发明创造名称：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂及其生产方法
外观设计名称：
决定号：17228
决定日：2011-09-07
委内编号：4W100706，4W100779
优先权日：
申请（专利）号：200410024515.1
申请日：
复审请求人：
无效请求人：I;衣连明II;山东特利尔营销策划有限公司医药分公司
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：胡小泉
主审员：
合议组组长：王冬
参审员：闻雷
国际分类号：A61K 9/19, A61K 33/06, A61K 31/7076, A61P 9/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征，而且现有技术中不存在将该区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示，则该技术方案相对于该现有技术是非显而易见的。
全文：
一、案由
北京市高级人民法院（2010）高行终字第（285）号生效判决撤销国家知识产权局专利复审委员会第13268号无效宣告请求审查决定，在此基础上，专利复审委员会重新成立合议组作出本审查决定。
（一）本专利的专利号为200410024515.1，申请日为2004年07月21日，授权公告日为2006年11月15日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1、注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂生产方法，其特征在于：它包括下列步骤：取三磷酸腺苷二钠100重量份与氯化镁32重量份加400重量份水搅拌制成混合溶液；用0.1％氢氧化钠溶液调该混合溶液PH值到4.5～7.0；再向该混合溶液中加600重量份水混匀，将上述混合溶液用微孔滤膜过滤，经滤膜起泡点检验和内毒素检验后，灌装于每个药瓶中；然后药瓶半加塞，将药瓶放入冷冻干燥箱中，待瓶中制品降到-35℃后保持3小时；降低冷凝器温度至-60℃，抽真空至10Pa以下后，通过隔板给瓶中制品加温使冻结产品的温度升至-20℃，保持5小时；继续加热升温至25℃，保温5小时；最后药瓶压塞，轧铝盖制成注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂。
2、一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂，其特征是：由三磷酸腺苷二钠与氯化镁组成，二者的重量比为100毫克比32毫克。”
针对上述专利权，衣连明 (下称请求人I)于2007年10月17日向专利复审委员会提出无效宣告请求（下称请求I），认为本专利权利要求1、2不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权全部无效，同时提交了本专利的授权公告文本复印件以及下述证据：
证据1：《国家药品标准》（化学药品地方标准上升国家标准第九册），国家药典委员会编，2002年，封面页、第9-16、9-17、9-18页，复印件共4页；
证据2：苏映军等人，“ATP-MgCl2复合液抑制烫伤大鼠氧自由基和肿瘤坏死因子的生成”，《第四军医大学学报》，1996年第17卷第3期，第191-193页，复印件共3页；
证据3：欧琨等人，“ATP-MgCl2对缺血后肝组织保护作用的研究”，《外科杂志》，1997年第2卷第2期，第74-76页，复印件共3页；
证据4：金文昊等人，“ATP-MgCl2联合介入化疗晚期癌疗效观察”，《肿瘤防治杂志》，2002年10月第9卷第5期，第518-520页，复印件共3页。
