发明创造名称：长效的人干扰素类似物
外观设计名称：
决定号：17081
决定日：2011-08-10
委内编号：4W02779，4W02842
优先权日：2003-06-30
申请（专利）号：200410042814.8
申请日：2004-05-26
复审请求人：
无效请求人：杭州九源基因工程有限公司
授权公告日：2006-08-16
审定公告日：
专利权人：天津溥瀛生物技术有限公司，北京美福源生物医药科技有限公司
主审员：
合议组组长：张沧
参审员：尹昕
国际分类号：C07K 19/00，C12N 15/62，C12N 15/79，A61P 31/12
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3;4款，专利法第22条第2;3款
决定要点：1、如果所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容能够实现该发明的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果，则说明书充分公开了该技术方案。2、权利要求的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书中公开的内容直接得到或者概括得出的，并且不得超出说明书公开的范围。如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。3、如果一项发明与现有技术的相关内容相比，其技术领域、所要解决的技术问题、技术方案和预期效果实质上相同，则认为两者为同样的发明
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2006年8月16日公告授予的、名称为“长效的人干扰素类似物”的第200410042814.8号发明专利权（下称本专利），其申请日为2004年5月26日，优先权日为2003年6月30日。2007年4月20日本专利的专利权人由美国福源集团变更为天津溥瀛生物技术有限公司，并于2010年4月23日变更为天津溥瀛生物技术有限公司、北京美福源生物医药科技有限公司。本专利授权公告的权利要求书如下:
“1.一种蛋白质，该蛋白质为人血清白蛋白和干扰素的融合蛋白，其中干扰素以N-末端或C-末端与人血清白蛋白蛋白质的C-末端或N-末端直接相连以构成融合蛋白。
2.如权利要求1所述的蛋白质，该蛋白质的氨基酸序列为Seq ID No.2、4、6、8或10所示的氨基酸序列。
3.如权利要求1所述的蛋白质，其中所述干扰素选自IFN-α-1、IFN-α-2、IFN-α-4、IFN-α-5、IFN-α-6、IFN-α-7、IFN-α-8、IFN-α-10、IFN-α-12、IFN-α-13、IFN-α-14、IFN-α-16、IFN-α-17、IFN-α-21、IFN-β-1、IFN-β-2、IFN-λ-1、IFN-λ-2、IFN-ω、IFN-γ和/或IFN-ε。
4.如权利要求3所述的蛋白质，其中所述干扰素选自IFN-α-1b、IFN-α-2a或IFN-α-2b。
5.如权利要求1所述的蛋白质，该蛋白质是分泌型的。
6.一种多核苷酸，该核苷酸编码权利要求1所述的蛋白质。
7.如权利要求6所述的多核苷酸，该核苷酸为Seq ID No.1、3、5、7或9所示的核苷酸序列。
8.一种载体，其携带有如权利要求6所述的多核苷酸。
9.一种宿主系统，其经权利要求8所述的载体转化、转染或转导得到。
10.根据权利要求9所述的宿主系统，其包括脊椎动物、昆虫、植物的细胞、酵母菌、细菌或病毒。
11.根据权利要求10所述的宿主系统，其中所述的酵母菌是酿酒酵母、毕氏酵母、念珠菌属酵母、汉逊酵母、克鲁维亚酵母、孢圆母属酵母或裂殖酵母。
12.一种制备权利要求1所述蛋白质的方法，该方法包括在权利要求9所述的宿主系统中表达如权利要求6所述的多核苷酸。
13.权利要求1-5任一项所述的蛋白质在制备用于治疗病毒感染或癌症的药物中的用途。
14.权利要求6或7所述的多核苷酸在制备用于治疗病毒感染或癌症的药物中的用途。
15.一种药物组合物，该组合物包含至少一种权利要求1-5任一项所述的蛋白质。
16.如权利要求15所述的组合物，该组合物包含人血清白蛋白与干扰素-α的融合蛋白和人血清白蛋白与干扰素-γ的融合蛋白。
17.如权利要求15所述的组合物，该组合物包含人血清白蛋白与干扰素-α的融合蛋白和人血清白蛋白与干扰素-β的融合蛋白。
18.如权利要求15所述的组合物，该组合物包含人血清白蛋白与干扰素-α的融合蛋白和人血清白蛋白与干扰素-ω的融合蛋白。
19.如权利要求15所述的组合物，该组合物包含人血清白蛋白与干扰素-ω的融合蛋白和人血清白蛋白与干扰素-γ的融合蛋白。
20.如权利要求15所述的组合物，该组合物包含人血清白蛋白与干扰素-β的融合蛋白和人血清白蛋白与干扰素-ω的融合蛋白。
21.一种药物组合物，该药物组合物含有至少一种权利要求6或7所述的多核苷酸。
22.一种试剂盒，该试剂盒含有至少一种权利要求1-5任一项所述的蛋白质或至少一种权利要求6或7所述的多核苷酸。”
针对上述专利权, 杭州九源基因工程有限公司(下称请求人)于2006年9月20日向专利复审委员会提出无效宣告请求I（案件编号为4W01546），认为本专利不符合专利法第22条第2、3、4款以及专利法第26条第4款的规定，并提交了下述附件材料:
附件1:“Pharmacokinetic and pharmacodynamic Studies of a Human Serum Albumin-Interferon-α Fusion Protein in Cynomolgus Monkeys”,Blaire L. Osborn等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，303(2)：540-548，2002年，复印件共9页；
附件2: “A Phase 1 Study to Evaluate the Pharmacokinetics,Safety,and Tolerability of Escalating Doses of a Novel Recombinant Human Albumin-Interferon αFusion Protein (AlbuferonTM) in Subjects with Chronic Hepatitis C”，Gary L Davis等人，复印件共1页；
附件3：第01124110.1号中国发明专利申请公开说明书，公开号为CN1405181A，公开日为2003年3月26日，复印件共22页；
附件4：WO 01/79480 A1的扉页、说明书第249-250页，2001年10月25日公开，复印件共3页；
附件5：Human Genome Sciences公司在网络上公开的“Human Genome Sciences Provides Update of Company Progress”，显示网页来源http://www.hgsi.com/news/press/02-04-30_WrapUp.html，复印件共10页；
附件6：“An IFN-β-Albumin Fusion Protein that Displays Improved Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties in Nonhuman Primates”,Cynthia Sung等人，Journal of Interferon & Cytokine Research，23：25-36，2003年，复印件共12页；
