发明创造名称：注射用三磷酸腺苷二钠固体组合物及其制备方法
外观设计名称：
决定号：17149
决定日：2011-08-02
委内编号：4W100376
优先权日：
申请（专利）号：200510042552.X
申请日：2005-03-09
复审请求人：
无效请求人：董吉强
授权公告日：2007-12-19
审定公告日：
专利权人：山东爱特药物研究有限公司
主审员：
合议组组长：郭婷
参审员：刘洪尊
国际分类号：A61K 31/7076, A61P 39/06, A61P 1/16, A61P 31/14, A61P 25/00, A61P 9/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款?
决定要点：如果权利要求的技术方案与对比文件公开的技术方案之间的区别并非请求人所主张的惯用手段的直接置换，则该项发明具有新颖性。
全文：
一、案由
本专利的专利号为200510042552.X，申请日为2005年03月09日，公开日为2005年10月19日，授权公告日为2007年12月19日，专利权人为山东爱特药物研究有限公司。
本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1、一种注射用三磷酸腺苷二钠固体组合物，由三磷酸腺苷二钠及药用载体组成，其特征在于所说的固体组合物由以下组分组成，以重量百分数计为：25.0-50.0wt％的三磷酸腺苷二纳：8.0-16.0wt％氯化镁，0.5-50.0 wt％稳定剂，它选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘露糖、乳糖中的一种或几种的混合物；0.5-50wt％缓冲剂，它选自L-精氨酸、L半胱氨酸、L赖氨酸中的一种或几种的混合物；及4％以下的水，其中三磷酸腺苷二钠与氯化镁的重量比为100：32。
2、权利要求1所述的固体组合物的制备方法，其特征在于包括以下主要步骤：
（1）把定量的三磷酸腺苷二钠、氯化镁、稳定剂、缓冲剂分别用适量注射用水溶解；
（2）先将三磷酸腺苷溶液与氯化镁溶液混匀；
（3）加入稳定剂混匀后，用氨基酸溶液调节PH值4.5-6.5；
（4）加入药用活性炭吸附后，过滤除炭；
（5）用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；
（6）分装，冷冻干燥至水分小于4％后，密封包装，制造本产品。”
针对上述专利权，董吉强(下称请求人)于2010年07月14日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利权利要求1不具有新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定；权利要求1-2不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同时提交了如下证据：
证据1：《国家药品标准》（化学药品地方标准上升国家标准第九册），国家药典委员会编，2002年，封面页、第9-16页、9-17页、9-18页，复印件共4页；
证据2：“ATP-MgC12复合液抑制烫伤大鼠氧自由基和肿瘤坏死因子的生成”，苏映军等人，《第四军医大学学报》，1996年第17卷第3期，第191-193页，复印件共3页；
证据3：“ATP-MgC12对缺血后肝组织保护作用的研究”，欧琨等人，《外科杂志》，1997年第2卷第2期，第74-76页，复印件共3页；
证据4：“ATP-MgC12联合介入化疗晚期癌疗效观察”，金文昊等人，《肿瘤防治杂志》，2002年10月第9卷第5期，第518-520页，复印件共3页；
证据5：《药剂学》第三版，奚念朱主编，人民卫生出版社，1995年4月第3版第18次印刷，封面页、版权页、第6-7、155、164-167、182-186、190、207-209、213-214页，复印件共20页；
证据6：《药剂学》第四版，毕殿洲主编，人民卫生出版社，2000年12月第4版第27次印刷，封面页，版权页，第16-18、176-177、183-184、232-235、248、253-254、266-269、272页，复印件共21页；
证据7：《中药药剂学》，张兆旺主编，中国中医药出版社，2003年1月第1次印刷，封面页、版权页、第285页，复印件共3页；
证据8：公开号为CN1596909A的发明专利申请公开说明书复印件，共3页。申请人为胡小泉，申请日为2004年07月21日，公开日为2005年03月23日。
依据上述证据，请求人认为：①证据8对本专利构成抵触申请。证据8公开了一种冻干粉针剂，活性成份由三磷酸腺苷二钠和氯化镁组成，两者的重量比为100:32，其所没有明确记载的稳定剂和缓冲剂，均为本领域常见的药用辅料，使用之后，也未见明显效果，因此证据8与权利要求1所保护的技术方案相比属于相同的技术领域，所解决的技术问题和效果相同，因此权利要求1没有新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。②证据1公开了一种三磷酸腺苷二钠-氯化镁注射液，权利要求1与证据1相比，区别在于证据1中没有明确文字记载： (1)三磷酸腺苷二钠和氯化镁的重量百分含量；(2)含有0.5-50wt％稳定剂，它选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘露糖、乳糖中的一种或几种的混合物；(3)含有0.5-50wt％缓冲剂，它选自L-精氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸中的一种或几种的混合物。公知常识证据7教导了上述糖类的作用；上述区别是本领域的技术人员经过有限次试验可以作出的一般性选择，不会出现意想不到的效果。所以，权利要求1相对于证据1结合公知常识不具有创造性。证据2、3、4分别结合上述公知常识，也都导致了权利要求1不具有创造性。权利要求2进一步限定了制备方法，但这已经被证据6的内容所公开，权利要求2也不具备创造性。因此权利要求1、2均不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2010年08月03日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