请求人I认为：(1) 权利要求1要求保护一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂的生产方法，该方法包括按比例混合三磷酸腺苷二钠和氯化镁、调pH值、过滤、灌装、冻干的过程，证据1-4任何一篇都公开了按比例混合三磷酸腺苷二钠和氯化镁的步骤，且冻干粉针剂调pH值、过滤、灌装、冻干的制备过程是公知常识，说明书未记载其超过常识的优越性，因此证据1-4任何一篇结合公知常识都导致权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。(2) 权利要求2要求保护一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂的配方，该配方是三磷酸腺苷二钠100mg和氯化镁32mg，证据1-4任何一篇都公开了三磷酸腺苷二钠和氯化镁的配比，只要将其冻干就可以制备成冻干粉针剂，且冻干的过程是公知常识，说明书未记载其超过常识的优越性，因此证据1-4任何一篇结合常识都导致权利要求2不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2007年12月27日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人I的《专利权无效宣告请求书》及其所附证据的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复。
2008年1月23日，专利权人针对以上《无效宣告请求受理通知书》作出意见陈述。
专利权人认为：(1) 对于权利要求1来说，本专利权利要求1与证据1存在本质性区别，即前者是三磷酸腺苷二钠和氯化镁复合物冻干粉的产品状态，后者为三磷酸腺苷二钠和氯化镁液体分装物的产品状态，本发明的目的就是为了解决后者所存在的问题；同样，证据2、3、4也没有记载权利要求1所述的技术方案；权利要求1中技术方案是具有各种温度、时间、数量、真空度的具体方法，所涉及的pH值也是根据药物的稳定性而发明的，是经过创造性劳动和科学实验而得来的，具有实质性特点，客观上也带来了显著的发明效果，体现在能够将三磷酸腺苷二钠与氯化镁的混合液制备成冻干粉针剂，因此权利要求1具有创造性。(2) 对于权利要求2来说，证据1-4虽然公开了三磷酸腺苷二钠与氯化镁的配比，但是如上所述，本专利与证据1-4存在本质性的区别，即产品状态不同，而公知常识并没有记载将三磷酸腺苷二钠与氯化镁的混合液制成冻干粉针剂，本专利实现了将三磷酸腺苷二钠和氯化镁单体分装物的液体产品状态改变为复合物冻干粉的产品状态，并且带来了如说明书所记载的稳定性好、质量可控性强、降低污染风险等优点，因此本专利权利要求2具有创造性。
针对上述专利权，山东特利尔营销策划有限公司医药分公司 (下称请求人II)于2008年2月1日向专利复审委员会提出无效宣告请求（下称请求II），认为本专利权利要求1、2不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权全部无效，其所提交的证据与请求人I在请求I中提交的证据相同，意见陈述也与请求I的意见陈述基本一致。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，分别于2008年2月1日和2008年2月13日先后向请求人II和专利权人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人II的《专利权无效宣告请求书》及其所附证据的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复。
2008年3月7日，专利权人针对以上《无效宣告请求受理通知书》作出答复，专利权人所陈述的具体意见与针对请求I答复的意见相同。
2008年3月18日，合议组向请求人I、请求人II及专利权人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2008年4月23日对请求I和请求II进行合并口头审理，并将专利权人于2008年1月23日以及2008年3月7日提交的意见陈述书的副本分别转送请求人I和请求人II。
针对专利权人的意见陈述，请求人I和请求人II（以下统称为请求人）于2008年4月18日提交了相同的补充意见陈述以及下述两份证据（编号续前）：
证据5：奚念朱主编，《药剂学》第三版，人民卫生出版社，1995年4月第3版第18次印刷，封面页、版权页、第6-7、155、164-167、182-186、190、207-209、213-214页，复印件共20页；
证据6：《药剂学》（第四版），毕殿洲主编，人民卫生出版社，1999年7月第4版第24次印刷，封面页、版权页、第16-18、176-177、183-184、232-235、248、253-254、266-269、272页，复印件共21页。