附件7：附件1、4-6引用部分的译文，共4页。
根据上述附件，请求人认为：权利要求1-6、8-10、12-13、15不符合专利法第22条第2款的规定；权利要求1-13、15-20不符合专利法第22条第3款的规定；权利要求1不符合专利法第22条第4款的规定；权利要求14、21或22不符合专利法第26条第4款的规定。
专利权人于2007年1月9日针对上述无效宣告请求提交了意见陈述书。经转送文件后，专利复审委员会于2007年3月9日举行了口头审理，确定了如下内容：（1）请求人放弃权利要求1不符合专利法第22条第4款规定以及权利要求15不符合专利法第22条第2款规定的无效理由，主张本专利无效的理由和范围及其所依据的证据如下：①相对于附件3，权利要求1-6、8-10、12、13不符合专利法第22条第2款的规定；②相对于附件3或附件3与4的结合，权利要求1-22不符合专利法第22条第3款的规定；③权利要求14、16-22不符合专利法第26条第4款的规定。（2）专利权人认为权利要求14、21、22不具备创造性、权利要求16-20不符合专利法第26条第4款的规定、权利要求2-4、6、8-10、13相对于附件3不具备新颖性以及权利要求13-22相对于附件3、或者附件3与4的结合不具备创造性是新增的无效理由，应不予接受，对附件3和4的真实性及其引用部分译文的准确性无异议，附件1、2、5、6属于域外证据，请求人仅提交了复印件而未提交其原件且未经公证认证，因此对附件1、2、5、6的真实性不予认可。
2007年3月12日，专利权人提交了口头审理答辩意见（共4页）以及WO01/79480第93、330和331页打印件及其相应的译文（共7页），供合议组参考。2007年3月16日，请求人也提交了口头审理意见陈述书（共5页）。
2007年4月20日，本专利的专利权人由美国福源集团变更为天津溥瀛生物技术有限公司，并于2007年7月30日提交了意见陈述书，请求人对专利权人的变更无异议。
在听取了变更后专利权人的意见后，专利复审委员会于2007年10月17日作出第10614号无效宣告请求审查决定（以下简称第10614号决定），其中认定：（1）不认可附件1、2、5、6的真实性，附件3和4可以作为本专利的现有技术。（2）无效的理由和范围为：①权利要求1、5和12相对于附件3不具备新颖性；②权利要求1-13、15-20相对于附件3不具备创造性；③权利要求1-12相对于附件3与4的结合不具备创造性；④权利要求14、21和22不符合专利法第26条第4款的规定。（3）说明书中没有提供实验证据证明权利要求6或7所述的多核苷酸本身可直接作为生物活性物质应用于治疗病毒感染和癌症，因而本领域普通技术人员无法推知权利要求14中的由权利要求6、7的核苷酸制成的药物可用于治疗病毒感染或癌症，且致使含有这些多核苷酸的权利要求21的药物组合物和权利要求22的试剂盒的技术效果是难以预期的，因此权利要求14、21和22中涉及含有至少一种权利要求6或7所述的多核苷酸的技术方案不符合专利法第26条第4款的规定。（4）权利要求1、5和12相对于附件3具备新颖性。（5）权利要求1-13、15-20相对于附件3不具备创造性。基于以上理由，第10614号决定宣告本专利权利要求1-21，以及权利要求22中涉及“含有至少一种权利要求6或7所述的核苷酸的试剂盒”的技术方案无效，在权利要求22中涉及“含有至少一种权利要求1－5任一项所述的蛋白质的试剂盒”的基础上维持本专利权有效。
专利权人不服专利复审委员会作出的第10614号决定，向北京市第一中级人民法院提起专利行政诉讼。北京市第一中级人民法院于2008年12月3日作出（2008）一中行初字第257号行政判决。该判决认定：请求人在无效宣告请求书中没有明确使用附件3说明书中的实施例6，而第10614号决定中使用了其内容评价本专利的创造性，由于没有证据证明专利复审委员会在口头审理过程中告知了专利权人上述评述方式，专利权人对此没有陈述意见的机会，该评述方式违反了听证原则，因此判决撤销第10614号决定。
专利复审委员会不服北京市第一中级人民法院（2008）一中行初字第257号行政判决，向北京市高级人民法院提起上诉。北京市高级人民法院于2009年8月28日作出（2009）高行终字第369号行政判决，维持了一审判决。
根据北京市高级人民法院的上述生效判决，专利复审委员会于2009年11月19日重新成立合议组对上述无效宣告请求案进行审理（案件编号为4W02842）。
针对本专利权，请求人于2009年9月25日向专利复审委员会提出无效宣告请求II，认为本专利不符合专利法第22条第2、3款和第26条第3、4款的规定，并提交了如下证据：
证据1：“Pharmacokinetic and pharmacodynamic Studies of a Human Serum Albumin-Interferon-α Fusion Protein in Cynomolgus Monkeys”,Blaire L. Osborn等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，303(2)：封面页、目录页和第540-548页，2002年11月，英文，复印件共11页（第540-548页同附件1）；
证据2：“A Phase 1 Study to Evaluate the Pharmacokinetics,Safety,and Tolerability of Escalating Doses of a Novel Recombinant Human Albumin-Interferon αFusion Protein (AlbuferonTM) in Subjects with Chronic Hepatitis C”，Gary L Davis等人，英文，复印件共1页（同附件2）；
证据3：第01124110.1号中国发明专利申请公开说明书，公开号为CN1405181A，公开日为2003年3月26日，复印件共22页（同附件3）；
证据4：专利文献WO 01/79480 A1的扉页、说明书第249-250页、附图6和7，公开日为2001年10月25日，英文，复印件共5页（第249-250页同附件4）；
证据5：“An IFN-β-Albumin Fusion Protein that Displays Improved Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties in Nonhuman Primates”,Cynthia Sung等人，Journal of Interferon & Cytokine Research，23：封面页、目录页、第25-36页，2003年，英文，复印件共14页（第25-36页同附件6）；
证据6：证据1、2、4和5引用部分的译文，共11页；
证据7：加盖浙江大学图书馆医学分馆文献检索专用章的《SciFinder》检索报告，CAS：472960-22-8，检索日为2009年2月20日，复印件共1页。
根据上述证据，请求人认为：
1.权利要求1-15不符合专利法第22条第2款的规定
（1）证据1破坏权利要求1-15的新颖性。另作为参考，证据7中Albuferon的CAS登记号472960-22-8来自于证据1，其氨基酸序列与本专利说明书Seq ID No.4的序列相同。（2）证据2破坏权利要求1-4、6-7、13、15的新颖性。（3）证据3破坏权利要求1-6、8-10、12、13的新颖性。（4）证据4破坏权利要求1-15的新颖性。（5）证据5破坏权利要求1-15的新颖性。
