以计算出各成分在100ml处方中的含量约为氯化钙37mg、氯化镁9mg、氯化钾22mg、葡萄糖99mg、乳酸钠314mg、氯化钠673mg。本专利权利要求1与证据2的区别技术特征在于：羟乙基淀粉的系列不同。对于该区别特征，证据4中有所启示，其中公开了“羟乙基淀粉按分子量划分，有低分子量羟乙基淀粉（MW＜100000D）、中分子量羟乙基淀粉（MW100000D～300000D）和高分子量羟乙基淀粉（MW＞300000D）3种。按取代程度划分，有低取代级羟乙基淀粉（MS0.3～0.6）和高取代级羟乙基淀粉（MS≥0.7）。为达到有效性和安全性的统一，早期的高分子量、低分子量HES或高取代级的HES正被中分子量低取代级的HES取代”，并明确揭示了“贺斯即是中分子量低取代级的代表药物，是目前欧洲应用最广泛的一种人造血浆代用品。其平均分子量为20000D，平均克分子取代级为0.5”。综上，权利要求1相对于证据2－4的结合不具备创造性。（3）权利要求1相对于证据5、2、4和6的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性，具体理由是：证据5中记载了一种由羟乙基淀粉130／0.4与电解质平衡液组成的药物组合物，在每1OOml药物组合物中羟乙基淀粉130／0.4的含量为5.4-6.6克，氯化钠为0.54-0.66克、乳酸钠为0.28-0.34克、氯化钾为0.027-0.033克、氯化钙（CaCl2?2H2O）为0.018-0.022克。本专利权利要求1与证据5相比，区别特征在于：①羟乙基淀粉的系列不同：证据5使用的是羟乙基淀粉（130／0.4），本专利使用的是羟乙基淀粉（200／0.5）；②羟乙基淀粉注射液的辅料不同：证据5与本专利相比缺少氯化镁和葡萄糖两种；③羟乙基淀粉注射液的原料用量不同。然而，上述区别特征没有给本专利权利要求1带来突出的实质性特点和显著的进步，具体理由如下：关于区别特征①，现有技术（详见证据4）中已说明羟乙基淀粉（200／0.5）与羟乙基淀粉（130／0.4）均属于中分子量、低取代的羟乙基淀粉，且已启示羟乙基淀粉200／0.5是常用的人造血浆代用品，而且，本专利中也没有提供任何说明用以解释使用羟乙基淀粉（200／0.5）带来什么优势，也没有任何资料显示将羟乙基淀粉（130／0.4）替换为羟乙基淀粉（200／0.5）需要做哪些创造性的工作。关于区别特征②，在证据2中有所启示，证据2中记载了一种血浆容量扩充产品Hextend?，其是一种6％的羟乙基淀粉乳酸电解质注射液，其中包含有钠离子、氯离子、乳酸根、钙离子、钾离子、镁离子和葡萄糖，并且进一步公开各种离子的浓度，由此可以提示本领域普通技术人员在证据5记载的技术方案的基础上再加入镁离子和葡萄糖。关于区别特征③，羟乙基淀粉注射液的原料用量虽然不同，但这种差异可以从公知常识中得到启示。本领域技术人员根据证据5的记载，结合证据4公开的选择具体羟乙基淀粉种类的启示，证据2公开的离子浓度，以及公知常识（证据6）中关于人体血浆正常电解质浓度，完全可以得出权利要求1所述技术方案。综上，本领域普通技术人员根据证据5的记载，结合证据2、4和6，能够联想到本专利权利要求1所述的技术方案，权利要求1不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。（4）权利要求1相对于证据5、3、6的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性，具体理由是：以证据5为最接近的现有技术，如前所述，存在所述三个区别特征。关于区别①的解释同前，区别②③在证据3和6所述的公知常识中可以得到启示。（5）证据4中明确揭示了“贺斯即是中分子量低取代级的代表药物，是目前欧洲应用最广泛的一种人造血浆代用品。其平均分子量为20000D，平均克分子取代级为0.5”。因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，结合上述公知常识，本领域技术人员能够轻易联想到权利要求2的技术方案，权利要求2不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2010年11月12日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2010年12月27日提交了意见陈述书，专利权人认为：（1）本专利的发明目的在于提供一种临床应用更加安全的羟乙基淀粉新制剂。