发明创造名称：单体胰岛素类似物制剂
外观设计名称：
决定号：17261
决定日：2011-09-14
委内编号：4W100280;4W02847
优先权日：1994-06-16
申请（专利）号：95106567.X
申请日：1995-06-14
复审请求人：
无效请求人：甘李药业有限公司
授权公告日：2004-04-14
审定公告日：
专利权人：伊莱利利公司
主审员：
合议组组长：李金光
参审员：张雷
国际分类号：C07K 14/62,A61K 38/28
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明与现有技术1的区别特征为现有技术2中披露的相关技术手段，该技术手段在该现有技术2中所起的作用与在要求保护的发明中所起的作用相同，且现有技术中不存在不能将该技术手段用于现有技术1中的技术偏见，同时，若如此组合的发明其总的技术效果是各组合部分效果的总和，仅仅是一种简单的效果叠加，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
一、案由
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2004年4月14日公告授予的、名称为“单体胰岛素类似物制剂”的第95106567.X号发明专利权（下称本专利），其优先权日为1994年6月16日，申请日为1995年6月14日，专利权人为伊莱利利公司。该专利授权公告的权利要求书如下：
“1.一种单体胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，其基本上由下列成分组成：其中B28位上的Pro被Asp、Lys、Leu、Val或Ala取代并且B29位上的Lys是Lys或Pro的人胰岛素、脱(B28-B30)-人胰岛素或脱(B27)-人胰岛素；鱼精蛋白；锌；和苯酚衍生物；条件是当胰岛素为AspB28-人胰岛素时，鱼精蛋白的浓度低于10%重量比。
2.权利要求1的复合物，其为LysB28ProB29-人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9%重量比的锌，和苯酚衍生物。
3.权利要求1的复合物，其为AspB28-人胰岛素，约0.27-0.35mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9%重量比的锌，和苯酚衍生物。
4.权利要求1、2或3中任一权利要求的复合物，其中所述复合物为结晶。
5.一种非肠道用单体胰岛素类似物-鱼精蛋白药物制剂，其含有权利要求1的复合物。
6.权利要求5的药物制剂，其还含有约0.2-1.5mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9%重量比的锌，和苯酚衍生物。
7.权利要求6的药物制剂，其含有LysB28ProB29-人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物和约0.35-0.9%重量比的锌。
8.权利要求6的药物制剂，其含有AspB28-人胰岛素，约0.27-0.35mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物和约0.35-0.9%重量比的锌。
9.权利要求5的药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。
10.一种非肠道用药物制剂，其含有LysB28ProB29-人胰岛素，约0.3mg鱼精蛋白/100IU胰岛素类似物，约0.7%重量比的锌，约1.7mg/mL间甲苯酚，约0.7mg/mL苯酚，约16mg/mL甘油和约3.78mg/mL磷酸氢二钠。
11.权利要求10的非肠道用药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。
12.非肠道用药物制剂，含有可溶性单体胰岛素类似物和单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶的混合物；其中单体胰岛素类似物与单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶的重量比约为1:99-99:1；
所述单体胰岛素类似物是其中B28位上的Pro被Asp、Lys、Leu、Val或Ala取代并且B29位上的Lys是Lys或Pro的人胰岛素、脱(B28-B30)-人胰岛素或脱(B27)-人胰岛素；条件是当胰岛素为AspB28-人胰岛素时，鱼精蛋白的浓度低于10%重量比。
13.权利要求12的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为75:25-25:75。
14.权利要求13的非肠道用药物制剂，其含有：LysB28ProB29-人胰岛素和LysB28ProB29-人胰岛素-鱼精蛋白结晶。
15.权利要求14的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为50:50、75:25、或25:75。
16.权利要求1的复合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
17.权利要求1的复合物的制备方法，其包括：于含水溶剂中混合单体胰岛素类似物 、鱼精蛋白、锌和苯酚衍生物，并形成所述复合物。
18.一种LysB28ProB29-人胰岛素-鱼精蛋白结晶的制备方法，其包括：
于约8-22oC的温度下，将六聚物缔合形式的LysB28ProB29-人胰岛素水溶液与鱼精蛋白溶液混合；
所述水溶液含有重量比为约0.35-0.9%锌、LysB28ProB29-人胰岛素和苯酚衍生物，pH约为7.1-7.6；
所述鱼精蛋白溶液含有鱼精蛋白，pH约为7.1-7.6，以使得鱼精蛋白的最终浓度为约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物。
19.权利要求18的方法，其中温度为15oC；锌的浓度为0.7-0.9%并且鱼精蛋白的浓度为0.3mg/100IU单体胰岛素类似物。
20.一种AspB28-人胰岛素鱼精蛋白结晶的制备方法，其包括：
于约13-17oC的温度下，将六聚物缔合形式的Asp28-人胰岛素水溶液与鱼精蛋白溶液混合；
所述水溶液含有重量比为约0.35-0.9%锌、Asp28-人胰岛素和苯酚衍生物，pH约为7.1-7.6；
所述鱼精蛋白溶液含有鱼精蛋白，pH约为7.1-7.6，以使得鱼精蛋白的最终浓度为约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物。
21.一种权利要求5的非肠道用药物制剂的制备方法，其包括：将单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶悬浮于可药用的稀释剂中。”
（一）针对上述专利权，甘李药业有限公司(下称请求人)于2007年7月9日向专利复审委员会提出无效宣告请求I，请求宣告本专利全部无效，并提交了本专利的授权公告文本和下述附件：
附件1：中国发明专利申请公开说明书，专利申请号为90101415.X，公开号为CN1044820A，公开日为1990年8月22日，复印件共108页；
附件2：“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，Alfonso R Gennaro等编，Philadelphia College of Pharmacy and Science出版，1985年第17版，第973-977页及期刊封面和扉页，英文，复印件共8页，及其部分中文译文2页；
附件3：“British Pharmacopoeia 1988”，London Her Majesty’s Stationery office，生效日为1988年12月1日，封面、第804-809页，英文，复印件共7页，及其部分中文译文3页；
附件4：中国发明专利说明书，专利号为96106635.0，授权公告号为CN1103602C，授权公告日为2003年3月26日，复印件共106页；
附件5：伊莱利利公司(Eli Lilly and Company)作为原告向北京市第二中级人民法院提出的针对被告北京甘李生物技术有限公司的民事起诉状，复印件共10页；
附件6：“The Pharmacopeia of the United States of America (The United States Pharmacopeia)，Sixteenth Revision U.S.P. XVI”，1960年10月1日，封面、第344-353页，英文，复印件共6页，及其部分中文译文2页；
附件7：中国发明专利申请公开说明书，专利申请号为86106574，公开号为CN86106574A，公开日为1988年8月3日，复印件共46页；