在该意见陈述书中，请求人以本专利与现有技术的技术特征对比分析表的形式进一步支持其主张的无效宣告理由。请求人认为：对于本专利权利要求1而言，证据1公开了三磷酸腺苷二钠－氯化镁注射液及其活性成分的配比关系，证据5或证据6中公开了冻干粉针剂的定义以及制备冷冻干燥制品的工艺和设备，权利要求1中的技术特征“用0.1％NaOH调节PH到4.5～7.0”、“水600份”、“微孔滤膜过滤”、“滤膜起泡点检验”、“内毒素检验”、“待瓶中制品降到-35℃后保持3小时”、“降低冷凝器温度至-60℃，抽真空<>
2008年4月23日，口头审理如期进行，请求人委托的代理人、专利权人及其代理人出席了口头审理。各当事人对对方出庭人员的身份和资格无异议，对合议组成员均无回避请求。在口头审理过程中确认并记录了以下事项：（1）合议组当庭将请求人提交的补充意见陈述及其所附证据5、6的副本转送给专利权人。（2）请求人明确其无效理由为本专利权利要求1-2相对于证据1-4中任意一篇与公知常识即证据5或6的结合不具有专利法第22条第3款规定的创造性。（3）请求人当庭出示证据1-6的原件，专利权人经核实认可上述证据的真实性、公开性和关联性。（4）专利权人当庭提交（2008）蓬证民字第265号公证书以及所附相关网页复制打印件及《勘验笔录》（下称反证1）作为反证，用于证明本专利公开前没有三磷酸腺苷二钠和氯化镁合装的冻干粉针剂，合议组将该反证1的一份复印件转交给请求人。请求人对该证据的真实性没有异议，但是认为该新增证据不是用于完善证据法定形式的公证书，不应予以考虑。
2008年5月4日，请求人提交了补充意见陈述书，认为：（1）专利权人当庭提交的新证据不应予以采信；（2）本领域技人员基于证据1和证据5或证据6给出的启示，可以显而易见获得权利要求1的技术方案，并且该方案也未取得预料不到的效果，因此不具有创造性；本专利权利要求2请求保护的技术方案相对于证据1-4任意一篇与证据5或者证据6的组合也不具有创造性。
2008年5月5日，专利权人提交了补充意见陈述书，认为：（1）证据1-6未公开本专利中ATP和MgCl2混合溶液的pH，而本发明人经过大量试验后确认，pH为4.5-7.0的弱酸性范围，不但符合人体生理要求，减少对人体的刺激性，而且有利于抑制ATP的分解，确保产品的稳定性；本专利优选的冻干工艺为冻干工艺步骤和具体控制参数的组合，该组合工艺条件在证据1-6中均未公开，对于本领域技术人员来说是非显而易见的；鉴于氯化镁对三磷酸腺苷二钠稳定性等负面影响因素，长期以来人们对于两者复合制剂的可行性形成了习惯否定的技术偏见，一直没有解决“由三磷酸腺苷二钠和氯化镁复合组成的、单一制剂产品”的技术难题，足以证明本发明权利要求1的非显而易见性；证据5和6教科书中给出的关于冻干粉针剂的一般性介绍不是成熟通用的制备工艺，对于本专利所述的ATP和MgCl2这一类由两种有效组分复合为单一制剂的冻干粉针剂而言，ATP是生物有机大分子，MgCl2是无机盐小分子，且MgCl2吸湿性强，易潮解，既干扰冷冻干燥质量，又干扰脱水干燥效果，使这两种相克的成分相互兼顾难度更大，因此权利要求1与公知技术有明显区别，解决了人们一直渴望解决的技术难题，具有突出的实质性特点和显著的进步，具有创造性；（2）即使将证据1-6结合起来，也不能获得任何实现两组分复合的、单一的冻干粉针剂产品的技术方案的技术启示；业内一直对三磷酸腺苷二钠与氯化镁复合后能够获得质量稳定的冻干粉针剂持否定态度；本专利权利要求2所述的产品技术方案实现了三磷酸腺苷二钠与氯化镁复合的、单一的、冻干粉针剂产品，提高了药品的稳定性和安全性、使用方便且降低使用过程的污染，具有显著进步，故权利要求2具有创造性。
专利复审委员会于2009年4月28日作出第13268号无效宣告请求决定（下称第13268号决定），宣告第200410024515.1号发明专利权全部无效。
第13268号决定认为：
证据1－6均可作为评价本专利创造性的现有技术证据。基于公平原则，对专利权人当庭提交的反证1予以考虑。
证据1是本专利最接近的现有技术，公开了三磷酸腺苷二钠－氯化镁注射液，其中具体公开了含有三磷酸腺苷二钠100mg/2mL的A液与含有氯化镁32mg/2mL的M液单独包装和存放，使用前将A液与M液等体积混合于大容量的注射液中。将本专利权利要求1与证据1公开的内容相比，两者的区别特征在于：①权利要求1的剂型是活性成分混合的冻干粉针剂，而证据1中公开的是活性成分分装的注射液；②证据1中未公开具体的工艺步骤和具体参数。权利要求1实际解决的技术问题在于以冷冻干燥的方法提高三磷酸腺苷二钠和氯化镁复方制剂的稳定性，并确定制备过程的工艺顺序及各项参数。