2.权利要求1-22不符合专利法第22条第3款的规定
（1）证据1-5破坏权利要求1的新颖性，也必然影响其创造性。（2）权利要求1与证据3的实施例1-7公开的内容的区别在于权利要求1所述的融合蛋白没有连接肽，与其说明书第10页实施例6公开的内容的区别在于权利要求1所述的融合蛋白中人血清白蛋白是完整的，实施例6的融合蛋白中人血清白蛋白末端缺失了1个亮氨酸，而证据1、2、4、5给出了人血清白蛋白和干扰素融合蛋白可以直接相连的技术启示，且一个氨基酸的差异对融合蛋白的生物学属性不会产生任何实质性影响，权利要求1缺乏创造性。（3）权利要求2-4与证据1-5公开的内容的区别在于利用不同的干扰素亚型与人血清白蛋白进行融合，而证据3说明书第2页第19-20行记载了可以利用不同的干扰素亚型与人血清白蛋白进行融合，权利要求2-4缺乏创造性。（4）证据1公开了人血清白蛋白-干扰素融合蛋白可在酵母或哺乳动物细胞中分泌表达，权利要求5缺乏创造性。（5）证据1-5公开了人血清白蛋白和干扰素α或干扰素β融合蛋白的构建，由于这些蛋白的序列是已知的，因此编码已知蛋白质的基因、含有该基因的载体、转化体不具备创造性，权利要求6-11缺乏创造性。（6）证据1、3、4、5公开了人血清白蛋白-干扰素融合蛋白可在酵母或哺乳动物细胞中分泌表达，权利要求12缺乏新颖性和创造性。（7）证据1-5公开了人血清白蛋白-干扰素α和人血清白蛋白-干扰素β融合蛋白在治疗病毒感染性疾病和癌症等疾病中的应用，其中所述融合蛋白必然是以药物制剂的形式存在的，权利要求13-15缺乏新颖性和创造性，且将两种干扰素组合在一起用于临床是本领域技术人员容易想到的，而无实验数据证明本专利说明书所宣称的权利要求16-20所包含的组合具备协同作用，权利要求16-20缺乏创造性。（8）证据1-5公开了编码人血清白蛋白与干扰素的多核苷酸，权利要求21-22与其的区别在于将所述的多核苷酸制备为药物组合物或试剂盒。在多核苷酸的序列特征和功能皆为已知的情况下，将其制备为药物组合物或试剂盒是本领域技术人员显而易见的，权利要求21-22缺乏创造性。
3.权利要求14、16-22不符合专利法第26条第3款的规定
本专利说明书仅对不同干扰素类似物的组合用于治疗病毒感染或癌细胞的增殖作了一般性描述，没有公开这些组分的确定含量、治疗有效量和具体治疗方案，更没有公开这种组合治疗方式具备协同效应的实验数据，因此所述技术效果仅是发明人的推测；同理，没有实验数据证明权利要求14的多核苷酸可用于制备治疗病毒感染或癌症的药物，说明书未充分公开权利要求14、16-22的技术方案，不符合专利法26条第3款的规定。
4.权利要求14、16-22不符合专利法第26条第4款的规定
说明书中没有公开权利要求16-20的药物组合物的动物或者临床实验的定性或者定量数据，没有证明该组合治疗方式具备协同效应，也没有关于该药物组合物的有效量和使用方法。权利要求16-20的技术方案包含了申请人推测的内容，而且效果又难以确定，得不到说明书的支持；说明书没有提及权利要求6或7所述的多核苷酸具有治疗病毒感染或癌症的作用，也没有提及含有权利要求6或7所述的多核苷酸的药物组合物或有至少一种权利要求1-5任一项所述的蛋白质或至少权利要求6或7所述的多核苷酸的试剂盒。因此，权利要求14、21或22得不到说明书的支持。
经形式审查合格，专利复审委员会于2009年10月27日受理了上述无效宣告请求（案件编号为4W02779），并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
2009年11月30日，专利权人针对上述无效宣告请求II提交了意见陈述书和如下附件：
反证1：Albinterferon alfa-2b，Immunomodulator Treatment of Hepatitis C virus，Drugs of the Future，2007，32（11），封面页、扉页、目录页、第937-942页，复印件共9页；
反证2：Pharmacopeial Forum,34 Number 1,Bimonthly,2008年1-2月，封面页、第190-195页，封面页共7页；
反证4：WO 01/79480，第93、330和331页，复印件共3页，相应的中文译文共3页；
反证5：专利权人的相关专利和专利申请列表及其文件，复印件共495页；
反证6：人alfa-干扰素相关专利查询汇总一览表，共3页；
反证7：背景情况介绍，共6页；
反证8：发明人于在林的中英文介绍，共2页。
据此，专利权人认为：
1．（1）“融合”≠“直接相连”。证据3的权利要求3、4和7之间的关系以及证据4的权利要求7、10和11之间的关系证明人血清白蛋白与干扰素的融合可以采取多种方式，“融合”是血清白蛋白与干扰素之间各种连接方式的上位概念；
（2）“中间可以没有连接序列”≠“直接相连”。还存在融合蛋白中个别氨基酸残基的取代、缺失或加入的情况（参见证据3）以及治疗性蛋白质的片断或其变异体融合到白蛋白的片断或其变异体的情况（参见证据4）；
（3）形成融合蛋白有许多种方式：中间没有连接序列；中间有连接肽序列；连接肽序列的改变以及人血清白蛋白的两端分别通过连接肽序列连接干扰素。
2．关于专利法第22条第2款
证据1的第541页右栏第1段未公开本发明权利要求1的干扰素与人血清白蛋白蛋白质直接相连的融合蛋白，根据所述“融合”和“直接相连”的关系，证据1不能影响本专利的权利要求1-15的新颖性。另外，没有任何直接证据指明证据7公开的CAS：472960-22-8及其序列来源于证据1，证据7也没有明确的提交和公开日期。反证1和2证明CAS：472960-22-8及其序列是在2007年公开的，不能影响本专利的新颖性和创造性。即使是分子量“约”为85.7kD的蛋白质其氨基酸序列也可以完全不同，反证3表明“重组人干扰素α2b注射液”的分子量用“约”表示时可以有10％的误差。
同证据1类似的理由，证据2仅公开了Albuferon是融合到重组人血清白蛋白上的重组人干扰素，并非“直接相连”，因此其不能影响本专利权利要求1-15的新颖性和创造性。
无效宣告请求I的第10614号决定已认定权利要求1、5和12相对于证据3具备新颖性，基于同样的理由，其不能影响权利要求1-6、8-10和12-13的新颖性和创造性。
证据4第249页第6-20行公开的内容虽然描述了干扰素序列能连接到人血清白蛋白序列的N或C末端，中间可以有或没有连接序列，但如前所述，“中间可以没有连接序列”≠“直接相连”；另外，证据4记载了“从而使(干扰素的)cDNA通过寡核苷酸连接序列克隆到含有人血清白蛋白的cDNA载体中去”，明确指出其使用了连接序列；证据4的实施例4没有给出任何具体的人血清白蛋白与干扰素的融合蛋白氨基酸序列，并且也没有提出权利要求1和2所限定的具体氨基酸序列的融合蛋白以及权利要求6和7所限定的具体序列的多核苷酸，因此，证据4不能影响权利要求1-15的新颖性和创造性。
根据证据5公开的内容：“IFN-β基因从人cDNA文库中PCR扩增后克隆到HSA的阅读框内，将含IFN-β-HSA基因(Albuferon-β)的表达载体通过电穿孔法转化到老鼠骨髓瘤细胞进行表达”，本领域的技术人员无法确定其采用何种形式将两者基因相连，且其也没有公开蛋白质序列。因此，证据5不能影响权利要求1-15的新颖性和创造性。
3.关于专利法第22条第3款