附件8：“Action Profiles of Rapid-Acting Human Insulin Analogues”，L. Heinemann等人，Frontiers in Insulin Pharmacology, International Symposium， Hamburg，第87-96页及期刊封面和扉页，1993年，英文，复印件共12页，及其部分中文译文3页；
附件9：“Fast-acting, “mealtime” insulin analog under study”，Directions in Diabetes Research III, A lilly symposium held in Indianapolis, Indiana, 1993年6月10-11日，英文，复印件共8页，及其部分中文译文1页；
附件10：“The development of a fast-acting insulin analog”摘要, Marchi R.D.等人，Diabetic Medicine，第S33页P41，1993年，英文，复印件共2页，及其部分中文译文1页；
附件11：“[Lys(B28), Pro(B29)]-human insulin―A rapidly absorbed analogue of human insulin”，Daniel C. Howey等人，Diabetes，第43卷，第396-402页及目录页，1994年3月，英文，复印件共8页，及其部分中文译文3页；
附件12：专利文献US 2,538,018，授权公告日1951年1月16日，英文，复印件9页，及其部分中文译文9页；
附件13：“Insulini Biphasici Iniectabilium”等，第831、832、832-2、833、833-2、834、835、835-2、836、836-2、837、837-2、838、838-2、838-3、838-4、838-5、838-6页，英文，复印件共18页，及其部分中文译文2页；
附件14：“Self-Association of Des-(B26-B30)-insulin”，Peter D. Jeffrey，Biol. Chem.Hoppe-Seyler ，第367卷，第363-369页及期刊封面和目录页，1986年5月，英文，复印件共9页，及其部分中文译文1页；
附件15：“Miscibility of human semisynthetic regular and lente insulin and human biosynthetic regular and NPH insulin”，Per-Olof Olsson等人，Diabetes Care，第10卷第4期，1987年7~8月，目录页及第473-477页，英文，复印件共7页，及其部分中文译文1页；
附件16：“A comparison of premixed with patient-mixed insulins”，J.S. Corcoran和J.S. Yudkin，Diabetic Medicine，第3卷第3期，1986年5月，目录页及第246-249页，英文，复印件共5页，及其部分中文译文1页；
附件17：案卷编号为4W01070的无效宣告请求案中专利复审委员会于2005年11月4日向北京甘李生物技术有限公司发出的《转送文件通知书》及其所转送的《复审、无效程序中意见陈述书》，复印件共10页；
附件18：专利文献EP 0705275 B1，授权公告日为1999年2月3日，英文，复印件共10页，及其部分中文译文1页；
附件19：Legal status (INPADOC) of DE19521753，发明名称为“monomeric insulin analog formulations”，英文，复印件共1页，及其中文译文1页；
附件20：附件2和附件6中各成分单位换算；
附件21：本专利说明书附图1曲线下积分面积计算，共2页；
附件22：专利文献US 5,164,366A，公开日为1992年11月17日，英文，复印件共18页，及其部分中文译文1页；
附件23：北京市第二中级人民法院(2005)二中民初字第6026号民事判决书，判决日为2007年6月20日，复印件共6页。
根据上述附件，请求人认为：
(1) 本专利没有证明赖脯胰岛素-NPD同时具有与天然人胰岛素-NPH相比至少相似或更好的生物活性及优点，不能推知本专利所要求的众多具有不同结构的人胰岛素类似物都具有这样的活性及优点，本专利说明书没有充分公开发明，不符合专利法第26条第3款的规定。基于同样的理由，权利要求1-21不符合专利法第26条第4款的规定。
(2)权利要求10、12、18、20、21不简要，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
(3)附件1、2、3(合称对比文件1)公开了权利要求1、2、5-7、9-19、21的技术方案，上述权利要求不具有新颖性。
(4)(a)一方面，对比文件1公开了具有“起效迅速”特点的人胰岛素类似物尤其是赖脯胰岛素和制备人胰岛素类似物制剂（包括中效和长效制剂）所常用的辅料/载体的内容，以及它们结合制成溶液或悬浮液形式的药剂，破坏权利要求1的创造性。另一方面，将现有技术中已经公知的人胰岛素类似物的六聚物与现有技术中用来制备中效或长效制剂所常用的鱼精蛋白结合制成本发明的复合物是显而易见的（参见附件2、3、6-11、13、14、22）。(b)首先，本专利说明书图1中实验观察的时间不够长，不能证明所用的NPH和NPD是同样的效价单位，实验结果不能完全反映实验的合理性和真实性（见附件2），且根据附件21可推知，图1的实验中NPD的用量比NPH多。附件18的比较实验证明NPD和NPH的作用曲线一样。其次，图1仅比较了两种制剂起效的快慢以及作用时间，并不能说明是否赖脯胰岛素-NPD相对于人胰岛素-NPH能在较长的时间内保持稳定。再者，对比文件1的内容已经表明赖脯胰岛素-NPD相对于人胰岛素-NPH起效更快是显而易见的。附件9和10都具体公开了赖脯胰岛素的六聚体及其“起效迅速”的性能；附件11还表明赖脯胰岛素含锌、苯酚衍生物的制剂与赖脯胰岛素的单体制剂的作用曲线相似，且都快于人胰岛素。将他们任何一篇的内容与附件2、3或附件6、13结合，本领域技术人员均可预料到将赖脯胰岛素的六聚体形式代替天然人胰岛素的六聚体形式来与鱼精蛋白形成复合物后，形成的赖脯胰岛素-NPD相对于人胰岛素-NPH会具有起效更快的技术效果。故此赖脯胰岛素-NPD的效果仅是赖脯胰岛素的六聚体形式与人胰岛素-NPH中使用的鱼精蛋白效果的简单叠加，没有产生预料不到的效果。因此，权利要求1所限定的技术方案不具有显著的进步。权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
(5)权利要求2相对于对比文件1本身，或相对于附件9-11之一与附件2、3或附件6、13的结合不具备创造性；权利要求3相对于附件7或8之一与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求4-6相对于对比文件1本身，或者相对于附件7-11和14之一与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求7相对于对比文件1，或者相对于附件9-11之一与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求8相对于附件7和8之一或其与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求9相对于对比文件1，或者相对于附件7-11和14之一结合附件2、3，或者相对于对比文件1结合附件12、13、15、16之一不具备创造性；权利要求10相对于对比文件1、附件9-11之一或其与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求11相对于对比文件1，或者其结合附件12、13、15、16之一，或者附件9-11之一结合附件2或3不具备创造性；权利要求12相对于对比文件1，或者其与附件12、13、15和16之一的结合，或者相对于附件7-11和14之一与附件2或3的结合不具备创造性；权利要求13相对于对比文件1与附件15或附件16的结合，或者相对于附件7-11和14之一与附件2或3的结合不具备创造性；权利要求14和15相对于对比文件1与附件15或附件16的结合，或者相对于附件9-11之一与附件2或3的结合不具备创造性；权利要求16相对于对比文件1本身，附件7-11和14之一与附件2、3或6、13的结合不具备创造性；权利要求17相对于对比文件1或结合附件12，或相对于附件7-11和14之一结合附件2、3、6、13或12不具备创造性；权利要求18和19相对于对比文件1或其与附件12的结合，或相对于附件9-11之一结合附件2、3或6、13并结合公知常识(附件12)不具备创造性；权利要求20相对于附件7或8结合附件2、3或6、13并结合公知常识(附件12)不具备创造性；权利要求21相对于对比文件1，附件7-11和14之一结合附件2、3或6、13不具备创造性。
经过专利复审委员会受理和转送文件后，专利权人于2007年10月7日提交了意见陈述书和如下证据：
反证1：中国发明专利说明书，专利号95106568.8，授权公告号为CN 1105576C，授权公告日为2003年4月16日，复印件共15页；