对于上述区别特征①，证据1中公开的制剂形式反映出三磷酸腺苷二钠和氯化镁混合溶液长时间混合存放后两种活性成分之间可能发生物理化学反应从而导致药品不稳定。基于这一技术问题，本领域技术人员有动机改良现有技术的剂型以解决上述混合溶液在贮存期间活性成分在水溶液中稳定性差的问题。本领域技术人员公知注射液和冻干粉针剂同属制药领域的常规注射剂剂型，由注射液制备冻干粉针剂，属于常规注射剂型间的转换（参见证据6第232页第一段“注射剂的定义和分类”以及第266页第五节“注射用无菌粉末概述”），上述证据6中教导 “凡是在水溶液中不稳定的药物如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶类辅酶）及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌粉末”，故本领域普通技术人员根据这一常识的教导和启示在已知一种特定注射液存在某种程度的稳定性问题时，容易想到将不稳定的注射用溶液冻干制成冻干粉针剂，并在现有的制备注射用冻干粉针剂的技术中寻找解决方案。
上述区别特征②主要包括以下内容：将三磷酸腺苷二钠和氯化镁混合溶解(用NaOH溶液调节pH值至4.5～7.0(微孔滤膜过滤(起泡点和内毒素检验(灌装(冷冻干燥(压塞、轧盖。其中的冷冻干燥过程包括：a）将药瓶放入冷冻干燥箱中，待瓶中制品降到-35℃后保持3小时；b）降低冷凝器温度至-60℃，抽真空至10Pa以下；c）通过隔板给瓶中制品加温使冻结产品的温度升至-20℃，保持5小时；d）继续加热升温至25℃，保温5小时。
在本专利的申请日前，本领域的普通高等院校教科书中关于冻干粉针剂的制备方法教导了以下内容：（1）制品在冻干前的处理基本上与水性注射剂相同，质量要求与注射用水溶液基本一致（参见证据6第268页文字第4行、第266页倒数第1-2行）；（2）制备注射用水溶液的过程包括配制药液、测定及调节pH值、微孔滤膜过滤、气泡点试验及内毒素检验、灌装等属于本领域的公知常识，并且证据6第248、184和177页详细教导了微孔滤膜过滤的步骤、用途和滤器，证据6第248、184页中介绍了气泡点试验的方法，证据6第233-234、253页教导了注射剂质量检验中的内毒素检验；（3）注射剂的pH要求与血液相等或接近（血液pH7.4），一般控制在4～9的范围内，此外pH还与注射液的化学稳定性及药物溶解性有关（参见证据6第233页第27-28行、第272页倒数第6-7行）；（4）冷冻干燥工艺过程分为预冻（在低于产品共熔点10～20℃的预冻温度下预冻2～3小时）、升华干燥（将冷凝器内温度下降至-45℃以下，启动真空泵，当干燥箱内真空度达13.33Pa以下关闭冷冻机，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，使冻结产品的温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽）、再干燥（根据制品性质选择再干燥温度如0℃、25℃，保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束）（参见证据6第268-269页“2.冷冻干燥工艺过程”）。由此可见，证据6已经教导或启示了区别特征②所包括的具体工艺步骤和各项参数。
综上所述，对于本领域技术人员来说，三磷酸腺苷二钠和氯化镁100：32重量比的混合溶液是已知的，将欲注射给药且在水溶液中不稳定的药物制备成冻干粉针剂也是已知的，冻干粉针剂的制备工艺还是已知的，而在实践中本领域技术人员又知道三磷酸腺苷二钠和氯化镁混合溶液长时间存放会影响注射液稳定性，则本领域技术人员在面对该技术问题时，在现有技术的启示下，完全有动机将三磷酸腺苷二钠和氯化镁的混合溶液制备成复合的冻干粉针剂，因此，本专利权利要求1所述的技术方案相对于现有技术而言是显而易见的，并不具有突出的实质性特点，而且也没有获得任何预料不到的技术效果，故权利要求1的技术方案不具有创造性。
本专利权利要求2请求保护一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂，其特征是由三磷酸腺苷二钠与氯化镁组成，二者的重量比为100毫克比32毫克。基于与权利要求1不具有创造性的相同的理由，本领域技术人员在证据1公开内容的基础上，根据证据6给出的启示，完全有动机将三磷酸腺苷二钠和氯化镁的混合溶液制备成复合的冻干粉针剂，因此，本专利权利要求2所述的技术方案相对于现有技术而言是显而易见的，不具有突出的实质性特点，也没有取得意料不到的效果，不具有创造性。