请求人于2010年08月4日向专利复审委员会提交了补充意见，同时提交了如下证据（编号续前）：
证据9：《药剂辅料大全》，四川科学技术出版社，1995年1月，封面页、版权页、第265-267页、第351-353页、第387-389页、第700-701页、第820-821页，复印件共15页；
证据10：《药剂学》，人民卫生出版社，2004年2月第5版，封面页、版权页、第61-62页、第86页，复印件共5页；
证据11：《药用辅料应用技术》，中国医药科技出版社，2002年7月，封面页、版权页、再版说明、第46-49页、256页、258页、259页、296页，复印件共11页；
证据12：《药剂学》，人民卫生出版社，1985年5月第2版，封面页、版权页、第441页，复印件共3页；
证据13：山东北大高科华泰制药有限公司的注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁说明书、成品检验报告书，亚宝药业集团股份有限公司的注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁说明书、成品检验合格报告，复印件共计4页。
依据上述证据，请求人认为：证据9-13可以说明甘露醇、葡萄糖等以及L-精氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸等都是本领域常用的药用辅料，根据需要调整其用量是本领域的技术人员所作出的一般性选择，并且是可以通过有限次实验得到的。加入上述物质与不加相比没有带来任何实际意义。因此本发明的技术方案并无创造性。
专利权人针对无效宣告请求书于2010年09月14日提交了意见陈述书，认为：①证据8中没有公开本专利权利要求1中所述的稳定剂、缓冲剂及其具体种类，也没有公开主药和各辅料之间的配比。由此，证据8不能构成本专利权利要求1的抵触申请，权利要求1符合专利法第22条第2款规定。②与证据1相比较，本专利权利要求1的区别技术特征有： (1)剂型不同，证据1是注射液，是溶液型制剂；权利要求1明确规定含水量4％以下，是注射用固体制剂，即粉针剂。(2)证据1中三磷酸腺苷二钠氯化镁注射液是组合包装，临用时进行混配；本专利权利要求1所述固体组合物中三磷酸腺苷二钠和氯化镁是混合在一起。(3)本专利权利要求1中所具体限定的特定的稳定剂和缓冲剂。(4)本专利权利要求1中所具体限定的组分间的配比。而以上所述的所有区别技术特征，在证据1中并没有明确记载，也没有相应的技术启示和／或教导。公知常识证据中同样也没有明确记载或教导上述区别技术特征。因此本专利权利要求1-2具有创造性，满足专利法第22条第3款的规定。同理，证据2-4任一证据结合公知常识，也不会导致本专利权利要求1、2不具有创造性。
针对请求人补充的证据9-13，专利权人于2010年10月25日提交了意见陈述书，认为证据10和12作为教科书，证据9和11作为辅料工具书或手册，均是泛泛描述或笼统介绍，显然这些证据中任一证据或者它们的结合都没有记载并且也不能显而易见地得出本专利所述具体制剂中特定的合适辅料，相对于这些证据中任一证据或者它们的结合，本专利权利要求1具有创造性。同样，证据13显然也不足以影响本专利的创造性。
专利复审委员会本案合议组于2011年05 月03日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2011年 06月21日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。本案合议组对请求人提出的无效理由和证据进行了充分调查并听取了双方当事人的陈述。确认的事实如下：①请求人放弃了2010年07月14日向专利复审委员会提出无效宣告请求时提出的权利要求1-2不符合专利法第22条第3款规定的无效宣告请求理由。放弃证据1-5、7和10。②请求人当庭出示了证据6、9、11-13的原件，专利权人对证据6、8、9、11-13的真实性、合法性、关联性没有异议。③请求人认为权利要求1相对于证据8不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，证据6、8、9、11-13用于说明区别是惯用手段的直接置换，具体理由为：除具有与证据8相同的技术特征外，权利要求1中用缓冲剂置换了证据8中的氢氧化钠调节pH值的特征，虽然证据8中没有稳定剂的叙述，但是权利要求1中的稳定剂均为本领域的常用辅料，并且没有带来增效的结果。证据13表明由证据8的技术方案与本专利权利要求1的技术方案得到的产品的保质期限都为18个月，权利要求1的产品并没有因为稳定剂等的加入带来增效的结果。④专利权人认为证据8中并没有公开氢氧化钠的量，而且缓冲剂不但可以调节pH值，还可以稳定pH值。关于稳定剂，本专利说明书第8页表5证明了加稳定剂与没加稳定剂的效果，稳定剂并非是在本专利中可有可无的。关于证据13，专利权人认为没有法律效力，其为2009年的证据，日期晚于本专利的申请日，其中的两个厂家的药品说明书和检验报告书并不是公众可以得到的证据。