反证2：“Altering the association properties of insulin by amino acid replacement”，David N. Brems等人，Protein Engineering，第5卷第6期，第527-533页，1992年，英文，复印件共7页，及其中文译文共16页；
反证3：请求人提交的附件9的部分中文译文共2页；
反证4：“Physicochemical basis for the rapid time-action of LysB28ProB29-insulin: Dissociation of a protein-ligand complex”，Diane L. Bakaysa等人，Protein Science，第5卷，标题页及第2521-2531页，1996年，英文，复印件共12页，及其中文译文共23页；
反证5：“Insulin self-association and the relationship to pharmacokinetics and pharmacodynamics”，Michael R. DeFelippis等人，Critical ReviewsTM in Therapeutic Drug Carrier Systems，第18卷第2期，2001年，第201-249页，英文，复印件共49页，及其中文译文共18页；
反证6：“Self-association properties of monomeric insulin analogs under formulation conditions”，Jane P. Richards等人，Pharmaceutical Research，第15卷第9期，1998年，第1434-1441页，英文，复印件共8页，及其中文译文共13页；
反证7：“Role of C-terminal B-chain residues in insulin assembly: the structure of hexameric LysB28ProB29-human insulin”，Ewa Ciszak等人，Structure，第3卷第6期，1995年6月15日，第615-622页，英文，复印件共8页，及其中文译文共17页；
反证8：请求人提交的附件18的部分中文译文共2页；
反证9：请求人提交的附件22的部分中文译文共2页；
反证10：有关药品Humalog NPL 100 U/ml Pen,suspension for injection的资料，英文，第88-94页，英文，共7页，及其部分中文译文共2页；
反证11：“Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin Lispro mixtures”，Paris Roach 和James R. Woodworth，Clin. Pharmacokinet，第41卷第13期，2002年，第1043-1057页，英文，复印件共15页，及其中文译文共19页；
反证12：“Preparation and characterization of a cocrystalline suspension of [LysB28,ProB29]-human insulin analogue”，Michael R. DeFelippis等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，第87卷第2期，1998年2月，第170-176页，英文，复印件共7页，及其中文译文共15页。
同时，专利权人对权利要求书进行了修改，修改后的权利要求书如下：
“1.一种单体胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，其基本上由下列成分组成：其中B28位上的Pro被Lys取代并且B29位上的Lys是Pro的人胰岛素；鱼精蛋白；锌；和苯酚衍生物。
2.权利要求1的复合物，其为LysB28ProB29-人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9%重量比的锌，和苯酚衍生物。
3.权利要求1或2的复合物，其中所述复合物为结晶。
4.一种非肠道用单体胰岛素类似物-鱼精蛋白药物制剂，其含有权利要求1的复合物。
5.权利要求4的药物制剂，其还含有约0.2-1.5mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9%重量比的锌，和苯酚衍生物。
6.权利要求5的药物制剂，其含有：LysB28ProB29-人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物和约0.35-0.9%重量比的锌。
7.权利要求4的药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。
8.一种非肠道用药物制剂，其含有LysB28ProB29-人胰岛素，约0.3mg鱼精蛋白/100IU胰岛素类似物，约0.7%重量比的锌，约1.7mg/mL间甲苯酚，约0.7mg/mL苯酚，约16mg/mL甘油和约3.78mg/mL磷酸氢二钠。
9.权利要求8的非肠道用药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。
10.非肠道用药物制剂，含有可溶性单体胰岛素类似物和单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶的混合物；其中单体胰岛素类似物与单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶的重量比约为1:99-99:1；
所述单体胰岛素类似物是其中B28位上的Pro被Lys取代并且B29位上的Lys是Pro的人胰岛素。
11.权利要求10的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为75:25-25:75。
12.权利要求11的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为50:50、75:25、或25:75。
13.权利要求1的复合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
14.权利要求1的复合物的制备方法，其包括：于含水溶剂中混合单体胰岛素类似物、鱼精蛋白、锌和苯酚衍生物，并形成所述复合物。
15.一种LysB28ProB29-人胰岛素-鱼精蛋白结晶的制备方法，其包括：
于约8-22℃的温度下，将六聚物缔合形式的LysB28ProB29-人胰岛素水溶液与鱼精蛋白溶液混合；
所述水溶液含有重量比为约0.35-0.9%锌、LysB28ProB29-人胰岛素和苯酚衍生物，pH约为7.1-7.6；
所述鱼精蛋白溶液含有鱼精蛋白，pH约为7.1-7.6，以使得鱼精蛋白的最终浓度为约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物。
16.权利要求15的方法，其中温度为15℃；锌的浓度为0.7-0.9%并且鱼精蛋白的浓度为0.3mg/100IU单体胰岛素类似物。
17.一种权利要求4的非肠道用药物制剂的制备方法，其包括：将单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶悬浮于可药用的稀释剂中。”
专利权人认为：
(1)现权利要求已限定为仅涉及赖脯胰岛素。
(2)本专利说明书详细描述了本发明的单体胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物或晶体的构成及其制备方法，并指出所述胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物可用于制备治疗患有糖尿病的患者的药物。附图1证实获得了本发明的产品，实施例6的实验数据表明本专利的产品可以实现发明目的。另外，说明书第9页公开了包含有一定比例锌结晶固体状胰岛素类似物-NPD和可溶性胰岛素类似物的混合物的胰岛素类似物制剂，并指出所述制剂由于起效快并且作用时间长，特别适于治疗糖尿病。根据患者的需要、饮食和身体状况通过改变各个组分的量可以使所述混合物达到“最佳控制”。因此，本专利说明书充分公开了本发明。
(3)本专利新提交的权利要求涉及的技术方案在实施例中给予了证明，本领域的技术人员完全能够判断权利要求书限定的范围都可以实施并取得所述的效果。因此新提交的权利要求完全能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