本领域的技术人员不会有动机获得本专利的技术方案。证据1-5均没有提及在融合蛋白中加入连接肽可能产生额外的免疫原性的问题(见本专利说明书第5页第20-21行)，所以证据1-5不会促使本领域的技术人员有动机改进“带有连接肽”的融合蛋白；证据1、2和5没有提及连接方式，而证据3和4给出了与 “直接相连”完全相反的教导，所以证据1-5都无法给予本领域技术人员获得“两个完整的蛋白直接相连形成融合蛋白”的启示。尽管证据3的实施例6提到可以在人血清白蛋白缺失了一个氨基酸的情况下直接融合，但是并没有提供其获得的融合蛋白的活性数据。根据本领域的公知常识，蛋白质中的任何1个氨基酸发生变化可能会使得蛋白质在临床药理学上的性质表现出巨大的不同。而证据3和证据4推荐的是：为了使干扰素部分最大可能地与干扰素受体结合，在人血清白蛋白与人干扰素之间设有连接肽。
本专利的技术方案取得了意想不到的技术效果。根据证据3和4的教导，在本专利申请日前，本领域技术人员所能预见的是：本专利的融合蛋白由于中间没有用连接肽，人血清白蛋白会对干扰素产生极大的空间位阻，该空间位阻将极大地影响干扰素与其受体之间的最大可能的结合，从而导致干扰素在体内活性的降低。然而本专利实施例8和9的试验结果显示，干扰素-α和人血清白蛋白直接相连的融合蛋白保持了干扰素-α的生物活性。实施例11证明了本专利的融合蛋白保持了长效生物学功能。同时由于本专利融合蛋白没有使用连接肽，所以不会在该融合蛋白的使用中产生免疫原性问题。
综上所述，相对于证据1-5，权利要求1-22具备创造性。
4.关于专利法第26条第3、4款
对于权利要求14、21和22的技术方案，本专利的实施例8-11提供了实验数据证明了本专利的融合蛋白在体外和血浆中的长效生物功能和具备与天然的干扰素相同的抗病毒活性。而干扰素作为治疗蛋白，其功能和用途，包括组合使用的用途等均是已知。在此基础上，本领域的技术人员完全可以预测，权利要求6和7所述的编码本专利的融合蛋白的多核苷酸也可作为起始材料直接或间接地利用而获得具备所述蛋白质的功能，而无需在说明书提供更多的实验数据证明其用途。对于权利要求16-20，本专利说明书详细介绍了干扰素类似物的组合使用方法和组合方式及其效果。对于权利要求22的试剂盒，根据本说明书第7页第3段的描述，本领域技术人员可以显而易见地概括得出，当本专利的融合蛋白或其多核苷酸被制成注射剂等时，其必然为试剂盒的形式。因此，权利要求14、16-22符合专利法第26条第4款的规定。
专利权人于2009年12月2日补充提交了反证3：
反证3：（国产）治疗用生物制品药品临床试验批准，显示网页来源http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0372/24056.html，2006年2月20日发布，复印件共2页。
请求人于2009年10月23日补充提交了意见陈述书和如下证据：
证据8：（2009）浙杭钱证民字第9362号公证书，公证日为2009年10月22日，复印件3页，附件5页；
证据9：盖有“浙江大学图书馆藏书”章的证据2的复印件及证明，复印件共4页；
证据10：CAS登记号472960-22-8的《CAplus》数据库检索结果，教育部科技查新工作站，2009年7月20日，复印件共1页。
据此，请求人认为：（1）证据2、证据8、证据9为相互关联的证据，作为一个整体可以证明证据2的真实性；（2）证据10证明证据1公开的Albuferon的CAS登记号472960-22-8。而根据证据7，Albuferon的氨基酸序列与本专利说明书Seq?ID?No.4的序列相同(见本专利说明书第25页及附图1(D))，说明其中的干扰素和人血清白蛋白是直接相连的。证据7和证据10作为背景技术供参考。（3）依据证据1-10公开的内容，本专利权利要求1-22不符合专利法22条第2款、专利法22条第3款、专利法26条第3款以及专利法26条第4款的规定。
专利复审委员会本案合议组于2009年12月10日将请求人补充提交的上述意见陈述书和证据8-10转送给专利权人，要求其在规定的期限内答复。
专利权人于2010年1月7日对此提交了意见陈述书，认为：（1）请求人提交的补充证据和理由超过了一个月的举证期限，不应考虑。（2）证据8仅能公证证明在公证日期即2009年10月22日网上有证据2的文章，不能证明证据2的公开日为2002年11月；另外证据2没有给出融合蛋白的氨基酸序列和核苷酸序列，也没有说明人血清白蛋白与干扰素α之间有没有连接肽，没有公开本专利的发明内容。（3）证据9公开的内容与证据2公开的内容不同，不清楚证据9的文件与证据2之间有无关联以及证据9本身的文件之间有无关联；其没有说明公众从何时开始即可从图书馆获得此资料。（4）证据10的检索结果没有准确的公开日期；其不能证明证据1与CAS472960- 22-8之间的关联性；其检索结果由“被检索人”控制，无法用作证据，也不能用作参考。
2010年1月15日，本案合议组向请求人和专利权人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2010年3月17日对本无效请求请求案I和II进行口头审理。同时，专利复审委员会本案合议组将专利权人于2009年11月30日、12月2日以及2010年1月7日提交的意见陈述书和附件转送给请求人。
2010年3月17日，口头审理如期进行，请求人和专利权人均委托代理人出席了口头审理。请求人当庭提交了盖有“浙江大学图书馆湖滨分馆（医学馆）咨询部 文献专用检索章”的证据1、盖有“浙江大学图书馆（1-3） 检索”骑缝章的证据5和7，以及《无效宣告意见总结》，合议组当庭将其转交给专利权人。在口头审理过程中，合议组就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人充分陈述了各自的意见，口头审理中认定如下事实：
1.无效宣告请求I
双方当事人确定请求宣告本专利权无效的理由和范围为：①相对于附件3，权利要求1、5和12不符合专利法第22条第2款的规定；②相对于附件3，权利要求1-13、15-20不符合专利法第22条第3款的规定；③相对于附件3与4的结合，权利要求1-12不符合专利法第22条第3款的规定；④权利要求14、21和22不符合专利法第26条第4款的规定。。双方当事人确认的其他事实以2007年3月9日口头审理过程中确定的以及书面意见陈述书中的内容为准。
2.无效宣告请求II
请求人确认无效宣告请求的理由和范围为：①相对于证据1或4，权利要求1、5和13不符合专利法第22条第2款的规定；②相对于证据1、3、4或5，或相对于证据3分别与证据1、4或5的结合，权利要求1-22不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；③权利要求21和22的技术方案没有充分公开，说明书不符合专利法第26条第3款的规定；④权利要求21和22不符合专利法第26条第4款的规定。
请求人放弃证据2、8-10，确认证据7用于佐证证据1中的融合蛋白序列。专利权人对证据1、3、4和5的真实性、合法性、关联性和公开日期无异议，对译文即证据6的准确性无异议，对证据7的真实性、合法性、关联性有异议，认为不能证明其公开日期在本专利优先权日之前。请求人认为反证1-3无原件，而公开日在本申请申请日之后，对其真实性和关联性有异议，且反证1和2无译文，对反证5-8的关联性有异议，对反证4无异议。专利权人认为反证1中的CAS以及反证2中的编号-47390-22-8与证据7相关联，且无需翻译。