本专利的羟乙基淀粉注射液，由羟乙基淀粉和电解质组成，相对于现有技术的羟乙基淀粉药物制剂，所述注射液的电解质水平更加接近于人体血浆的正常生理水平，因此作为血浆代用品，其安全性必然更高。进一步地，在本专利的说明书中，己经记载了本专利羟乙基淀粉注射液的临床使用方法和剂量，对照药羟乙基淀粉氯化钠注射液是现有技术中临床使用的药品，其有明确的使用方法和剂量；随机双盲对照临床试验，也是本专利申请日之前现有技术中公知的试验方法；同时，本专利说明书中也记载了该试验的结果数据和结论。为此，对于本领域技术人员来说，根据本专利说明书所记载的内容，完全能够清楚理解并实施该试验，清楚理解试验所述的结果。因此，说明书对本发明已经作出清楚、完整的说明，符合专利法第26条第3款的规定。（2）对于使用证据2、3和4的结合评价创造性，权利要求1与证据2的区别技术特征包括：1）所使用的羟乙基淀粉分子量不同；2）羟乙基淀粉的取代度不同；3）羟乙基淀粉注射液中的组分不同，证据2仅指出该平衡液中含有Na＋、Cl一、乳酸、Ca2＋、K＋、Mg2＋、葡萄糖，而本专利中则为氯化钠、乳酸钠、C5H12O5?H2O、CaCl2?2H2O、氯化钾、MgCl2?6 H2O，余量为水；4）羟乙基淀粉注射液中的组分用量不同；5）证据2的技术方案是羟乙基淀粉溶液，而本专利是注射液，溶液覆盖了很宽的范围，不清楚是何种溶液；6）无效理由中所述的对比文件1的药物组合物的技术方案不是封闭式的，而本专利所请求保护的羟乙基淀粉注射液的技术方案是封闭式的。对于区别特征1）和2），两者采用的羟乙基淀粉在药理药效或临床用途等方面有显著差别。证据4虽然公开了羟乙基淀粉200/0.5（贺斯），但贺斯是羟乙基淀粉200/0.5的氯化钠注射液，现有技术并没有给出相关启示，将已经广泛使用的200/0.5的氯化钠注射液替换为本专利的注射液。对于区别特征3）、4）、5）、6），不能确定证据2中除了列出的离子外，是否还含有其他离子，更不能确定所含的成分就是本专利中列举的成分。证据3中列出的成分是明确针对注射液而言的，而证据2中是溶液，不能由证据3推断证据2中所含的成分就是本专利中的成分。证据2、3、4单独或结合使用均不能获得权利要求1的技术方案。（3）对于使用证据5、2、4和6的结合评价创造性，权利要求1与证据5的区别技术特征包括：1）所使用的羟乙基淀粉分子量不同；2）羟乙基淀粉注射液中的组分不同；3）羟乙基淀粉注射液中的组分用量不同；4）证据5的技术方案是药物组合物，本专利是注射液，注射液是药物组合物中的一种制剂类型；5）证据5的技术方案不是封闭式的，本专利的技术方案是封闭式的。对于区别特征1），与证据5中的羟乙基淀粉130/0.4相比，本专利中的200/0.5作用时间长，可用于手术时间相对较长的患者，且更加廉价易得，证据4虽然披露了羟乙基淀粉200/0.5（贺斯），但现有技术并没有给出将已经广泛使用的200/0.5的氯化钠注射液替换为本专利的注射液的相关启示。对于区别特征2），证据2虽然公开了含有镁离子和葡萄糖的羟乙基淀粉溶液，但是据此并不能得到启示将氯化镁及葡萄糖用于证据5的技术方案中去。本专利的羟乙基淀粉注射液的电解质水平更接近于人体血浆中电解质的正常生理水平，电解质及其用量更科学、更先进，氯化镁、葡萄糖的加入产生了重要作用。在实际研究中，通过不断摸索注射液中的各种电解质种类及其用量，最终获得一种临床用药既安全（即电解质水平达到或者接近于人体正常生理水平）、又稳定（即制剂符合药用要求）的羟乙基淀粉注射液，需要付出大量包括创造性劳动在内的艰辛劳动。综上，权利要求1具备创造性。（4）对于使用证据5、3和6的结合评价创造性，证据3没有给出相对于羟乙基淀粉200/0.5该如何使用平衡液的启示，尤其没有披露与本专利权利要求1的技术方案相同的平衡液，证据6披露了多种人体正常生理水平的电解质浓度，然而并不意味着人体具有何种电解质就需要在注射液中添加该电解质。由此，权利要求1的技术方案具备创造性。（5）基于上述对无效理由1的陈述，由于权利要求1具备了创造性，权利要求2是权利要求1的应用，也具备创造性。
专利复审委员会本案合议组于2011年1月14日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2011年3月4日举行口头审理。同日，将专利权人于2010年12月27日提交的意见陈述书转送给请求人。
口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方当事人对对方出庭人员的身份和资格没有异议，对合议组成员无回避请求，合议组对无效宣告请求的理由、事实和证据进行了充分调查，双方当事人充分陈述了各自的意见，确认的事实如下：