(4)现有技术已证明，在本专利申请日之前的目标是要得到胰岛素类似物的单体形式从而具有快速起效的作用，而不是要得到胰岛素类似物的稳定六聚体形式。本专利要求保护的“六聚物复合物”与现有技术中公开的六聚物不同，其是赖脯胰岛素与锌和苯酚衍生物的六聚物复合物，不仅稳定，而且起效迅速（参见反证3-6）。关于新颖性，本专利相对于三篇不同的文献即附件1、2和3的组合不具备新颖性，违反了新颖性判断的单独对比原则，而且这三篇文献均没有完全公开本发明。请求人依据诉讼文件和民事判决书的内容来评价本专利的新颖性同样违反了判断新颖性的原则，专利96106635.0的保护范围包含本发明并不意味着本专利的新颖性被其所破坏。附件6和13都不涉及赖脯胰岛素有关的制剂，附件7-11涉及的是各种胰岛素类似物的制剂，其中都不涉及鱼精蛋白的使用，更没有公开如本专利保护的稳定的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物，附件12未提及任何胰岛素类似物，附件15和16涉及的是胰岛素的混和制剂，不涉及赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物。请求人引用的对比文件都没有公开含有一种本发明的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物和一种赖脯胰岛素溶液的组合物，也没有公开制备本发明的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物的方法，特别是没有公开如新权利要求15和16中涉及的方法中的特定步骤。因此，新提交的权利要求均具备新颖性。
(5)天然胰岛素-鱼精蛋白复合物NPH应该被视为本发明的最接近的现有技术，而相对于本专利中指出的最接近的现有技术以及请求人引用的对比文件，新提交的权利要求都具有创造性。(a)赖脯胰岛素－锌－苯酚－鱼精蛋白复合物具备创造性。附件1、7、9均证明本专利申请日前的目标是避免六聚体的形成，因此本领域技术人员不会预测到赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物能够形成，没有动机把速效的赖脯胰岛素制备成中效的赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物。反证1和反证2表明，将锌加入单体胰岛素类似物中没有形成稳定的六聚体。虽然可以观察到胰岛素类似物与锌的缔合作用，但是缔合作用不同于与胰岛素的缔合作用，胰岛素类似物与锌的缔合作用将会产生大量大分子量物质并且不同于大多数情况下的、已明确定义的Zn－胰岛素六聚物。反证4、5、6和7也证实这种缔合作用产生的大量大分子量物质事实上是不同低聚物（其中包括六聚体）的多分散性分布形式。附件18（中文译文见反证8）和附件22表明本发明的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物在本发明之前是完全不可预测的。因此其具有突出的实质性特点。另外，附图1已经清楚地证明本发明的赖脯胰岛素-NPD至少在8小时内与人胰岛素-NPH具有更好的特性，因此本发明的赖脯胰岛素-NPD具有显著的进步。综上所述，本专利涉及的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物具备创造性。(b)在本发明前本领域不知道赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物（NPD）的晶体，不知道NPD的结构以及其是否可以形成(参见附件18和反证4)。本领域技术人员也不能合理地预测赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物（NPD）的晶体能否用于形成可用于注射的悬浮液。因此本发明的复合物晶体具备创造性。(c) 含有一种本发明的赖脯胰岛素-锌-苯酚-鱼精蛋白复合物和一种赖脯胰岛素的溶液的组合物制剂具备创造性。可溶性赖脯胰岛素和普通胰岛素鱼精蛋白悬浮物，即NPH预先混合并贮存一段时间后会互换进入对方的相中，从而影响胰岛素/类似物混合物的活性表现，而赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物解决了这个问题，反证7记载了预混合产物的益处。虽然请求人引用的附件12、15、16涉及二相组合物，但它们使用的都是普通胰岛素而不是单体的胰岛素类似物，更不是本发明的赖脯胰岛素，由此不能预想到赖脯胰岛素和鱼精蛋白的复合物的技术方案。(d)与现有技术Krayenbühl法中把所有成分（即胰岛素、锌、苯酚和鱼精蛋白）混和到一起不同，制备本专利复合物和其结晶的方法是通过先制备稳定的含有锌和苯酚的赖脯胰岛素六聚体，降低胰岛素组分产生自缔合的趋势。在此基础上加入鱼精蛋白，才得到赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物/结晶。反证8证明用Krayenbühl法制备脯胰岛素-鱼精蛋白复合物/结晶未能获得成功，因此本专利的方法具备创造性。
(6)原权利要求10、12和18以及修改后的权利要求本身是简洁的和清楚的，其中只记载了必要的技术特征，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
2007年10月16日，专利权人提交了其于2007年10月7日提交的意见陈述书附页第21、23、25页的替换页。
专利复审委员会将2007年10月7日和10月16日提交的意见陈述书及其所附附件和修改后的权利要求书的副本转送给请求人后，于2008年1月25日进行了口头审理，口头审理过程中认定的事实如下：
(1)请求人认可专利权人对权利要求书的修改，合议组确认本案审理所依据的权利要求书为专利权人于2007年10月7日提交的权利要求书。
(2)请求人指出在针对专利号为96106635.0的专利权无效宣告请求案中提交的第15229号公证书中包括附件2、10、11、14-16，在针对专利号为95106568.8的专利权无效宣告请求案中提交的第15230号公证书中包括附件3、6、13，于荷兰作出的公证书中包括附件8，于德国作出的公证书中包括附件9，对于上述公证书专利权人无异议。专利权人不认可附件8、9和19的真实性，认为附件18的公开日在本专利的优先权日之后，其和附件19都与本案无关，附件20和21是请求人一方的计算结果，不具有合法性，除此之外，专利权人对其他附件不持异议。
(3)请求人认可反证3、8和9分别对应附件9、18和22；不认可反证10的真实性；认为反证4-8、11、12与本案无关；除此之外，请求人对其他反证不持异议。
(4)专利权人认为尽管反证4-8、11、12的公开日在本专利优先权日之后，但其中引用的文献的公开日在本发明的优先权日之前，可用于支持本专利具备创造性。
(5)双方均认可对方提供的证据译文的准确性；专利权人认为请求人对附件9、18、22的翻译不完整，因而作了补充翻译(即反证3、8、9)；请求人对专利权人补充的翻译及译文准确性不持异议。
(6)请求人放弃权利要求8、10、15、17不符合专利法实施细则第20条第1款的规定的无效宣告理由，但认为权利要求14存在实质性缺陷，其所涉及的是上位概念单体胰岛素类似物而非赖脯胰岛素。专利权人对请求人有关权利要求14不符合专利法实施细则第20条第1款规定的无效宣告理由的提出时机不持异议。
(7)在有关专利法第26条第3款和第4款的无效宣告理由中，请求人确认用于支持这两个理由的具体事实相同，并放弃无效宣告请求书第8页中所涉及的认为说明书没有给出除赖脯胰岛素以外的胰岛素类似物相关的实验数据因而说明书公开不充分且权利要求得不到说明书支持的理由，但如果权利要求14涉及了除赖脯胰岛素之外的其他胰岛素类似物则针对权利要求14仍坚持上述理由。
(8)请求人认为附件2的内容是附件1不可分割的一部分，其共同构成一份现有技术，权利要求1-17相对于附件1不具备新颖性。
(9)请求人认为权利要求1-17相对于附件1不具备创造性 (单独使用附件1评价权利要求的创造性时，附件1的内容包含其所引用的附件2的内容)，专利权人认为请求人所述单独使用附件1评述权利要求1-17的创造性实际上是将附件1和2结合使用；权利要求7、9-12相对于附件1与附件15的结合不具备创造性；权利要求14-16相对于附件1与附件12的结合不具备创造性；权利要求1-6、8、13-17相对于附件9-11之一与附件2、3、6、13之一的结合不具备创造性；权利要求7、9-12相对于附件9-11之一与附件2、3之一的结合不具备创造性；权利要求14-16相对于附件9-11之一与附件12的结合不具备创造性。专利权人认为无效宣告请求书中没有附件2和3择一使用或附件2、3、6、13择一使用的证据使用方式，不予接受，请求人认为请求书中相应内容所表达的就是择一使用。
(10)请求人确认在评价权利要求的新颖性和创造性时证据的使用方式以口审笔录为准，其他没用到的视为放弃；在有关专利法实施细则第20条第1款的无效宣告理由中不使用证据；在有关专利法第26条第3款和第4款的无效宣告理由中使用的证据与无效宣告请求书一致，但不再坚持使用针对已经过修改而被放弃的权利要求的证据；在证明现有技术不存在技术偏见时使用附件18和22。专利权人确认其所提供的反证的使用方式以意见陈述书中的引用为准。