专利权人于2010年3月24日提交了意见陈述书和如下反证：
反证9：关于因人血清白蛋白的氨基酸改变（突变/变异/缺失/插入）造成人类疾病的研究论文，共15篇，复印件共51页。
专利权人认为权利要求1、5、13相对于证据1或证据4具备新颖性，权利要求1-22相对于证据1、3-5单独或其结合具备创造性，权利要求21、22符合专利法第26条第3款和第4款的规定。
专利权人于2010年4月23日变更为天津溥瀛生物技术有限公司、北京美福源生物医药科技有限公司，并于2010年5月21日提交了意见陈述书，表示同意变更前的专利权人的全部主张，并重申了本专利权利要求具备创造性的理由。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查依据的文本
本决定依据的文本为本专利的授权公告文本。
2.关于无效宣告请求I的证据及无效宣告请求的理由和范围
根据双方当事人于2007年3月9日及2010年3月17日两次口头审理过程中的确认，合议组对附件3 和4的真实性以及附件4译文的准确性予以确认。附件3的公开日为2003年3月26日，附件4的公开日为2001年10月25日，均在本专利优先权日之前，因此附件3和4可以作为本专利的现有技术。对附件1、2、5、6的真实性不予认可，而专利权人于2007年3月9日口头审理结束后提交的WO01/79480第93、330和331页打印件及其相应的译文超出了举证期限，合议组对其不予考虑。
合议组确定其无效宣告请求的理由和范围为：①相对于附件3，权利要求1、5和12不符合专利法第22条第2款的规定；②相对于附件3，权利要求1-13、15-20不符合专利法第22条第3款的规定；③相对于附件3与4的结合，权利要求1-12不符合专利法第22条第3款的规定；④权利要求14、21和22不符合专利法第26条第4款的规定。
3. 关于无效宣告请求II的证据及无效宣告请求的理由和范围
请求人放弃了证据2、8-10。专利权人对证据1、3-5的真实性、合法性、关联性和公开日期无异议，对译文即证据6的准确性无异议，合议组对证据1、3-6予以采信，对证据2、8-10不予考虑。
请求人提供证据7用于证明证据1中Albuferon的序列已于本专利优先权日之前公开，且与本专利中的SEQ ID NO.4的序列相同，由此表明证据1公开了本专利权利要求中的融合蛋白。对此，合议组认为，证据7为在《SciFinder》中检索CAS号为472960-22-8的检索结果，其中，该多肽为人血清白蛋白和干扰素α2的融合蛋白，其他命名中包括“Albuferon”。证据1中并未记载472960-22-8的CAS号，且其记载的Albuferon是由人血清白蛋白的C-末端与干扰素α的N-末端融合而成（参见证据6第2页第2段），由于干扰素α存在多种亚型，因此仅凭证据7中的其他命名包括“Albuferon”尚无法证明证据1中的融合蛋白即为证据7中的人血清白蛋白和干扰素α2的融合蛋白，两者之间缺乏关联。另外，证据7并未记载所述多肽的公开时间，据此无法确定其序列的公开时间，而其记载的检索时间2009年2月20日在本专利优先权日之后，因此证据7无法证明所述多肽序列在本专利优先权日之前即已公开。综上所述，合议组对证据7与请求人所要证明的事实之间的关联性不予认可。另外，由于本专利申请文件中并未记载命名为“Albuferon”的融合蛋白，因此证据7与本专利之间也缺乏关联。
反证1-3均为复印件，其中反证1、2均为外文资料，反证3是一份网页打印件，由于专利权人未能提交反证1-3原件和/或公证认证，缺乏表明其真实性的形式要件，合议组对反证1-3的真实性不予认可，且反证1-3记载的公开日期均在本专利申请日后，因此合议组对反证1-3不予采纳。反证5-8为本专利的背景资料，其内容与本专利技术内容无直接关联，合议组对反证5-8的关联性不予认可。反证4为证据4的相关内容及其中文译文，请求人对其无异议，合议组对此予以认可。反证9为专利权人在口头审理后提交的证据，超出了举证期限，合议组对其不予考虑。
合议组确定其无效宣告请求的理由和范围为：①相对于证据1或4，权利要求1、5和13不符合专利法第22条第2款的规定；②相对于证据1、3、4或5，或相对于证据3分别与证据1、4或5的结合，权利要求1-22不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；③说明书没有充分开权利要求21和22的技术方案，不符合专利法第26条第3款的规定；④权利要求21和22不符合专利法第26条第4款的规定。
4.关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
根据该款规定，权利要求的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书中公开的内容直接得到或者概括得出的，并且不得超出说明书公开的范围。如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。
（1）无效宣告请求I中认为权利要求14、21和22不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求14请求保护权利要求6或7所述的多核苷酸在制备用于治疗病毒感染或癌症的药物中的用途，其在撰写形式上属于物质的医药用途权利要求。对于物质的医药用途发明而言，其是发现了该物质的某些药物活性，从而可以用来制成药品，治疗或预防人体或动物体的特定疾病。权利要求6或7所述的多核苷酸编码权利要求1的人血清白蛋白和干扰素的融合蛋白，其中干扰素用于治疗病毒感染和癌症的作用是本领域技术人员知晓的常规知识（参见本专利说明书第5页）。虽然基于本专利说明书记载的内容和现有技术，本领域技术人员可以预期本发明的融合蛋白可能会用于治疗病毒感染和癌症，但是说明书中并没有提供实验证据证明权利要求6或7所述的多核苷酸本身可直接作为生物活性物质应用于治疗病毒感染和癌症，而由于多核苷酸作为药物直接用于治疗与其编码的蛋白质用于治疗时作用机理完全不同，本专利中干扰素蛋白质的治疗机理并不适用于编码其的多核苷酸，因而本领域普通技术人员根据说明书的记载尚无法直接得出或概括出权利要求14中由权利要求6、7的核苷酸制成的药物可用于治疗病毒感染或癌症。因此，权利要求14包括了专利权人推测的、且效果难以预期的技术方案，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求21要求保护一种药物组合物，该药物组合物含有至少一种权利要求6或7所述的多核苷酸；权利要求22要求保护一种试剂盒，其中之一的技术方案为其含有至少一种权利要求6或7所述的多核苷酸。虽然本申请说明书公开了权利要求6或7所述的多核苷酸所编码的本发明的融合蛋白与天然干扰素具有相同的生物活性，并且对病毒攻击细胞具有保护作用，但是基于评述权利要求14类似的理由，并不能由此直接推导出这些多核苷酸本身便具有干扰素活性并且对病毒攻击细胞产生保护作用，基于说明书记载的内容，本领域技术人员难以预先确定权利要求6或7所述的多核苷酸本身是否具有药物活性，致使含有这些多核苷酸的权利要求21的药物组合物和权利要求22的试剂盒的技术效果是难以预期的，因此，权利要求21和权利要求22中涉及的含有至少一种权利要求6或7所述的多核苷酸的技术方案不符合专利法第26条第4款的规定。