专利权人提交的反证1是对来自“国家食品药品监督管理局药品审评中心”网站的网络信息进行公证的公证书，与其相连的网络证据中公开了一系列药品名称为“注射用三磷酸腺苷二钠-氯化镁”的药品注册信息，然而除名称外，该证据中没有记载任何与产品的结构、组成、制备方法等相关的技术内容，如没有记载所述的制剂为注射液还是冻干粉针剂，也没有记载两种活性成分是混合存放还是单独存放，因此反证1无法证明专利权人在口头审理以及随后的意见陈述中所述的“甚至在本专利申请日后的2005年，包括华北制药和中国预防医学科学院等知名医药研发巨头，仍在向国家药监局申报将三磷酸腺苷二钠和氯化镁分别包装的所谓‘新药’证书和批准文号”。此外，即使专利权人通过反证1欲阐述的事实成立，即在本专利申请日后其他制药企业和药物研发机构尚在报批和生产三磷酸腺苷二钠和氯化镁分装而非混合的冻干粉针剂，也仅能从侧面佐证本专利是与申请日之后一段时间内本领域的一般做法构思不同的技术方案，而不能证明这种技术方案相对于现有技术而言具有创造性，因此对专利权人的上述主张不予支持。
鉴于证据1和证据6的组合已经否定本专利权利要求1和2的创造性，对于其它证据的组合方式是否破坏本专利权利要求1和2的创造性不再予以评述。
专利权人对上述决定不服，向北京市第一中级人民法院提起诉讼，请求撤销第13268号决定。北京市第一中级人民法院作出（2009）一中行初字第1666号判决，认为专利复审委员会第13268号决定认定事实清楚、适用法律正确、审查程序合法，应予维持。专利权人对上述判决不服，向北京市高级人民法院提起上诉。北京市高级人民法院作出（2010）高行终字第（285）号判决，其中认为（1）专利复审委员会认定权利要求1实际解决的技术问题在于以冷冻干燥的方法提高药品的稳定性并无不当，原审判决认定权利要求1实际解决的技术问题不包括避免配比波动性亦无不当；（2）原审判决认为证据1公开的制剂形式会使本领域技术人员意识到将三磷酸腺苷二钠和氯化镁单独包装和存放的原因是由于含有这两种活性成分的混合注射液长期存放会导致药品不稳定并无不当；（3）证据6仅公开了单一活性成分的冻干粉针剂，并没有公开含有两种或两种以上活性成分混合的冻干粉针剂。第13268号决定没有针对证据6给出通过将三磷酸腺苷二钠和氯化镁的混合注射液制备成单一剂型冻干粉针剂、以解决其存在的稳定性问题的技术启示的认定提供相关的依据，即尽管注射液和冻干粉针剂分别属于制药领域的常见剂型，专利复审委员会第13268号决定并未给出常规性注射液当然可以转换制备成常规性冻干粉针剂的依据。此外，专利复审委员会关于证据1公开了水性注射剂可以含有多种活性成份，因此教导了冻干粉针剂也可以含有多种活性成份的辩称亦未提供依据。综上，专利复审委员会作出的相关认定理由不充分。因此，撤销第13268号无效宣告请求审查决定，由专利复审委员会就本发明专利无效宣告请求重新作出决定。
（二）专利复审委员会重新成立合议组继续审理。
2011年2月24日，请求人II山东特利尔营销策划有限公司医药分公司向本案合议组提交了下述证据7（编号续前）。
证据7：《临床输血学》，杨天楹等主编，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993年，封面页，出版信息页，第188页，复印件，每份3页。
请求人II认为，（1）本领域技术人员可以确认，在不考虑成本的情况下，常规性注射液转换为冻干粉针剂并无任何困难，二审判决在没有任何依据的情况下质疑二者之间转换的普适性，不但缺乏事实基础，亦与该领域常识相悖。（2）证据6指出“凡是在水溶液中不稳定的药物如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶类辅酶）及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌粉末”，在证据6无排除性说明，且公众亦已熟知含有两种或两种以上活性成分的复方药物为常见的一类药物的情况下，二审判决仅因证据6未具体指出其所称可制成冻干粉针剂的药物包括含有多种活性成分的药物就认为无效决定缺乏事实依据的认定有违常理。血浆并不是单一组分的物质，含有水和各种蛋白，证据7第188页倒数第3段表明，“血浆中白蛋白成分的种类估计有百种之多”，由此可知，相应制成的粉针剂必然含有多种活性成分。综上，北京市高级人民法院第（285）号判决据以否定无效决定的理由存在明显错误，本专利权利要求1、2不具备创造性。