1.请求人放弃本专利说明书不符合专利法第26条第3款的无效理由，坚持无效请求书中提出的权利要求1、2不符合专利法第22条第3款规定的创造性的无效理由。
2.请求人当庭提交用于证明证据2、4真实性的公证书（（2011）京中信内经证字02505号，（2011）京中信内经证字02500号）以及证据3、5、6的原件。
3.专利权人认可证据3、5的真实性、合法性、关联性和公开时间，对证据2、4、6的真实性、合法性、关联性、公开时间不予认可。
4.请求人和专利权人双方当庭认可将证据2中文译文中的明显翻译错误“mol/L”(中译文第2页倒数第3-4行)修改为“mmol/L”，“千摩尔”(中译文第2页倒数第5行)修改为“千道尔顿”。
5.专利权人当庭确认，权利要求1和2所述产品为含水的溶液，其中所述的物质以阴阳离子状态存在。
口头审理结束后，请求人于2011年3月11日提交了意见陈述书和证据7（《药物化学》，孙积辉主编，人民卫生出版社，1986年11月第1版，封面页、出版信息页、第79页和第83页）。请求人提出证据7是公知常识性证据，其中公开了氯化钙作为药用品含2个分子结晶水，葡萄糖为一水合物的形式。专利权人也于2011年3月11日提交了意见陈述书。
2011年3月14日,请求人提交了意见陈述书,其中提出因当事人双方达成和解,申请撤销无效宣告请求。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1. 关于主动撤回无效宣告请求
专利法实施细则第72条第2款规定:专利复审委员会作出决定之前，无效宣告请求人撤回其请求或者其无效宣告请求被视为撤回的，无效宣告请求审查程序终止。但是，专利复审委员会认为根据已进行审查工作能够作出宣告专利权无效或者部分无效的决定的，不终止审查程序。
根据《施行修改后的专利法实施细则的过渡办法》第四条的规定，2010年2月1日以后提出无效宣告请求的，对该无效宣告请求的审查适用修改后的专利法实施细则第72条第2款的规定。本案的无效宣告请求日为2010年10月22日，并且在口头审理时合议组已当庭向双方当事人释明本案的审查适用2010年1月9日修订的专利法实施细则第72条第2款。根据口头审理的结果，依据下述关于创造性评述，能够作出宣告本专利权无效的决定，因此，虽然请求人口头审理后提出撤回专利权无效宣告的请求，也不终止本案审查程序。
2.审查基础
本决定以本案的授权公告文本为基础作出。
3.无效宣告请求的理由和范围
依据请求人在口头审理中确认,本案的无效宣告请求理由和范围为: 本专利的权利要求1、2不符合专利法第22条第3款的规定，评价创造性的三种证据组合方式为：基于证据2、3和4，证据5、2、4和6，证据5、3和6，权利要求1不具备创造性；进而，基于上述证据组合结合证据4，权利要求2也不具备创造性。
4.证据认定
专利权人认可证据3的真实性、合法性、关联性，合议组对此也予以认可，且证据3的公开时间为1997年5月，在本专利申请日前，可以作为本专利的现有技术证据使用。
请求人提交了证据2、4的公证书，公证书中分别记载了公证处公证员与申请人的委托代理人一起前往中国医学科学院图书馆、中国人民解放军医学图书馆，办理入馆手续、借阅期刊、图书馆复印期刊以及公证员将复印件与原件核对的全过程，公证书证明与公证书相粘连的期刊的复印件与馆藏原件相符。经合议组核对，请求人在请求日提交的证据2、4的复印件的内容与上述两份公证书中所附期刊复印件相应页的内容相同。综上，由于证据2、4符合法定形式，它们的取得符合法律、法规的规定，它们的复印件与原件相符，因此合议组对证据2、4的合法性、真实性予以认可。证据2、4均涉及用作血浆代用品的羟乙基淀粉，与本专利存在关联性。证据2、4的公开时间分别为2002年和1999年，在本专利申请日前，可以作为本专利的现有技术证据使用。专利权人仅提出不认可证据2、4的真实性、合法性、关联性和公开性，但未提供相应证据，合议组对专利权人的这一主张不予支持。
口头审理中，双方一致认可将证据2译文中的翻译错误“mol/L”修改为“mmol/L”，“千摩尔”修改为“千道尔顿”，这两处修改均是关于单位的修改，其翻译结果是唯一的，原译文存在的是明显错误，下文评述将依照此修正过的译文进行。