此外，本专利说明书实施例8试验了本发明的融合蛋白对病毒攻击细胞的保护作用，实施例9证实本发明的融合蛋白与天然的干扰素具有相同的生物活性，实施例10和11测定本发明的融合蛋白生物活性在体外和血浆中的稳定性，而干扰素用于治疗病毒感染和癌症的作用是本领域技术人员知晓的常规知识（例如，参见本专利说明书第5页）。基于本专利说明书记载的内容和现有技术，本领域技术人员可以预期本发明的融合蛋白可用于治疗病毒感染和癌症，因而权利要求22中涉及“含有至少一种权利要求1-5任一项所述的蛋白质的试剂盒”能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
（2）无效宣告请求II中请求人认为权利要求21和22不符合专利法第26条第4款规定的理由与无效宣告请求I的相同，基于上述（1）的认定，在此不再予以评述。
5.关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定：说明书应当对发明作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
如果所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容能够实现该发明的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果，则说明书充分公开了该技术方案。
无效宣告请求II认为说明书没有充分公开权利要求21和22的技术方案，不符合专利法第26条第3款的规定。
根据上述第4点的评述，由于权利要求21和权利要求22中涉及的含有至少一种权利要求6或7所述的多核苷酸的技术方案不符合专利法第26条第4款的规定而应予以无效，因此对其是否符合专利法第26条第3款不再予以评述。对于权利要求22中涉及的含有至少一种权利要求1-5任一项所述的蛋白质的技术方案，基于上述第4点中的理由，根据本专利说明书记载的内容可知本发明的融合蛋白与天然的干扰素具有相同的生物活性，对病毒攻击细胞有保护作用，且在体外和血浆的稳定，由于干扰素用于治疗病毒感染和癌症的作用以及治疗时的具体的用量和治疗方案均是本领域技术人员知晓的常规知识，因此结合现有技术，本领域技术人员可以预期本发明的融合蛋白可用于治疗病毒感染和癌症，由此可用于制备药物组合物或试剂盒，并可以参考现有技术公开的内容确定药物组合物或试剂盒中组分的确定含量、治疗有效量以及其具体治疗方案，说明书中已对该部分技术方案做了清楚、完整的说明，本领域技术人员能够实现，并产生预期的技术效果，因此说明书充分公开了该部分技术方案，符合专利法第26条第3款的规定。
6.关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定：新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向专利局提出过申请并且记载在申请日以后（含申请日）公布的专利申请文件中。
如果一项发明与现有技术的相关内容相比，其技术领域、所要解决的技术问题、技术方案和预期效果实质上相同，则认为两者为同样的发明。
（1）无效宣告请求II认为权利要求1、5和13相对于证据1或4不具备新颖性。
权利要求1要求保护的人血清白蛋白和干扰素的融合蛋白是由干扰素以N-末端或C-末端与人血清白蛋白蛋白质的C-末端或N-末端直接相连而构成的。
证据4公开了干扰素与人血白蛋白的融合蛋白，具体公开了如下内容：“干扰素核苷酸的序列是已知的和可获得的……干扰素序列能连接到人血白蛋白序列的N或者C末端，中间可以有或者没有连接序列。干扰素α（或其他干扰素）的cDNA克隆到一个载体中…从而使人白蛋白融合干扰素在酵母中表达(见图8)。收集和纯化培养基中酵母分泌的白蛋白融合蛋白，并测试生物学活性。哺乳动物细胞系的表达采用的是类似的步骤…”（证据6第7页第1段），以及“可以由干扰素α来应对的任何疾病或病症，也可以用含白蛋白融合干扰素α的药物制剂治疗和预防。这些疾病包括但不限于毛细胞淋巴瘤，卡波氏瘤…慢性肝炎，丙肝，乙肝…皮肤癌…艾滋病…”（证据6第8页第2段）。由于“干扰素序列能连接到人血白蛋白序列的N或者C末端，中间可以有或者没有连接序列”表明了干扰素序列能以其N或C末端连接到人血白蛋白序列的C或N末端，其中没有连接序列，而其即为直接相连的技术方案，权利要求1的技术方案与之相同，其相对于证据4不具备新颖性。
由于所述融合蛋白为酵母分泌的，属于分泌型蛋白，因此，引用权利要求1的权利要求5相对于证据4不具备新颖性。
由于所述融合蛋白可作为药物用于治疗和预防丙肝、皮肤癌等病毒感染疾病或癌症，因此，权利要求13引用权利要求1、5的技术方案相对于证据4不具备新颖性。由于权利要求2-4限定了权利要求1所述蛋白质的具体序列或具体的干扰素，而证据4中给出的干扰素例子为干扰素α，其与权利要求2-4中限定的序列均不同，因此，权利要求13引用权利要求2-4的技术方案相对于证据4具备新颖性。
专利权人认为：“中间可以没有连接序列”并不等于“直接相连”，其还存在融合蛋白中个别氨基酸残基的取代、缺失或加入的情况，以及治疗性蛋白质的片断或其变异体融合到白蛋白的片断或其变异体的情况；另外，证据4记载了“从而使(干扰素的)cDNA通过寡核苷酸连接序列克隆到含有人血清白蛋白的cDNA载体中去”，明确指出其使用了连接序列；证据4的实施例4没有给出任何具体的人血清白蛋白与干扰素的融合蛋白氨基酸序列，并且也没有提出权利要求1和2所限定的具体氨基酸序列的融合蛋白以及权利要求6和7所限定的具体序列的多核苷酸，因此，证据4不能影响上述权利要求的新颖性。
对此，合议组认为：本专利权利要求1和6并未限定融合蛋白具体的氨基酸序列和其编码多核苷酸的序列；权利要求1和证据4中的术语“干扰素”和“人血清白蛋白（人血白蛋白）”的概念应该具有同样的含义，即其内涵和外延应该相同，在证据4已经记载了干扰素和人血白蛋白可以以中间没有连接序列连接时，即表明了干扰素和人血白蛋白为直接相连，专利权人指出的融合蛋白中存在氨基酸残基的改变、片断、变异体以及有连接序列的情况均不能否定证据4已经公开了干扰素和人血清白蛋白直接相连的事实，专利权人的意见不具有说服力。
由于权利要求1、5和权利要求13引用权利要求1、5的技术方案相对于证据4不具备新颖性，而应予以无效，因此对于其相对于证据1是否具备新颖性不再予以评述。对于权利要求13引用权利要求2-4的技术方案相对于证据1是否具备新颖性，具体评述如下：
证据1公开了干扰素α与白蛋白的融合蛋白Albuferon及其药代、药效及抗病毒抗增殖活性的数据，其中记载了“体外实验对比Albuferon和干扰素α显示它们具有相似的抗病毒抗增殖活性”（证据6第1页第1段）和“Albuferon是融合到重组人血清白蛋白上的重组人干扰素α（IFNα）。该重组蛋白是由人血清白蛋白的C-末端与干扰素α的N-末端融合而成，其分子量约为85.7kDa”（证据6第2页第2段）。由于对请求人用于佐证该融合蛋白即为干扰素α与白蛋白直接相连的证据7不予考虑，而根据本领域公知常识，融合蛋白中的“融合”表示蛋白之间可以采用直接相连，也可以采用连接肽或接头连接的方式，而仅根据证据1中记载的Albuferon分子量85.7kDa并不能确定其具体序列以及是否存在连接序列，且干扰素α也存在多种类型，因此，证据1没有公开连接方式，也没有公开权利要求2-4中限定的具体序列。基于上述同样的理由，权利要求13引用权利要求2-4的技术方案相对于证据1具备新颖性。
（2）无效宣告请求I认为权利要求1、5和12相对于附件3不具备新颖性。
由于权利要求1、5相对于证据4不具备新颖性，而应予以无效，因此对于其相对于附件3是否具备新颖性不再予以评述。对于权利要求12相对于附件3是否具备新颖性，具体评述如下：