请求人和专利权人分别于2008年2月1日和2月4日提交了书面意见陈述书，重申了各自的理由。专利复审委员会以专利权人于2007年10月7日提交的权利要求书（共17项）和授权公告文本中的说明书及其附图以及说明书摘要及摘要附图于2008年4月27日作出第11435号无效宣告请求审查决定（以下简称第11435号决定）。该决定以权利要求1-13、17相对于附件1和2的结合、权利要求14-16相对于附件1和12结合不具备创造性为由，宣告本专利权无效；并且，认为本专利说明书的内容不足以表明所述复合物结晶中必然包含苯酚衍生物作为组成成分，权利要求3的技术方案与附件2公开的内容相比区别仍在于用赖脯胰岛素替代了人胰岛素。
专利权人不服专利复审委员会作出的第11435号决定，向北京市第一中级人民法院提起专利行政诉讼。在该诉讼举证期，专利权人提交了反证17（UDerewenda等，Molecularstructure of insulin：The insulin monolner and its assembly，Br Med Bul（1989）Vol45，第4-18页，英文复印件共15页，及其部分中文译文6页），但庭审中又放弃使用该反证17。北京市第一中级人民法院于2009年3月17日作出（2008）一中行初字第1290号行政判决（下称一审判决）。该判决维持了第11435号决定，同时，认为反证17属于客观存在现有技术，公开日早于附件2，其反映了胰岛素鱼精蛋白晶体含有苯酚衍生物的客观事实，因此，附件2中所述胰岛素鱼精蛋白晶体同样含有苯酚衍生物。
专利权人不服一审判决，向北京市高级人民法院提起上诉。北京市高级人民法院于2009年10月20日作出（2009）高行终字第724号行政判决。该判决认定：第11435号决定对权利要求3中是否含有苯酚衍生物的事实认定错误，一审判决主动引入原告主动放弃的反证17，在改变第11435号决定所认定事实的基础上维持该决定确有不当，撤销一审判决和第11345号决定。
根据北京市高级人民法院（2009）高行终字第724号生效判决，专利复审委员会重新成立合议组针对上述无效宣告请求案进行审理（案件编号为4W100280）。
针对本专利权，请求人于2009年11月12日向专利复审委员会提出无效宣告请求II（案件编号为4W02847），认为专利权人于2007年10月7日提交的权利要求1-17仍不符合专利法的相关规定，并提交了如下证据：
证据1：美国专利US5,164,366，公开日为1992年11月17日，英文复印件共18页，及其部分中文译文1页；
证据2：中国发明专利公开说明书，专利申请号为90101415.X，公开日为1990年8月22日，共106页；
证据3：Remington Pharmaceutica1 Sciences．17th edition，1985年第17版，第973-977页及期刊封面和扉页，英文复印件共8页，及其部分中文译文2页；
证据4：UDerewenda等，Molecularstructure of insulin：The insulin monolner and its assembly，Br Med Bul（1989）Vol45，第4-18页，英文复印件共15页，及其部分中文译文6页；
证据5：无机化学（上册），北京师范大学等编，高等教育出版社，1986年版本，第295-319页及封面和目录共20页；
证据6：2.5埃分辨率胰岛素晶体结构的研究，胰岛素晶体结构的研究，中国科学A辑（物理），1972，1，第1-18页；
证据7：中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会第11435号无效宣告审查决定，复印件共23页；
证据8：北京市第一中级人民法院（2008）一中初字第1290号行政判决书，复印件共32页；
证据9：北京市高级人民法院（2009）高行终字第724号行政判决书，复印件共20页。
请求人认为：（1）证据1和2教导了用快速起效的胰岛素类似物同样可以像天然胰岛素一样配制成各类药物组合物，为了使证据4的中效胰岛素同时具有快速起效的特性，所属领域的技术人员很容易想到用证据2的速效胰岛素类似物即赖脯胰岛素替换证据4的中效胰岛素结晶中的天然人胰岛素，以获得起效更快且与中效胰岛素一样具有较长的作用时间的胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，权利要求3的技术方案相对于证据1、2、4的结合不具备突出的实质性特点。同时，用赖脯胰岛素替换胰岛素而获得的技术效果只是天然中效胰岛素制剂的延长的作用时间与赖脯胰岛素的快速起效这两种技术效果的简单叠加，是可以预见的，相对于证据1、2、4的结合不具备显著的进步，因此证据3不具备创造性。基于类似的理由，权利要求1、2和4-17相对于证据1、2、4的结合也不具备创造性；
（2）本专利说明书没有任何记载表明权利要求3的结晶中含有赖脯胰岛素、鱼精蛋白、锌和苯酚，在没有任何理化分析数据的条件下，本领域技术人员仅仅从本发明实施例1-13所描述的制备结晶的条件和表2和表3所示的晶体显微镜照片不能确认该晶体必然含有赖脯胰岛素、鱼精蛋白、锌和苯酚，说明书没有充分公开权利要求3的技术方案，不符合专利法第26条第3款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2009年12月8日受理了上述无效宣告请求，并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求II于2010年1月25日提交了意见陈述书、经修改的权利要求书（内容与2007年10月7日提交的权利要求书相同）和如下附件：
反证1’：“Altering the association properties of insulin by amino acid replacement”，David N. Brems等人，Protein Engineering，第5卷第6期，第527-533页，1992年，英文复印件共7页，及其中文译文16页；
反证2’：US5164366和其部分中文译文，复印件共15页；
反证3’：“Monomeric Insulin and Their Experimental and Clinical Implications”，J Brange等人，Diabetes Care，第13卷第9期，第923-954页，l990年9月，英文复印件共32页，及其中文译文32页；
反证4’：“Physicochemical basis for the rapid time-action of LysB28ProB29-insulin: Dissociation of a protein-ligand complex”，Diane L. Bakaysa等人，Protein Science，第5卷，标题页及第2521-2531页，1996年，英文复印件共12页，及其中文译文23页；
反证5’：“Insulin self-association and the relationship to pharmacokinetics and pharmacodynamics”，Michael R. DeFelippis等人，Critical ReviewsTM in Therapeutic Drug Carrier Systems，第18卷第2期，2001年，第201-264页，英文复印件共64页，及其中文译文17页；
反证6’：“Self-association properties of monomeric insulin analogs under formulation conditions”，Jane P. Richards等人，Pharmaceutical Research，第15卷第9期，1998年，第1434-1441页，英文复印件共8页，及其中文译文13页；
反证7’：“Role of C-terminal B-chain residues in insulin assembly: the structure of hexameric LysB28ProB29-human insulin”，Ewa Ciszak等人，Structure，第3卷第6期，1995年6月15日，第615-622页，英文复印件共8页，及其中文译文17页；
反证8’：“Preparation and characterization of a cocrystalline suspension of [LysB28,ProB29]-human insulin analogue”，Michael R. DeFelippis等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，第87卷第2期，1998年2月，第170-176页，英文复印件共7页，及其中文译文15页；
反证9’：“Structure of Porcine Inlusin Cocrystallized with Clupeine Z”，P.Balschmidt等人，Acta Cryst，B47，1991年，第975-986页，英文复印件共12页，及其部分中文译文17页；
反证10’：“Molecularstructure of insulin：The insulin monolner and its assembly”，UDerewenda等人，Br Med Bul，第45卷，1989年，第4-18页，英文复印件共15页，及其部分中文译文6页；
