发明创造名称：藏药独一味软胶囊制剂及其制备方法
外观设计名称：
决定号：16487
决定日：2011-04-27
委内编号：4W02809
优先权日：
申请（专利）号：200410031071.4
申请日：
复审请求人：
无效请求人：江苏万高药业有限公司
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：成都优他制药有限责任公司
主审员：
合议组组长：郭婷
参审员：李瑛琦
国际分类号：A61K 9/48;A61K 36/53;A61K 31/7048;A61P 29/00;A61P 7/04;A61P 25/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条；专利法第26条第3款；专利法第26条第4款；专利法实施细则第20条第1款；专利法第22条第3款
决定要点：如果申请的内容通过增加、改变和/或删除其中的一部分，致使所属技术领域的技术人员看到的信息与原申请记载的信息不同，而且又不能从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，那么，这种修改就是不允许的，反之，则是允许的修改。如果所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现该发明的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果，则应当认为说明书对发明的公开达到了所属技术领域的技术人员能够实现的程度。如果权利要求中限定的功能不是以说明书实施例中记载的特定方法完成的，本领域技术人员明了此功能还可以采用说明书
全文：
一、案由
本专利的专利号为200410031071.4，申请日为2004年04月20日，授权公告日为2006年05月10日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1、一种独一味的软胶囊制剂，其特征在于该软胶囊由如下重量份的原料药组成：独一味提取物20～30重量份，植物油25～36重量份，助悬剂1～5重量份；
其中独一味提取物由下面四种提取方法中任意一种制备：
I、取独一味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮二次，第一次加10～30倍量的水，煎煮1～2小时，第二次加10～20倍量水，煎煮0．5～1．5小时，合并药液，滤过，滤液浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过200目筛，备用；
II、取独一味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮二次，第一次加10～30倍量的水，煎煮1～2小时，第二次加10～20倍量水，煎煮0．5～1．5小时，合并药液，滤过，浓缩备用；将浓缩液过大孔树脂层析柱，用30～50倍蒸馏水洗脱，收集洗脱液浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过200目筛，备用；
III、取独一味药材，粉碎成粗粉，加70％～99％的乙醇回流提取2～3次，第一次加乙醇8～12倍量，回流1～3小时，第2、3次加乙醇6～10倍量，回流1～2小时；合并回流液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，得到醇提浓缩液；醇提浓缩液加水混悬后，依次用石油醚、正丁醇萃取2-3次，回收溶剂，干燥，得到石油醚提取物A，正丁醇提取物B，提取剩余部分为水提取物C；合并上述A、B、C三种提取物，粉碎成细粉，过200目筛，备用；
IV、取独一味药材，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用70％～90％乙醇浸泡12～36小时后，以5ml～10ml／min的速度渗漉，直至流出液经薄层层析检测无斑点为止；减压浓缩回收乙醇至无醇味，得到独一味渗漉液；将独一味渗漉液加水静置12～36小时，得到沉淀物A，干燥备用；上清液过大孔树脂层析柱，分别用30～50倍蒸馏水，30～50倍15％一45％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥，得到提取物B、C；合并上述A、B、C三种提取物，粉碎成细粉，过200目筛，备用。
2、如权利要求1所述的独一味软胶囊制剂，其特征在于该软胶囊由如下重量份的原料药组成：独一味提取物26重量份，植物油29重量份，助悬剂3重量份。
3、一种独一味软胶囊制剂，其特征在于该软胶囊由如下重量份的原料药制成：独一味提取物26重量份，植物油29重量份，助悬剂3重量份。
4、如权利要求1、2或3所述的独一味的软胶囊制剂，其特征在于所述的独一味提取物中含有脂溶性成分14％～21％、黄酮类化合物和甙8％～60％、多糖25％～65％。
5、如权利要求4所述的制剂，其特征在于所述的独一味提取物中含有的脂溶性成分为5、7、3’、4’-四羟基黄酮，5、7、3’、4’-甲羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷，槲皮素，槲皮素-3-O-β-L介阿拉伯糖苷，5、7、4’-三羟基黄酮-7-O-β-新橙皮糖苷，偏诺皂苷元糖苷，β-谷甾醇和正三十三烷；
黄酮类化合物和甙为木犀草素，木犀草素-7-O-葡萄糖苷，槲皮素，槲皮素-O-阿拉伯糖苷，芹菜素，芹菜素-7-O新橙皮糖苷，β-谷甾醇。
6、如权利要求1或3所述独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