无效请求人于2011年07月01日提交了口审代理词。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础以及无效宣告请求审查的理由和范围
本决定以本专利的授权公告文本作为审查的基础。基于请求人的确认，其放弃权利要求1、2不具备创造性的无效理由，本无效宣告请求案件审查的理由和范围为：权利要求1相对于证据8是否具备新颖性，证据6、证据9、证据11-13用于说明区别是惯用手段的直接置换。
2、证据认定
请求人共提交了13份证据。请求人在口头审理阶段放弃了证据1-5、7和10，合议组对这些证据不再予以评述。专利权人对保留的证据6、8、9、11-13的真实性、合法性、关联性没有异议。基于上述事实，经审查，合议组对于证据6、8、9、11-12的真实性、合法性及关联性，予以确认；对证据13的真实性、合法性予以确认。
证据8的申请人为胡小泉，与本专利的申请人不同，申请日为2004年07月21日，公开日为2005年03月23日，其申请日早于本专利的申请日，公开日晚于本专利的公开日，可以作为评价本专利新颖性的证据使用。证据6、9、11-12的公开日在本专利申请日前，且均是教科书或技术手册，可以作为公知常识性证据使用。
对于证据13的关联性，虽然请求人指出了，根据山东北大高科华泰制药有限公司的注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁说明书和亚宝药业集团股份有限公司的注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁说明书的内容，可以认定二者分别对应证据8以及本专利的产品，但是这两份说明书中均没有记载辅料的用量，产品信息与证据8以及本专利权利要求中涉及的内容并不完全相符。合议组认为，依据现有事实无法认定证据13中提及的两个产品即对应证据8以及本专利的产品，因此，对于证据13与本案的关联性不予认可，证据13不能作为本案证据使用。
3、关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定：新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
根据该款规定，如果权利要求的技术方案与对比文件公开的技术方案之间的区别并非请求人所主张的惯用手段的直接置换，则该项发明具有新颖性。
证据8公开了一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁针剂生产方法，其是将三磷酸腺苷二钠与氯化镁按一定配比用适量的溶媒溶解成混合溶液后，经调整混合溶液pH值，再经过滤和中间品检验，最后再冷冻干燥制成注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁针剂。其中三磷酸腺苷二钠和氯化镁的重量配比为100重量份比32重量份，制备过程中用0.1％氢氧化钠溶液调该混合溶液pH值到4.5-7.0(参见权利要求1和2)。
根据公知常识（参见证据6第267页第一段记载的内容）可知，注射用冷冻干燥制品的含水量低，一般在1%-3%的范围内，因此，本专利权利要求1中含有4%以下水的技术特征在证据8中已隐含公开。
权利要求1与证据8相比，区别在于权利要求1中限定了：①三磷酸腺苷二钠为25.0-50.0wt%、氯化镁为8.0-16.0wt%；②还含有0.5-50.0wt%缓冲剂，它选自L精氨酸、L半胱氨酸、L赖氨酸中的一种或几种的混合物；③还含有0.5-50.0wt%稳定剂，它选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘露糖、乳糖中的一种或多种的组合物；。
对此，合议组认为：①虽然请求人认为三磷酸腺苷二钠为25.0-50.0wt%、氯化镁为8.0-16.0wt%实质上已经被证据8中三磷酸腺苷二钠和氯化镁的重量为100重量份比32重量份的比例所公开，但是由于证据8中未公开制剂中其他组分的含量，因此，仅由三磷酸腺苷二钠与氯化镁二者的比例关系不能确定它们在证据8制剂中的具体含量范围。②虽然请求人认为证据8中用NaOH调pH值的特征可以置换权利要求1中与缓冲剂有关的特征，但是证据8中的NaOH是pH值调节剂，而本领域技术人员知晓缓冲剂不但有调节pH值的作用，还有稳定pH值的作用，即采取pH调节剂与采取缓冲剂的技术手段解决了不同的技术问题；证据8中也没有公开NaOH的用量；并且请求人提供的公知常识性证据6、9、11-12中也没有关于L精氨酸、L半胱氨酸、L赖氨酸作为缓冲剂的内容。③虽然请求人认为在冻干粉针剂的制备中加入常用稳定剂属于常规技术，但是证据8中并没有公开与所述稳定剂相对应的技术手段，即无相应的技术手段作为置换的对象。基于上述理由可知，权利要求1与证据8之间存在区别，且这些区别并不属于请求人所主张的惯用手段的直接置换，权利要求1相对于证据8具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
根据上述的事实和理由，本案合议组依法作出以下决定。
三、决定
维持第200510042552.X号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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