反证11’：“CRYSTALLINE PROTAMINE INSULIN”，Ch.Krayenbuhl和Th.Rosenberg，英文复印件共14页，及其中文译文16页；
反证12’：张发明博士声明书，复印件共10页。
据此，专利权人认为：
（1）本专利说明书详细描述了本发明的单体胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物或晶体的构成及其制备方法，并证实其具有预期的效果，可以实现发明目的，反证9-11也证实在锌和苯酚存在时，胰岛素和鱼精蛋白形成晶体，说明书充分公开了权利要求3的技术方案。
（2）证据1、2的目的是维持胰岛素的单体形式，从而快速起效。反证1证明赖脯胰岛素单体形成二聚体的趋势大大降低。因此本发明要解决的技术问题与证据1、2的相反，本领域技术人员不会有动机将证据1、2的胰岛素类似物和证据4的技术方案结合起来考虑。而只有在锌和苯酚衍生物同时加入到单体胰岛素类似物赖脯胰岛素时，具有稳定的结构的赖脯胰岛素类似物六聚体才能够形成，这是本发明的重要贡献。反证9记载了天然胰岛素的晶体结构，反证4-6记载了赖脯胰岛素仅在锌存在时不能形成稳定的六聚体晶体结构。反证8证实用Krayenbuhl法没有制备得到想要的脯胰岛素一鱼精蛋白结晶。因此现有技术没有教导本发明的赖脯胰岛素一鱼精蛋白结晶和其制备方法；反证3证实六聚体会延误作用的开始，而本发明的晶体和其制剂能即时起效且效果持续足够长的时间，其更符合对中效制剂的要求，且相对于天然胰岛素鱼精蛋白更加稳定。基于上述理由，修改后的权利要求保护的赖脯胰岛素一锌一苯酚一鱼精蛋白晶体，以及含有该晶体和赖脯胰岛素的制剂，以及制备该晶体的方法都具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
（3）由于无效请求人并未结合提交的证据具体说明针对除权利要求3以外的权利要求的无效宣告理由，因此针对除权利要求3以外的权利要求的无效宣告请求应视为未提出。
专利复审委员会本案合议组于2010年6月28日将专利权人提交的意见陈述书、经修改的权利要求书和反证转送给请求人，要求其在一个月内答复。2010年11月16日，本案合议组向请求人和专利权人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2010年12月16日对本无效请求请求案I和II进行口头审理。
2010年12月16日，口头审理如期进行，请求人和专利权人均委托代理人出席口头审理。在口头审理过程中，合议组就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人充分陈述了各自的意见，口头审理中认定如下事实：
1.无效宣告请求I
（1）双方当事人确定请求宣告本专利权无效的理由和范围为：①说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-17不符合专利法第26条第4款的规定；②权利要求8、10、14、15、17不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；③权利要求1-17不符合专利法第22条第2、3款的规定。
（2）权利要求3不符合专利法第22条第3款规定的证据使用方式包括附件1和2的结合。
（3）双方当事人确认的其他事实以2008年1月25日口头审理过程中确定的以及庭后提交的书面意见陈述书中的内容为准。
2. 无效宣告请求II
（1）双方当事人确定请求宣告本专利权无效的理由和范围为：①权利要求3相对于证据1、2、4的结合不符合专利法第22条第3款的规定；②说明书没有充分公开权利要求3的技术方案，不符合专利法第26条第3款的规定；
（2）专利权人对请求人提交的证据无异议，且认为反证1’、2’、4’、6’-8’分别与无效宣告请求I中的反证2、9、4、6、7、12相同；请求人对反证3’、9’、11’无异议，对反证10’的译文有异议，认为反证5’、12’的公开日在本专利优先权日之后，不属于现有技术；双方均认为证据4与一审判决中使用的反证17相同。
（3）专利权人认为权利要求3引用权利要求2的技术方案不具备创造性属于新增加的理由，请求人认为权利要求2的附加技术特征已在公知常识性证据证据3中公开，并认为证据1、2、4与其结合评价创造性不属于新理由。
请求人和专利权人均在庭后对口头审理过程中陈述的意见提交了相应的书面陈述。
至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查依据的文本
专利权人于2007年10月7日和2010年1月25日提交的经修改的权利要求书相同，其中删除了授权公告的权利要求3、8、14和20，并删除了权利要求1中除赖脯胰岛素之外的其他胰岛素类似物及仅针对这些胰岛素类似物的技术特征(即删除了部分并列技术方案)，相应地将剩余的权利要求依次编号为权利要求1-17，这种修改符合《审查指南》第四部分第三章第4.6节的规定，请求人对此修改亦无异议，合议组予以接受，本案的审理基于该新提交的权利要求书及授权公告的说明书及其附图和摘要。
2.关于无效宣告请求I的证据及无效宣告请求的理由和范围
(1)专利权人不认可附件8、9和19的真实性，认为附件18的公开日在本专利的优先权日之后，其和附件19都与本案无关，还认为附件20和21是请求人一方的计算结果，不具有合法性，除此之外，对其他附件不持异议。合议组对附件1-7、10-18、22、23的真实性、合法性和关联性予以确认，其中附件18的公开日在本专利的优先权日之后，因此不能作为现有技术文件评价本专利的新颖性和创造性；不认可附件8、19-21的真实性。
(2)请求人认可反证1-3、9，合议组对此予以确认。
(3)反证4-7、8 (附件18的中文译文)、11和12的公开日均在本专利的优先权日之后，且反证10本身的内容及现有证据均不能证明反证10的公开日在本专利的优先权日之前，因此在评价本专利的新颖性和创造性时，反证4-8、10-12均不能作为现有技术使用。
(4)依据请求人在口头审理过程中的确认，其请求宣告本专利无效的理由及其范围是：说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-17不符合专利法第22条第2款、第22条第3款、第26条第4款的规定。
(5)鉴于无效宣告请求书中单独使用附件1评价权利要求1-17的创造性时，所使用的附件1的内容实际上包含了其所引用的附件2的内容，且专利权人对此予以认可。基于无效宣告请求书中记载的内容以及口头审理中双方当事人确认的内容，无效宣告请求I中涉及创造性的证据组合方式包括附件1结合附件2评述权利要求1-13、17的创造性、附件1结合附件12评述权利要求14-16的创造性的证据使用方式。
3.关于无效宣告请求II的证据及无效宣告请求的理由和范围
(1)专利权人对证据无异议，合议组对证据1-9予以接受。
(2)请求人对反证3’、9’、11’无异议，合议组对此予以接受，对于反证10’的译文，因反证10’及其译文即为请求人提交的证据4及其译文，因此，其译文以专利权人提交的为准（同请求人提交的证据4的译文），而反证3’、9’-11’公开日均在本专利申请日之前，可以作为本专利的现有技术使用；反证1’、2’、4’、6’-8’分别与无效宣告请求I中的反证2、9、4、6、7、12相同，根据2010年12月16日和2008年1月25日口头审理过程中所确定的事实以及上述对无效宣告请求I中反证2、9、4、6、7、12的认定，合议组对反证1’、2’予以接受，其可以作为本专利的现有技术使用，反证4’、6’-8’不能作为现有技术使用；反证5’的公开日在本专利申请日后，也无其他证据证明其记载的内容在申请日前已经公开，不能作为现有技术使用；反证12’属于证人证言，请求人认为其公开日在本专利申请日前，不能作为现有技术，但证人证言为证人在案件审理过程中所作出的与案件情况有关的内容的陈述，很多情况下是在案件审理过程中才形成的，在请求人对反证12’的真实性、合法性、关联性均无异议的情况下，其可以作为证据使用。
(3)依据口头审理过程中确认的内容，无效宣告请求II的无效的理由及其范围是：①权利要求3相对于证据1、2、4的结合不符合专利法第22条第3款的规定；②说明书没有充分公开权利要求3的技术方案，不符合专利法第26条第3款的规定。
4.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明与现有技术1的区别特征为现有技术2中披露的相关技术手段，该技术手段在该现有技术2中所起的作用与在要求保护的发明中所起的作用相同，且现有技术中不存在不能将该技术手段用于现有技术1中的技术偏见，同时，若如此组合的发明其总的技术效果是各组合部分效果的总和，仅仅是一种简单的效果叠加，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
关于权利要求1、2、4-13、17的创造性