独一味药材100重量份粉碎成最粗粉，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水，煎煮1．5小时，第二次加15倍量水，煎煮1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过200目筛备用；取大豆油29重量份加热到80℃，加入蜂蜡3重量份，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述浸膏细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，干燥，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
7、如权利要求1所述独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：取独一味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮二次，第一次加10～30倍量的水，煎煮1～2小时，第二次加10～20倍量水，煎煮0．5～1．5小时，合并药液，滤过，浓缩备用；将浓缩液过大孔树脂层析柱，用30～50倍蒸馏水洗脱，收集洗脱液浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过200目筛备用；取植物油加热到80℃，加入助悬剂，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述浸膏细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
8、如权利要求7所述的独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
独一味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水，煎煮1．5小时，第二次加15倍量水，煎煮1小时，合并药液，滤过，滤液浓缩备用；将浓缩液过大孔树脂层析柱，用40倍蒸馏水洗脱，收集洗脱液浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过200目筛备用；取大豆油加热到80℃，加入蜂蜡，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述浸膏细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，干燥，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
9、如权利要求1所述独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：取独一味药材，粉碎成粗粉，加70％～99％的乙醇回流提取2～3次，第一次加乙醇8～12倍量，回流1～3小时，第2、3次加乙醇6～10倍量，回流1～2小时；合并回流液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，得到醇提浓缩液；醇提浓缩液加水混悬后，依次用石油醚、正丁醇萃取2～3次，回收溶剂，干燥，得到石油醚提取物A，正丁醇提取物B，提取剩余部分为水提取物C；合并上述A、B、C三种提取物，粉碎成细粉，过200目筛备用；取植物油加热到80℃，加入助悬剂，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述提取物细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
10、如权利要求9所述的独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
取独一味药材，粉碎成粗粉，加95％的乙醇回流提取3次，第一次加乙醇10倍量，回流2小时，第2、3次加乙醇8倍量，回流1．5小时；合并回流液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，得到醇提浓缩液；醇提浓缩液加等量水混悬后，依次用等量石油醚、正丁醇萃取3次，回收溶剂，干燥，得到石油醚提取物A，正丁醇提取物B，提取剩余部分为水提取物C；合并上述A、B、C三种提取物，粉碎成细粉，过200目筛备用；取大豆油加热到80℃，加入助悬剂蜂蜡，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述提取物细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
11、如权利要求1所述的独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：取独一味药材，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用70％～90％乙醇浸泡12～36小时后，以5ml～10ml／min的速度渗漉，直至流出液经薄层层析检测无斑点为止；减压浓缩回收乙醇至无醇味，得到独一味渗漉液；将独一味渗漉液加水静置12～36小时，得到沉淀物A，干燥备用；上清液过大孔树脂层析柱，分别用30～50倍蒸馏水，30～50倍15％～45％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥，得到提取物B、C；合并上述A、B、C三种提取物，粉碎成细粉，过200目筛备用；取植物油加热到80℃，加入助悬剂，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述提取物细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