5.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1要求保护一种羟乙基淀粉注射液，在每100ml注射液中，有羟乙基淀粉200/0.5 6g，氯化钠672mg，乳酸钠317mg，C6H12O6?H2O?99mg，CaCl2?2H2O?37mg，氯化钾22mg，MgCl2?6H2O?9mg，余量为水。根据常识可知注射液中各种盐的存在形式为离子形态，经换算可知，该注射液中，约含氯化钠115mmol/L，乳酸钠28mmol/L，C6H12O6?H2O?5mmol/L，CaCl2?2H2O?2.5mmol/L，氯化钾3mmol/L，MgCl2?6H2O 0.44mmol/L，总计约含钠离子143mmol/L、镁离子0.44mmol/L、钙离子2.5mmol/L、钾离子3mmol/L、乳酸根离子28mmol/L、氯离子124mmol/L。
证据2公开了一种包含在平衡电解质溶液中的、接近生理平衡的6％的羟乙基淀粉溶液，该羟乙基淀粉的摩尔取代为70％，分子量中位数接近550千道尔顿，溶液中含钠离子143mmol/L、氯离子124mmol/L、乳酸根离子28mmol/L、钙离子2.5mmol/L、钾离子3mmol/L、镁离子0.45mmol/L、葡萄糖5mmol/L。由于证据2中的羟乙基淀粉溶液的用途是增加血液容积，因此其必然是注射入血管使用。此外，从证据2的描述来看，无法看出该羟乙基淀粉溶液中除水外，还含有文中指出的成分以外的其它成分。
本专利权利要求1与证据2相比，剂型相同，都含有羟乙基淀粉，由于本专利权利要求1的产品是一种注射液，本领域技术人员能够根据常识确定其中的各电解质组分实质上是以离子状态存在并发挥作用，经换算后可见二者含有相同种类和基本相同含量的电解质离子，虽然其中镁离子含量不完全相同，然而本领域技术人员能够理解这种不同仅仅是计算时数值取舍之故，不会认为两者实质上存在区别，因此，本专利权利要求1与证据2的区别仅在于：（1）羟乙基淀粉的型号不同，权利要求1中的是羟乙基淀粉200/0.5，证据2中是羟乙基淀粉550/0.7；（2）权利要求1中限定了获得所述电解质离子的原料，而证据1中未公开这些原料物质。本专利实际解决的技术问题是提供另一种型号的羟乙基淀粉与电解质组合的血浆代用品。
关于区别技术特征（1），证据4已经公开了羟乙基淀粉“按分子量划分，有低分子量羟乙基淀粉（Mw＜100 000D）、中分子量羟乙基淀粉（Mw100 000D～300 000D）和高分子量羟乙基淀粉（Mw＞300 000D）3种。按取代程度划分，有低取代级羟乙基淀粉（Ms 0.3～0.6）和高取代级羟乙基淀粉（Ms≥0.7）。为达到有效性和安全性的统一，早期的高分子量、低分子量HES或高取代级的HES正被中分子量低取代级的HES取代”（参见证据4第241页右栏第2段）；证据2中的羟乙基淀粉550/0.7即属于证据4中提及的高分子量、高取代级的HES，本专利中的羟乙基淀粉200/0.5即属于证据4中提及的中分子量低取代级的HES，并且证据4中还提到了“贺斯即是中分子量低取代级的代表药物，是目前欧洲应用最广泛的一种人造血浆代用品。其平均分子量为20000D，平均克分子取代级为0.5”（参见证据4第241页右栏第3段）。即证据4给出了用本专利权利要求1中的羟乙基淀粉200/0.5替代证据2中的羟乙基淀粉550/0.7的明确启示。并且，也无任何证据表明羟乙基淀粉200/0.5不能与电解质溶液组合使用。
关于区别技术特征（2），为使电解质溶液中存在钠离子、氯离子、乳酸根离子、钙离子、钾离子、镁离子、葡萄糖，在配制时加入氯化钠、乳酸钠、CaCl2?2H2O、氯化钾、MgCl2?6H2O 和C6H12O6?H2O是本领域技术人员的常规选择（例如参见证据3）。
综上所述，在证据2的基础上，结合证据4和3得到权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，所获得的技术效果也是可以预料的，因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2保护权利要求1所述的羟乙基淀粉注射液在制备血浆代用品中的应用。由于证据4中已经公开了贺斯（羟乙基淀粉200/0.5）是血浆代用品。因此，结合上述对权利要求1的评述可知，权利要求2也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
6.其它
基于以上事实和理由已得出权利要求1－2相对于证据2、3、4的结合不具备专利法第22条第3款的结论，对请求人提出的其它证据以及创造性评述中用到的其它证据结合方式不再予以评述。
三、决定
宣告第200710000107.6号发明专利权全部无效。
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