本专利权利要求1涉及一种单体胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，本专利说明书中记载的这种复合物包括结晶胰岛素类似物和鱼精蛋白的悬浮液即胰岛素类似物-NPD，如赖脯胰岛素-NPD，根据说明书的记载，该NPD制剂和胰岛素-NPH制剂的作用时间几乎相同，但与胰岛素-NPH相比，该NPD制剂起效更快并且能在较长时间内保持稳定(参见说明书第6页第5段和图1)。附件2公开了一种在缓冲的注射水中配制的锌胰岛素晶体和硫酸鱼精蛋白的中效胰岛素悬浮液，所述悬浮液的固体相由胰岛素、鱼精蛋白和锌组成的结晶构成，该悬浮液含有1.4-1.8% (重量/体积)的甘油，0.20-0.25% (重量/体积)的苯酚；含有0.15-0.25% (重量/体积)的磷酸氢二钠；每100单位 (美国药典单位，通常情况下USP与IU单位相当)胰岛素还含有0.01-0.04毫克的锌 (相当于0.28%-1.12%重量比的锌，参见附件20) 和0.3-0.6毫克的鱼精蛋白。用显微镜观察，悬浮液的不溶物质是结晶体，并含有不超过微量的非结晶物质；用pH计测定的pH值在7.1到7.4之间。权利要求1与附件2公开的内容相比区别在于权利要求1中用胰岛素类似物赖脯胰岛素替代了人胰岛素。因此，权利要求1的技术方案解决的技术问题是提供与胰岛素-NPH相比起效更快的中效胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物。
附件1公开了快速起效的胰岛素类似物即赖脯胰岛素(参见说明书第87页表IV)，并指出可按附件2所述方法制备含胰岛素类似物的药物组合物，例如将胰岛素类似物悬浮或溶于适于注射的无毒液体载体如一种含水介质中(参见说明书第85页第2段)。在附件1教导了快速起效的胰岛素类似物同样可以像天然人胰岛素一样被配制为药物组合物的情况下，为了使附件2的中效胰岛素同时具有快速起效的特性，所属领域的技术人员很容易想到用附件1的速效胰岛素类似物即赖脯胰岛素替换附件2的中效胰岛素制剂中的天然人胰岛素，以获得起效更快且与中效胰岛素一样具有较长的作用时间的胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，权利要求1的技术方案相对于附件1和2的结合不具备突出的实质性特点。同时，用赖脯胰岛素替换胰岛素而获得的赖脯胰岛素-NPD的技术效果只是中效胰岛素制剂的延长的作用时间与赖脯胰岛素的快速起效这两种技术效果的简单叠加，其技术效果是可以预见的，相对于附件1和2的结合不具备显著的进步。因此，权利要求1相对于附件1和2的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
专利权人认为，由于赖脯胰岛素降低了聚合倾向，不能像天然胰岛素那样与锌形成稳定的六聚体(参见反证1和2)，其与锌的缔合将会产生大量大分子量物质并且不同于大多数情况下的、已明确定义的Zn-胰岛素六聚物(参见反证4-7)。且当时的目标是得到快速起效的单体胰岛素类似物，避免其形成六聚体(参见反证3即附件9、反证9即附件22)，因而本领域技术人员不会预测到赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物能够形成，也没有动机把速效的赖脯胰岛素制备成为延长起效时间的胰岛素制剂，制成含有鱼精蛋白的胰岛素类似物制剂偏离了附件1的目的和教导，另外，即使是非常类似的胰岛素类似物也并非都能够制备其晶体的合适的悬浮液，如GluB28人胰岛素(参见反证8即附件18)。同时图1已证明本发明的赖脯胰岛素-NPD至少在8小时内比人胰岛素NPH具有更好的特性。因此，本专利的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物具备突出的实质性特点和显著的进步，权利要求1具备创造性。
合议组认为，首先，反证4-8、10-12本身不能作为现有技术文件支持本专利的创造性。对于其中所引用的文献，专利权人并没有提交这些文献作为证据，无法了解其中记载了什么内容。其次，起效速度的快慢是指从胰岛素(或类似物)制剂被注入体内起到其开始发挥作用所需的时间间隔，而作用时间的长短指其发挥作用的持续时间，对作用时间延长的需求并不妨碍对快速起效的需求，本领域存在对具有即时起效且效果持续足够长时间的胰岛素制剂的需求。况且如前所述，相对于最接近的附件2公开的现有技术来说，权利要求1的技术方案只是将附件2的中效胰岛素制剂中的胰岛素替换为快速起效的赖脯胰岛素，而现有技术中并不存在不能用胰岛素类似物替代天然人胰岛素的技术偏见，例如附件22记载了用胰岛素类似物取代目前已知的胰岛素制剂中的人胰岛素或猪胰岛素可以用来制造新的具有胰岛素活性的胰岛素制剂。如果要获得同时具有快速起效和作用时间延长两种特性的胰岛素制剂，所属领域的技术人员很容易想到用速效的赖脯胰岛素取代中效胰岛素制剂中的天然人胰岛素，因为这只是快速起效和作用时间延长两种技术效果的简单叠加。而且，用赖脯胰岛素能否制备其晶体的合适的悬浮液只需有限的试验即可验证。因此，专利权人所陈述的意见不具有说服力。
权利要求2对鱼精蛋白和锌的含量作了进一步限定，如前所述，附件2已公开每100个单位胰岛素含有0.28%-1.12%重量比的锌和0.3-0.6毫克的鱼精蛋白，其中鱼精蛋白的含量与权利要求2中含量范围部分重叠，锌的含量为在附件2中可用的含量范围内选择的更小的含量范围，这种选择并没有为权利要求2的技术方案带来任何意料不到的技术效果，况且权利要求2中锌和鱼精蛋白的含量为近似值，表明接近该含量范围均可使用，因此权利要求2相对于附件1和2的结合也不具备创造性。
权利要求4涉及一种非肠道用单体胰岛素类似物-鱼精蛋白药物制剂，其创造性依赖于权利要求1的复合物，由于权利要求1的复合物不具备创造性，因此权利要求4的药物制剂相对于附件1和2的结合也不具备创造性。权利要求5和6对所述药物制剂中鱼精蛋白和锌的含量作了进一步限定，其中鱼精蛋白的含量已由附件2所公开或者与附件2公开的含量部分重叠，锌的含量在附件2所公开的可用含量范围之内，这种含量的具体选择也没有为权利要求5和6的技术方案带来任何意料不到的技术效果，况且权利要求5和6中锌和鱼精蛋白的含量为近似值，表明接近该含量范围均可使用，因此权利要求5和6相对于附件1和2的结合不具备创造性。
权利要求7要求保护权利要求4的药物制剂，其还含有可溶性单胰岛素类似物。附件2还指出，在有些时候，鱼精蛋白锌胰岛素可以与常规胰岛素混合后使用(第973页右栏倒数第7至5行)，因此，权利要求7的技术方案与附件2公开的内容相比，区别仍然只是用赖脯胰岛素替代鱼精蛋白锌胰岛素与常规胰岛素的混合制剂中的天然人胰岛素，以获得既可以迅速起效又可以延长作用时间的双时相赖脯胰岛素制剂。与对权利要求1的评述类似的道理，用附件1中速效的赖脯胰岛素替代附件2胰岛素制剂中的天然人胰岛素是本领域技术人员容易想到的且不存在技术偏见，效果也是能够合理预期的，因此权利要求7相对于附件1和2的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
权利要求8涉及一种非肠道用药物制剂，其中赖脯胰岛素、鱼精蛋白、间甲苯酚、苯酚的含量均被附件2所公开，其与附件2的区别特征在于用赖脯胰岛素替换了天然人胰岛素，且锌、甘油和磷酸氢二钠的含量与附件2中不同，然而，与对权利要求1的评述类似，用附件1中速效的赖脯胰岛素替代附件2的中效胰岛素中的天然人胰岛素是本领域技术人员容易想到的，而锌和甘油的含量在附件2公开的可用含量范围之内，磷酸氢二钠的含量与附件2公开的含量相差不大，这种含量的具体选择并没有为权利要求8的技术方案带来任何意料不到的技术效果，况且锌、甘油和磷酸氢二钠的含量均为近似值，表明接近该含量范围均可使用，因此权利要求8相对于附件1和2的结合不具备创造性。
权利要求9要求保护权利要求8的非肠道用药物制剂，其还含有可溶性单胰岛素类似物。如前所述，权利要求8的非肠道药物制剂对鱼精蛋白、间甲苯酚、苯酚、锌、甘油和磷酸氢二钠含量的限定均不能使之相对于附件1和2的结合具备创造性，而且附件2也公开了还含有常规胰岛素的双时相胰岛素制剂，而用附件1中速效的赖脯胰岛素替换附件2的胰岛素制剂中的天然人胰岛素是本领域技术人员容易想到的且不存在技术偏见，效果也是能够合理预期的，因此权利要求9相对于附件1和2的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
权利要求10要求保护非肠道用药物制剂，其中赖脯胰岛素-鱼精蛋白结晶为其延长作用时间的制剂部分，由于附件2公开了由胰岛素、鱼精蛋白和锌组成的结晶，且类似于对权利要求1的评述，将附件1的速效胰岛素类似物即赖脯胰岛素替换附件2的中效胰岛素制剂中的天然人胰岛素，以获得起效更快且与中效胰岛素一样具有较长的作用时间的单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶是显而易见的，因此，权利要求10中所述的单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶相对于附件1和2的结合不具备创造性；另外，附件2也公开了还含有常规胰岛素的鱼精蛋白锌胰岛素制剂，用附件1中速效的赖脯胰岛素替换附件2含有常规胰岛素的鱼精蛋白锌胰岛素制剂中的天然人胰岛素是本领域技术人员容易想到的且不存在技术偏见，效果也是能够合理预期的，而双时相药物制剂中可溶性单体胰岛素类似物和单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶的适宜的重量比是本领域普通技术人员能够根据需要进行调整的，况且将该重量比限定为1：99-99：1并没有产生任何预料不到的技术效果，因此，权利要求10相对于附件1和2的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。权利要求11和12对所述重量比作了进一步的限定，这同样在本领域普通技术人员所掌握的常规知识的范畴之内，而且该具体限定同样没有产生任何预料不到的技术效果，因此权利要求11和12相对于附件1和2的结合仍然不具备创造性。