权利要求12要求保护一种制备权利要求1所述蛋白质的方法。附件3公开了如下内容：a.一种融合蛋白，在其结构中，与人血清白蛋白同源的第一区位于融合蛋白的N-末端、与人干扰素同源的第二区位于融合蛋白的C-末端，或者与人干扰素同源的第二区位于融合蛋白的N-末端、与人血清白蛋白同源的第一区位于融合蛋白的C-末端（附件3说明书第2页第11-14行）；b. 实施例5、6具体公开了干扰素和人血清白蛋白设有连接肽的融合蛋白，或者获得带有在HSA cDNA末端缺失CTT（亮氨酸）后与各IFN cDNA直接融合基因的质粒…（附件3说明书第10页最后一行）。根据上述内容可知，a部分内容没有具体限定人血清白蛋白和干扰素之间的连接方式，而权利要求1的蛋白质为人血清白蛋白与干扰素直接相连；b部分内容中编码得到的融合蛋白具有连接肽，或者融合蛋白中的HSA末端缺失，它与由人血清白蛋白与干扰素直接相连而构成的融合蛋白之间存在差别。因此，附件3没有公开权利要求1的蛋白质，引用权利要求1的权利要求12相对于附件3也具备新颖性。
7.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
如果要求保护的技术方案是在现有技术中公开的范围中进行具体的选择，如果该选择使得所述技术方案取得了预料不到的技术效果，则该技术方案具备创造性。
（1）无效宣告请求II中认为权利要求1-22相对于证据1、3、4或5，或相对于证据3分别与证据1、4或5的结合不具备创造性。
由于权利要求1、5和权利要求13引用权利要求1、5的技术方案相对于证据4不具备新颖性，权利要求14、21和权利要求22引用权利要求6、7的技术方案不符合专利法第26条第4款的规定，因此对其创造性不再予以评述。
1）关于权利要求2-4
权利要求2限定了权利要求1所述蛋白质的具体氨基酸序列，权利要求3和4对权利要求1所述蛋白质中的干扰素类型作了进一步限定。
根据上述证据1公开的内容，其与权利要求2-4的区别在于：证据1中融合蛋白的连接方式和具体序列不明确。由于证据1中并未提及融合蛋白的连接方式，且也未给出将白蛋白和干扰素直接相连的启示，更未给出将权利要求2-4中所涉及的具体干扰素与白蛋白直接相连而得到融合蛋白的启示，且也无证据表明直接相连属于本领域的公知常识，因此本领域技术人员根据证据1的内容不经过创造性劳动不能获得权利要求2-4的技术方案；而本专利说明书第5页第3段至第6页记载了各种具体的干扰素以及与白蛋白直接相连形成的融合蛋白，实施例1-7记载了融合蛋白的制备纯化过程，实施例8-11证实了所述融合蛋白具有与干扰素相同的活性，在37℃和50℃保持多天后仍具有很强的活性，在血浆中保持了更长的未被降解时间，且在12天后仍能检测到存在并具有保护细胞免受病毒攻击的功能，其表明本发明的融合蛋白取得了有益的技术效果，因此，权利要求2-4相对于证据1具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
根据上述证据3（同附件3）公开的内容，a部分内容与权利要求2-4的区别在于：其没有具体限定人血清白蛋白和干扰素之间的连接方式，而权利要求2-4的蛋白质为人血清白蛋白与干扰素直接相连；b部分内容与之的区别在于：其编码得到的融合蛋白中设有连接肽或者HSA末端缺失，而权利要求2-4中的HSA和干扰素之间直接相连，且HSA并不缺失。由于证据3说明书第2页第7段记载了“为了使融合蛋白两部分间有较大的间隔，使干扰素部分最大可能地与干扰素受体结合，所述与人血清白蛋白同源的第一区与人干扰素同源的第二区之间设有连接肽”，并在实施例5中构建了带有连接肽的融合蛋白。由此可知，在考虑如何将干扰素和白蛋白连接时，证据3给出的是设有连接肽的技术启示，仅根据a部分内容本领域技术人员无法得到将干扰素和白蛋白直接相连的启示，也就更无法得到将具体干扰素和白蛋白直接相连的融合蛋白；而b部分内容中虽然白蛋白和干扰素直接相连，但其中白蛋白缺少了一个氨基酸，由于蛋白质在缺少或增加一个氨基酸后，其功能和效果可能会发生变化，甚至会影响其所在融合蛋白的正确构象，因此在证据3中并未说明缺少该氨基酸的理由的情况下，其也没有给出将干扰素和白蛋白直接相连的技术启示，据此不经过创造性劳动无法得到将具体干扰素和白蛋白直接相连的融合蛋白。根据上述评述，证据3中公开的内容仅是融合蛋白构建的两个并列可选方案，彼此之间也无可结合的启示。由于本发明取得了有益的技术效果，因此，权利要求2-4相对于证据3具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
根据上述证据4公开的内容，其与权利要求2-4的区别在于：融合蛋白中的干扰素序列不同，证据4记载的例子是干扰素α。权利要求2-4所限定的技术方案为选择具体的干扰素与白蛋白直接相连，这种情形下判断其创造性，焦点在于权利要求2-4中具体序列的选择是否使得所选技术方案取得了预料不到的技术效果。
本专利说明书中通过对病毒攻击细胞的保护试验证实了本发明的干扰素类似物具有与干扰素相同的活性，其在半数有效剂量（ED50）1.13±0.3pM浓度时，具有天然干扰素抗病毒的25%，且在同样的分子浓度下（4.8pM）达到同样的保护率（参见图5和实施例8），通过测定体外生物活性的稳定性证实该类似物在37℃和50℃保持多天后仍具有很强的活性（参见图6和实施例10），通过测定在血浆中的存留时间证实其在血浆中保持了更长的未被降解时间，且在12天后仍能检测到存在并具有保护细胞免受病毒攻击的功能（参见图7和实施例11），其从图中看，12天时，类似物在血液中的浓度仅比起始时下降约30%。
证据4中记载了干扰素α和白蛋白以连接序列连接的融合蛋白的药物制剂可延长血浆半衰期和生物利用度（参见证据6第7页第1段和第8页第1段），根据图6、7的记载，可以得知所述融合蛋白的半衰期较天然蛋白延长，根据图例可以大致判断其半衰期为150小时左右，而干扰素本身的半衰期为10小时左右。由于对于经直接相连而成的融合蛋白的效果，现有技术中并无具体可参照的数据，而直接相连与有连接序列连接的融合蛋白，区别仅在于有无连接序列，即分子量大小存在区别，而其发挥功能的单元相同的，因此对其所具有何种效果的预期，本领域技术人员所能参照的即是现有技术证据中的融合蛋白的效果。将本发明和证据4公开的效果作比较，对于半衰期，根据本专利说明书附图7所示，干扰素在约注射后的约8h达到其峰值浓度的半数浓度值（即半衰期约为8小时），而相应的融合蛋白在第12天时，其浓度仅比峰值浓度低约30%，由此可知，其半衰期延长远大于12天，该效果与证据4中的存在显著差异，且相比干扰素本身半衰期的延长倍数而言，两者的差异也是显著的；对于抗病毒的ED50、温度有关的储存时间、剂量有关的抗病毒活性等效果，证据4中并未给出相应数据。因此，权利要求2-4具体限定的本发明直接相连的融合蛋白的技术效果相比证据4存在显著差异，是预料不到的，权利要求2-4相对于证据4具备创造性。
证据5公开了一种干扰素β和白蛋白的融合蛋白Albuferonβ，并记载了该蛋白的一些药代和药效数据（证据6第9页第1段和第11页第1段），对于干扰素β和白蛋白采取何种连接方式，相关记载为“IFN-β基因从人cDNA文库中PCR扩增后克隆到HSA的阅读框内，将含IFN-β-HSA基因(Albuferon-β)的表达载体通过电穿孔法转化到老鼠骨髓瘤细胞进行表达”（证据6第9页最后一段），但根据该段内容，本领域技术人员并不能确定其是否是将两者基因相连，且证据5中也没有公开蛋白质序列。基于此，与评价权利要求2-4相对于证据1类似的理由，权利要求2-4相对于证据5也具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