12、如权利要求11所述的独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
取独一味药材100重量份，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用80％乙醇浸泡24小时后，以5ml／min的速度渗漉，直至流出液经薄层层析检测无斑点为止；减压浓缩回收乙醇至无醇味，得到独一味渗漉液；将独一味渗漉液加水静置24小时，得到沉淀物A，干燥备用；上清液过大孔树脂层析柱，分别用40倍蒸馏水，40倍30％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥，得到提取物B、C；合并上述A、B、C三种提取物共26重量份，粉碎成细粉，过200目筛备用；取大豆油29重量份加热到80℃，加入助悬剂蜂蜡3重量份，使其溶化，放凉至40℃左右，加入上述提取物细粉，混匀，过胶体磨，压制成软胶囊，经洗丸、干燥即得独一味软胶囊。
13、如权利要求7、9或11所述的独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于所用植物油是大豆油、色拉油、麻油、花生油、玉米油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油或橄榄油中的一种或几种。
14、如权利要求7、9或11所述的独一味软胶囊制剂的制备方法，其特征在于所用助悬剂是甘油、吐温－80、棕榈油、单硬脂酸铝、大豆卵磷脂或蜂蜡等中的任意一种或几种。
15、如权利要求1、2或3所述的独一味软胶囊制剂的质量控制方法，其特征在于该方法中含量测定方法为：
高效液相色谱法：
色谱条件色谱柱：Hypersi1 BDS C18；
流动相：比例为40：60的甲醇－0．2％磷酸溶液，检测波长35Onm，检测灵敏度0.01AUFS，柱温：30℃，流速：1．0ml／min，进样量：10μl；
对照溶液的制备：精密称取木犀草素对照品适量，加甲醇制成每lml含25μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：分别取各提取试验项下的浸膏粉约2g，精密称定，分别置10Oml磨口具塞三角瓶中，精密加甲醇25ml称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，加甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
线性关系：精密称取木犀草素对照品适量，加甲醇制成每lml含28．5μg的溶液，吸取该溶液2、5、8、10、12、15μl，注入高效液相色谱仪，按上述色谱测定木犀草素吸收峰面积；软胶囊制剂中每粒含独一味以木犀草素计，不得少于0.8000mg。
16、如权利要求15所述的独一味软胶囊制剂的质量控制方法，其特征在于该方法中还包括如下鉴别方法：
照薄层色谱法：
取软胶囊内容物0．3g，加乙醇5ml，加热回流10分钟，滤过，取滤液2ml，浓缩至约lml，作为供试品溶液；
另取独一味对照药材1g，同上法制成对照药材溶液；
吸取上述两种溶液各5μl ，分别点于同一硅胶G薄层板上，以比例为4：1的氯仿－甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸试液，在105℃加热约15分钟；
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。”
请求人于2009年10月22日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1－16无效，同时提交了如下证据：
证据1:《中华人民共和国药典》，2000年版一部，国家药典委员会编，化学工业出版社出版，2000年1月第1版第1次印刷，复印件共16页；
证据2:《现代实用中药新剂型新技术》，董方言主编，人民卫生出版社，2001年4月第1版第1次印刷，复印件共76页；
证据3:《中药药剂学》，张兆旺主编，中国中医药出版社，2005年4月第5次印刷，复印件共73页；
证据4:“煎煮中药工艺的研究”，邬晓晨等，中医药信息，第13卷，1996年第6期，复印件共4页；
证据5:“汤剂煎煮法的研究进展”，徐东宁，时珍国药研究，第8卷第5期，1997年10月，复印件共6页；
证据6:“独一味片提取工艺研究”，赵文昌等，河南中医药学刊，第11卷第2期，1996年，复印件共4页；
证据7:申请号为03135195.6的发明专利申请公开说明书，公开日为2003年12月10日，复印件共4页；
证据8:申请号为03113560.9的发明专利申请公开说明书，公开日为2003年7月23日，复印件共8页；
证据9:“藏药独一味的研究进展”，曾阳等，中草药，2001年第32卷第12期，复印件共5页；
证据10:“藏药独一味的基础与临床研究”，梁重栋，兰州医学院学报，1987年第2期，复印件共6页；
证据11:“藏药独一味两种方法提取组分对小鼠镇痛作用的影响”，林天慕等，第四军医大学学报，2003年第24卷第5期，复印件共6页；
证据12:专利号为00103336.0的发明专利说明书，授权公告日为2003年3月5日，复印件共11页；
证据13:专利号为200310105805.4的发明专利说明书，授权公告日为2006年12月6日，复印件共9页；
证据14:专利号为02148561.5的发明专利说明书，授权公告日为2009年2月4日，复印件共7页。
请求人认为:
（1）权利要求1对“煎煮”没有限定煎煮温度范围；权利要求1中 “减压”“最粗粉”“粗粉”“倍量”属于不确定用语；权利要求1中的“重量份”的概念是不清楚的。从而导致权利要求1及其从属权利要求不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