专利复审委员会本案合议组于 2011年4月12日向请求人I、II和专利权人发出了口头审理通知书，并将请求人II提交的上述意见陈述及证据7转送给专利权人，定于 2011年5月31日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方对对方出庭人员的身份和资格均无异议，对合议组无回避请求。本案合议组对请求人提出的专利权无效宣告请求理由和事实进行了调查，对证据材料进行了质证，并给予了双方当事人充分陈述意见的机会。口头审理中认定的事实如下：（1）专利权人当庭提交（2009）蓬证经字第973号公证书，用于证明本专利具备创造性。合议组当庭将其转交给请求人。（2）双方对于继续使用证据1-6评价本专利的创造性并无异议。（3）专利权人对证据7的真实性予以认可，但认为证据7是请求人于二审判决生效后提交的新证据，虽然其内容涉及对公知常识的认识，但是因为审查指南关于公知常识的举证期限仅放宽到原审口头审理辩论结束前，而没有可以延迟到行政诉讼二审判决生效后，发回重审程序中，因此证据7不应采信。（3）合议组当庭告知双方当事人，根据相关规定，本案4W100706和4W100779的无效范围、理由和证据为"本专利权利要求1-2相对于证据1-4中任意一篇与公知常识即证据5或6的结合不具有专利法第22条第3款规定的创造性"。双方当事人对此予以认可。（4）请求人坚持认为本专利权利要求1、2相对于证据1-6不具备创造性，其理由同第13268号无效决定中答辩意见和书面意见。（5）专利权人则坚持认为本专利具备创造性。
2011年6月17日和2011年6月20日请求人II与专利权人分别提交了意见陈述书，其意见陈述均与口头审理时的意见陈述基本相同。
至此，专利复审委员会认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查基础
本决定以本专利授权公告的文本作为审查基础。
证据认定和无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式
第13268号决定中认定了证据1-6的真实性，并认定其均可以作为评价本专利创造性的现有技术证据。在本案的口头审理过程中，双方当事人对此并无异议。故此，在决定中亦采用证据1-6作为评价本专利的创造性的现有技术。
对于请求人II提交的证据7以及专利权人口头审理时提交的（2009）蓬证经字第973号公证书，由于这两份证据均超过了审查指南规定的相关举证期限，因此，合议组不予考虑。
综上可知，本决定所涉及的无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式与第13268号决定涉及的相同，即为本专利权利要求1-2相对于证据1-4中任意一篇与公知常识即证据5或6的结合是否具有专利法第22条第3款规定的创造性。
关于创造性
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
根据该款规定，如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征，而现有技术中不存在将该区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示，则该技术方案相对于该现有技术是非显而易见的。
关于本专利权利要求1、2相对于证据1、6的结合是否具备创造性。
证据1公开了三磷酸腺苷二钠－氯化镁注射液，其中具体公开了含有三磷酸腺苷二钠100mg/2mL的A液与含有氯化镁32mg/2mL的M液单独包装和存放，使用前将A液与M液等体积混合于大容量的注射液中。将本专利权利要求1与证据1公开的内容相比，两者的区别特征在于：①权利要求1的剂型是活性成分混合的冻干粉针剂，而证据1中公开的是活性成分分装的注射液；②权利要求1中还限定了具体的工艺步骤和具体参数。权利要求1实际解决的技术问题在于以冷冻干燥的方法提高三磷酸腺苷二钠和氯化镁复方制剂的稳定性，并确定制备过程的工艺顺序及各项参数。