根据上述评述可知，证据3中公开的两部分内容仅是融合蛋白构建的两个并列可选方案，其各自未给出将干扰素和白蛋白直接相连的技术启示，且彼此之间也无可结合的启示，证据1和5同样未给出上述技术启示，因此，证据3和证据1或5也无结合的启示，权利要求2-4相对于证据3和证据1或5的结合具备创造性。
相对于证据3和4的结合，证据4记载了干扰素和白蛋白可以直接相连，但其干扰素与权利要求2-4限定的具体干扰素不同。尽管证据3公开了具体的干扰素，但如前所述，其给出的整体教导是为了正确发挥干扰素的功能，干扰素和白蛋白通过连接肽相连，或者是将白蛋白缺失后与具体干扰素直接相连，因此其并未给出将权利要求2-4中限定的具体干扰素与完整白蛋白直接相连的启示，因此综合考虑证据3、4公开的内容和给出的教导，本领域技术人员无法不经过创造性劳动就得到权利要求2-4的技术方案；另外，证据3中记载了中间有连接肽的融合蛋白的一些活性数据，“…而8小时后，rhIFNα 2b和rhIFNβ的活性下降了近十倍，而融合蛋白的活性只略微降低了；48小时后，注射融合蛋白的小鼠仍能测到IFN的活性”（参见证据3说明书第13页第3段），由于证据3、4均属于现有技术，即使考虑证据3记载的效果，对于剂量有关的抗病毒活性，本发明的干扰素类似物注射12天后，仍能测出保护WISH细胞的抗病毒活性，而根据其浓度的比较，第12天还远未达到该类似物的半衰期时间，该效果相比证据3中的48小时，也存在显著差异，是本领域技术人员预料不到的。综上所述，权利要求2-4具体限定的直接相连的融合蛋白与证据3和4的结合相比对本领域技术人员是非显而易见的，且其取得了预料不到的技术效果，具备创造性。
2）关于权利要求6-12、权利要求13引用权利要求2-4的技术方案、权利要求15-20和权利要求22引用权利要求1-5的技术方案
权利要求6要求保护编码权利要求1所述蛋白质的多核苷酸，权利要求8涉及携带权利要求6所述核苷酸的载体，权利要求9-11请求保护含有所述核苷酸的宿主系统。获得编码一种已知蛋白质的核苷酸序列以及制备含有所述目的核苷酸序列的载体和宿主细胞均是本领域的常规技术，而且权利要求10和11中所限定的宿主系统也是本领域常用的宿主细胞，因此，在其直接或间接引用的权利要求1的蛋白质相对于证据4不具备新颖性的前提下，对于本领域技术人员来说，在证据4公开内容的基础上，制备和获得权利要求6的多核苷酸、包含权利要求6所述多核苷酸的权利要求8的载体和权利要求9-11的宿主系统是显而易见的，因此权利要求6、8-11相对于证据4不具备创造性。
权利要求7限定的多核苷酸编码权利要求2中的蛋白质，如前所述，由于权利要求2相对于证据1、3、4或5，或相对于证据3分别与证据1、4或5的结合而言均具备创造性，因此编码权利要求2中所述蛋白质的多核苷酸序列相对于上述的证据或证据组合均具备创造性，即权利要求7具备创造性。
权利要求12请求保护一种制备权利要求1所述蛋白质的方法，该方法包括在权利要求9的宿主系统中表达权利要求6的多核苷酸。证据4公开了人血清白蛋白与人干扰素融合蛋白可以存在于宿主细胞内，也可以从宿主中分泌出来（参见证据6第7页第1段倒数第1-5行），即教导了在宿主系统中表达多核苷酸来制备融合蛋白的技术内容。因此，在其引用的权利要求1相对于证据4不具备新颖性、权利要求6、9相对于证据4不具备创造性的前提下，对本领域技术人员来说，权利要求12相对于证据4也是显而易见的，不具备创造性。
权利要求13中请求保护权利要求2-4任一项所述蛋白质在制备用于治疗病毒感染或癌症的药物中的用途的技术方案，在权利要求2-4相对于前述证据或证据组合具备创造性的前提下，权利要求13中引用权利要求2-4的技术方案也具备创造性。
权利要求15请求保护包含至少一种权利要求1-5任一项所述蛋白质的药物组合物。证据4公开了人血清白蛋白与干扰素的融合蛋白及其药物制剂在治疗丙肝、皮肤癌、艾滋病等中的用途（参见证据6第8页第2段），由于将治疗活性物质制备成药物组合物为本领域公知常识，基于前述评述，在权利要求1、5相对于证据4不具备新颖性的前提下，权利要求15中仅引用权利要求1或5的技术方案相对于证据4不具备创造性；在权利要求2-4相对于前述证据或证据组合具备创造性的前提下，权利要求15中引用权利要求2-4的技术方案相对于所述证据及其组合具备创造性。
权利要求16-20请求保护如权利要求15所述的组合物，其包含两种由人血清白蛋白和具体的干扰素形成的融合蛋白。根据说明书的记载，干扰素γ、ω、β的序列对应于权利要求2中的Seq ID No.6、8、10（说明书第6页第3-5段），根据上述评述权利要求2-4和15类似的理由，相对于上述评述创造性的证据及其组合，权利要求16-20具备创造性。
对于权利要求22要求保护含有至少一种权利要求1-5任一项所述的蛋白质的试剂盒的技术方案，由于将治疗活性物质与其他物质或检测试剂等组合制成试剂盒属于本领域的公知常识，基于前面的评述，在权利要求1、5相对于证据4不具备新颖性的前提下，权利要求22中仅引用权利要求1或5的技术方案不具备创造性；在权利要求2-4相对于上述证据或证据组合具备创造性的前提下，权利要求22中引用权利要求2-4的技术方案相对于上述证据或证据组合也具备创造性。
（2）无效宣告请求I中认为权利要求1-13、15-20相对于附件3、权利要求1-12相对于附件3和4的结合不具备创造性。
由于附件3和4分别与证据3和4相同，而无效宣告请求II中关于权利要求1-22相对于证据3或证据3和4的结合不具备创造性的理由涵盖了无效宣告请求I中引用附件3或4评述本专利权利要求不具备创造性的理由，因此在上述对无效宣告请求II中有关创造性的无效宣告理由评述的基础上，对于权利要求1-13、15-20相对于附件3、权利要求1-12相对于附件3和4的结合是否具备创造性不再予以评述。
综上所述，由于本专利权利要求14、21不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求22中引用权利要求6或7的技术方案不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1、5不具备新颖性，权利要求13引用权利要求1或5的技术方案不具备新颖性，权利要求6、8-12不具备创造性，权利要求13中引用权利要求1、5的技术方案、权利要求15和22均仅引用权利要求1、5的技术方案不具备创造性而应予以无效，因此，对于涉及上述权利要求和技术方案的其他无效理由不再予以评述。
根据以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
宣告200410042814.8号发明的权利要求1，5，6，8-12，14，21以及权利要求13引用权利要求1、5的技术方案，权利要求15仅引用权利要求1、5的技术方案，权利要求22引用权利要求6、7和仅引用权利要求1、5的技术方案无效，在权利要求2-4，7，16-20，以及权利要求13引用权利要求2-4的技术方案，权利要求15和22引用权利要求2-4的技术方案的基础上继续维持该专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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