（2）权利要求1要求保护的是软胶囊制剂，按照证据3的记载，其组成应当是两部分，即囊材和内容物，授权的证据12、13、14也采用了“包括囊材和软胶囊内容物”的描述，而现权利要求1采用封闭式撰写方式将软胶囊制剂限定为仅仅由所述三种成分组合起来的一种液体状物质，没包含软胶囊剂所必须的囊材，说明书中也没有任何关于囊材以及用囊材和内容物制备独一味软胶囊的记载和描述，因此，本领域技术人员无法实现和再现得到独一味软胶囊制剂，所以权利要求1及其从属权利要求不清楚、不支持、无法实施，不符合专利法实施细则第20条第1款和专利法第26条第4款的规定。
（3）本专利对于哪些植物油适合制备软胶囊没有详细说明；对所使用的大孔树脂层析柱未限定填料；在用乙醇渗滤的过程中未给出乙醇的具体用量，导致本领域技术人员无法实施，本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，同时相应的导致权利要求1及其从属权利要求不符合专利法第26条第4款的规定。
（4）权利要求1中提取方法3涉及醇提浓缩液加水混悬，依次用石油醚、正丁醇萃取，但是本专利未给出所采用的水、石油醚、正丁醇的用量，且说明书仅给出一个用等量水、石油醚、正丁醇的例子，导致本领域技术人员无法实施和难以评价采用其他剂量混悬或萃取的技术效果；权利要求1提取方法4中将独一味渗滤液加水静置，但是说明书仅给出了一个用等量的水的实例，致使本领域技术人员难以评价采用其他剂量混悬的技术效果。基于此，权利要求1及其从属权利要求得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
（5）原申请文件中没有记载“制成”，因为“制成”与“组成”的含义不同，所表达的保护范围也不相同，因此，权利要求3及直接或间接引用权利要求3的从属权利要求4、5、6、15、16不符合专利法第33条的规定。
（6）原申请文件中记载的是“糖类”没有记载“多糖”，糖类还包括单糖、蔗糖等糖，不能直接毫无疑义的确定或推出本专利所指的糖类是多糖。因此权利要求4及说明书相应部分的内容修改超范围，不符合专利法第33条的规定。其从属权利要求5同样也不符合专利法第33条的规定。
（7）权利要求4中涉及“脂溶性成分”的概念，在权利要求5中，所述“脂溶性成分”有槲皮素、糖苷、β-谷甾醇等，但是槲皮素、糖苷、β-谷甾醇又属于黄酮类化合物和甙，前后表述矛盾，而且本领域公知槲皮素、糖苷等成分是水溶性成分；另外，虽然本领域对“脂溶性成分”存在一定的说法，但本专利说明书并未明确其为哪种公认或公知的定义种类，也未有定性实验数据证明独一味提取物存在这些成分，由此致使本领域技术人员无法清楚了解“脂溶性成分”的含义以及权利要求4和5的保护范围，从而不符合专利法实施细则第20条第1款和专利法第26条第4款的规定。
（8）权利要求1、2、3得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
软胶囊和软胶囊制剂属于不同的概念。权利要求1、2、3保护主题是软胶囊制剂，但其保护的内容却是软胶囊而不是软胶囊制剂。而说明书的内容涉及的均是软胶囊制剂，并不是软胶囊，因此，权利要求1－3及其直接或间接引用的从属权利要求得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
（9）由证据7、证据8、证据1、证据2、证据3得出权利要求1的软胶囊及其内容物的组成和配比是显而易见的；相比于证据4－6、证据2、证据3、证据7公开的技术内容，权利要求1中独一味提取物的第一种提取方法不具备突出的实质性特点和显著进步；相比于证据2、证据3、证据11公开的技术内容，权利要求1中独一味提取物的第二种提取方法不具备突出的实质性特点和显著进步；相比于证据1－3、证据6、证据11公开的技术内容，权利要求1中独一味提取物的第三种提取方法不具备突出的实质性特点和显著进步；相比于证据1－3、证据11公开的技术内容，权利要求1中独一味提取物的第四种提取方法不具备突出的实质性特点和显著进步。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
（10）权利要求2、3中进一步的含量配比范围没有离开证据3、7、8所公开的范围；在软胶囊制作技术和中药提取技术是本领域常规知识的情况下，得出权利要求4中提取物所含成分的比例是显而易见的；权利要求5的内容被证据9、证据10所公开；权利要求6－12相对于证据7－8、证据1－3公开的技术内容是显而易见的；权利要求13所附加的植物油的特征已经被证据2、证据3、证据7－8公开，同时将植物油作为分散介质的技术也是本领域公知常识；权利要求14所附加的助悬剂的特征已经被证据2、证据3公开，同时也是本领域公知常识；权利要求15－16中的高效液相色谱和照薄层色谱法是本领域公知的常规测定和鉴定方法，同时也在证据1－3和10－11中被采用。综上，权利要求2－16也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2009年11月16日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2009年12月29日提交了意见陈述书和如下反证：
反证1：《中华人民共和国药典》2000年版一部，国家药典委员会编，化学工业出版社，2000年1月第1版第1次印刷，复印件共4页；
反证2：《中华人民共和国药典》2000年版一部，国家药典委员会编，化学工业出版社，2000年1月第1版第1次印刷，复印件共4页；
反证3：实质审查阶段的第一次审查意见通知书表格和正文，复印件共4页；
反证4：“鹿茸有效成分的研究
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