根据证据1公开的内容，本领域技术人员可以意识到将三磷酸腺苷二钠和氯化镁单独包装和存放的原因是由于含有这两种活性成分的混合注射液长期存放会导致药品不稳定。然而，尽管证据6公开了“凡是在水溶液中不稳定的药物如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶类辅酶）及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌粉末”，但该证据6并未给出将两种在注射液中混合会发生化学反应而导致其注射液不稳定的活性成分可以制备成单一剂型冻干粉针剂、以解决其存在的稳定性问题的技术启示。由此可见，证据6并未给出与证据1结合得到本专利权利要求1的技术方案的启示，因此证据1、6的结合并不足以破坏本专利权利要求1的创造性。权利要求2与证据1的区别特征也被权利要求1与证据1的区别特征所涵盖，在证据1、6的结合并不足以破坏本专利权利要求1的创造性的情况下，证据1、6的结合也不足以破坏本专利权利要求2的创造性。
（2）关于本专利权利要求1、2相对于证据1、5的结合是否具备创造性。
证据5和证据6为供高等医药院药学专业用的《药剂学》教材的不同版次。综合比较请求人提交的证据5和证据6，二者公开的内容并无实质性的不同。在证据1和证据6的结合不足以破坏权利要求1、2的创造性的情况下，证据1和证据5的结合也不足以破坏权利要求1、2的创造性。
（3）关于本专利权利要求1、2相对于证据2-4与证据5或6的结合是否具备创造性。
证据2第192页第6行-13行描述了一种三磷酸腺苷二钠-氯化镁注射液的配制方法，其内容为试剂ATP-MgCl2复合液配制：0.605gNa2ATP.3H2O溶于2.5ml?4℃三蒸水中，调整pH至7.4，加三蒸水到总体积5ml(ATP终浓度200umol/L)，称取0.203g?MgCl2.6H2O溶于5ml?4度三蒸水中(终浓度200umol/L)。通用时，Na2ATP与MgCl2溶液等体积混合后，经0.2um微孔滤膜过滤除菌，使用剂量20umol/100g体重。其与本专利权利要求1和2的区别在于，证据2中配制成的是水溶液剂，而本专利配制成的是冻干粉针剂，并限定了具体的工艺步骤和具体参数。
证据3第74页右栏第7行-16行描述了一种ATP与MgCl2的混合溶液制剂。配制方法如下：a.）准确称取5-腺苷三磷酸二钠盐(Na2ATP)1764.7mg，溶于100mg双蒸水中，其浓度为17.22mmol/L。每毫升溶液中含有15mg?ATP。b. ）准确称取MgCl2.6H2O?1105.13mg溶于100ml双蒸水中，其中MgCl2浓度为54.44mmol/L。c. ）将上述配好的溶液至于冰箱内4度保存。对于ATP-MgCl2溶液，注射前将10ml?ATP溶液与5ml?MgCl2溶液混合，使混合溶液中ATP与MgCl2的毫摩尔数相同。其与本专利权利要求1和2的区别在于，证据3中配制成的是水溶液剂，而本专利配制成的是冻干粉针剂，并限定了具体的工艺步骤和具体参数。
证据4第519页左栏第2行-5行描述了一种ATP?100mg MgCl2? 32mg的制剂，使用时加入注射用水，其描述如下：选择药物配伍及靶血管，A组：(ATP?100mg MgCl2?32mg 注射用水100ml) 阿霉素50mg或/和卡铂500mg 四裂霉素10mg 5-FU?1.0g；B组除ATP- MgCl2外其他药物与A组相同。该证据中的A组药物中包括了ATP?100mg MgCl2?32mg的制剂，根据文字说明，ATP?100mg MgCl2?32mg是单独称量的，为干粉形式，使用时两者混合加到注射用水100ml中，因此可以判断，该制剂形式属于干粉制剂，其与本专利权利要求1和2的区别在于，证据4中配制成的是干粉剂，而本专利配制成的是冻干粉针剂，并限定了具体的工艺步骤和具体参数。
证据2-4均需与证据5或6结合破坏本专利权利要求1、2的创造性。根据上述评述可知，证据5或6并未给出将两种在注射液中混合会发生化学反应而导致其注射液不稳定的活性成分可以制备成单一剂型冻干粉针剂、以解决其存在的稳定性问题的技术启示，因此其与证据2-4的任意一篇结合不足以破本专利坏权利要求1、2的创造性。
根据以上事实和理由，专利复审委员会作出如下审查决定。
三、决定
维持第200410024515.1号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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