权利要求13涉及权利要求1的复合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用，而胰岛素及其类似物的制剂用于治疗糖尿病是本领域公知常识，在权利要求1的复合物不具备创造性的前提下，权利要求13相对于附件1和2的结合同样不具备创造性。权利要求17涉及权利要求4的非肠道用药物制剂的制备方法，如前所述，由于单体胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶相对于附件1和2的结合不具备创造性，而将其悬浮于可药用的稀释剂中为常规制剂方法，因此，权利要求17的制备方法相对于附件1和2的结合不具备创造性。
（2）关于权利要求14-16的创造性
权利要求14涉及权利要求1的复合物的制备方法，附件12公开了胰岛素与碱性蛋白的结晶产品和制备方法，其中实施例1公开了如下内容：在25毫升0.1当量的盐酸的帮助下将1.6克含锌量0.4%的锌-胰岛素结晶溶解在400毫升水中，向其中加入3毫升三甲酚的水溶液、7.6克的氯化钠和终浓度为1/75摩尔及pH为6.9的足量的磷酸钠缓冲液。然后边摇晃边加入溶解于水中的0.14克硫酸鳟鱼精蛋白。权利要求14的技术方案与附件12公开的内容相比区别在于用赖脯胰岛素替代了附件12中的天然人胰岛素。因此权利要求14的技术方案解决的技术问题是提供制备与胰岛素-鱼精蛋白结晶相比起效更快的胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物的方法。附件1公开了快速起效的胰岛素类似物即赖脯胰岛素(参见说明书第87页表IV)，并指出可以制备含胰岛素类似物的药物组合物，例如将胰岛素类似物悬浮或溶于适用于注射的无毒液体载体如一种含水介质中(参见说明书第85页第2段)。在附件1教导了快速起效的胰岛素类似物同样可以像天然人胰岛素一样被配制为药物组合物或其他复合物形式的情况下，为使附件12的胰岛素和鱼精蛋白结晶同时具有快速起效的特性，所属领域的技术人员很容易想到用附件1的速效胰岛素类似物即赖脯胰岛素替换附件12的结晶产物中的天然人胰岛素，以制备起效更快且与所述结晶产物一样具有较长的作用时间的胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物，权利要求14的技术方案相对于附件1和12的结合不具备突出的实质性特点。同时，由权利要求14的制备方法制得的胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物的技术效果也只是中效胰岛素制剂延长的作用时效与赖脯胰岛素的快速起效这两种技术效果的简单叠加，相对于附件1和12的结合不具备显著的进步。此外，如前所述，现有技术中不存在不能用胰岛素类似物替代天然人胰岛素的技术偏见，且以赖脯胰岛素替代天然人胰岛素的制备方法能否制得所述复合物只需有限的试验即可验证。因此权利要求14相对于附件1和12的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
权利要求15和16涉及赖脯胰岛素-鱼精蛋白结晶的制备方法，除了所公开的上述内容之外，附件12还指出，为了有效地生产所述结晶，某些条件是必需的，包括：第一、碱性蛋白与胰岛素的比率P/I，“等相”比率是获得结晶的碱性蛋白与胰岛素之间的恰当比率，但该值可发生相当大的变化，有效的结晶并不需要比率P/I为精确的等相比率；第二、必须存在锌，锌含量可在与胰岛素重量比为约0.2%至0.5%的范围内变化；第三、必须存在苯酚或甲酚，或两者的混合物，其浓度可在获得结晶的溶液体积的约0.05%-2.0%范围内变化，要获得充分而且完全的结晶，允许的浓度范围更小，随着所考虑的第四个条件即pH值而在0.1%-0.7%的限度内变化；第四、需要一定的pH值范围，pH值会随着所用碱性蛋白、P/I比、锌含量以及所存在的最重要的酚类物质-苯酚或甲酚或二者的混合物而变化，pH必须至少为6.3，以致于明显高于胰岛素的等电点，必须低于碱性蛋白如鱼精蛋白或鱼精蛋白的分离产物的等电点，并且不能超过pH7.7以避免不需要的降低胰岛素稳定性的碱性；第五、虽然温度应足够高以防止冻结，但理想的结晶温度不超过20(C，有效结晶的适宜温度在15(C至20(C之间(说明书第4栏至第8栏)。权利要求15和16的技术方案与附件12相比，锌含量和pH值处于附件2中公开的可用范围内，附件12还给出了测定有利于形成结晶的鱼精蛋白与胰岛素之间的恰当比率的方法以及根据碱性蛋白和胰岛素的等电点确定恰当的pH值的原则，况且权利要求15中各参数值为近似值，表明这些参数值可以在一定范围内变化而并不影响其技术效果，从本专利说明书来看，在附件12公开的可用含量范围内选择上述特定参数(或参数范围)也没有为发明带来任何意料不到的技术效果；且本领域公知天然人胰岛素在锌和苯酚衍生物存在下可形成六聚物缔合形式。因此，权利要求15和16与附件12所代表的现有技术相比，其实质区别仍在于用速效的赖脯胰岛素替代天然人胰岛素，从而可以用该制备方法制得既能快速起效又能延长作用时间的赖脯胰岛素-鱼精蛋白结晶。而在附件1教导了快速起效的赖脯胰岛素同样可以像天然人胰岛素一样被配制为药物组合物或其他复合物形式的情况下，与权利要求14类似的道理，用附件1的速效赖脯胰岛素替代附件12的结晶产物中的胰岛素而制备赖脯胰岛素-鱼精蛋白结晶的方法是普通技术人员容易想到的，所制得的具有快速起效和作用时间延长的叠加效果也是能够合理预期的。虽然专利权人认为赖脯胰岛素与天然人胰岛素不同，其在仅有锌存在下不能缔合为高度稳定的六聚物，但是，附件12公开的制备方法的步骤与权利要求15和16相同，也是先将苯酚衍生物加至含锌胰岛素之后才加入鱼精蛋白，这样，用附件1的赖脯胰岛素替代天然人胰岛素时，在加入鱼精蛋白之前与赖脯胰岛素混合的除了锌还有苯酚衍生物，应当也是首先形成的六聚缔合形式的赖脯胰岛素。因此，专利权人陈述的意见不具备说服力，权利要求15和16相对于附件1和附件12的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
（3）关于权利要求3的创造性
权利要求3要求保护权利要求1或2的单体胰岛素类似物-鱼精蛋白复合物结晶。证据4公开了含六聚锌的制剂，记载了“将苯酚和甲酚等分子以0.2%水平加入，该浓度足够与所述六聚体相互作用并偶尔将菱面体晶体转变成单斜形式、还发现甲酚特别地结合到NPH胰岛素（参见下面）。…当在锌、苯酚或甲酚存在下，将胰岛素溶液与鱼精蛋白混合时，形成沉淀物，所述沉淀物转变成四方晶体。…晶体的化学分析显示：每个六聚体中存在两个Zn离子，每8.5个胰岛素单体有一个鱼精蛋白分子；苯酚浓度对应每个六聚体22个苯酚分子。…然而，苯酚和甲酚分子似乎都结合于NPH晶体中。鱼精蛋白相互作用没有影响苯酚接触或六聚体的结构。”（证据4译文第4页倒数第一段至第5页第二段）。虽然专利权人认为根据证据4所引用的反证11可知，甲酚不参与晶格，因此证据4公开的结晶中不含有苯酚。但反证11为1946年的文献，其详细介绍了多种鱼精蛋白胰岛素结晶的制备及成分分析，证据4公开于1989年，其引用反证11时仅是在于引用其鱼精蛋白胰岛素结晶的制备部分，证据4本身对所制备得到的结晶进行了分子结构的化学分析，并给出了以上结论，认为甲酚和苯酚均结合于NPH晶体中，从尊重科学发展和客观事实角度出发，证据4的记载更能反映所述晶体中是否含有苯酚的客观事实；另外，反证11记载了甲酚不参与晶格，但吸收到晶体中（反证11译文第12页倒数第二段），其也并未排除甲酚在晶体中，因此，根据上述内容可知，证据4公开了由锌、胰岛素、鱼精蛋白和苯酚组成的结晶。权利要求3引用权利要求1的技术方案I与之相比，区别在于权利要求3中用胰岛素类似物赖脯胰岛素替代了证据4中的胰岛素；权利要求3引用权利要求2的技术方案II与之相比，区别在于权利要求3中用胰岛素类似物赖脯胰岛素替代了证据4中的胰岛素，且限定了鱼精蛋白和锌的含量。因此，权利要求3的技术方案解决的技术问题是提供与胰岛素-NPH相比起效更快的中效胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶。
证据1公开了一种人胰岛素类似物，记载了“通过本文所公开的胰岛素类似物去取代目前已知的胰岛素制剂中的人胰岛素或猪胰岛素，本文所提及的胰岛素类似物可以用来制造新的具有胰岛素活性的胰岛素制剂”（证据1译文第1页），可知其给出了可以将胰岛素类似物取代天然胰岛素而配制成制剂的教导。证据2公开了快速起效的赖脯胰岛素，其可以用不同的方法配制成各种制剂（证据2说明书第80页第2段）。根据上述证据1和2的内容，所属领域的技术人员更加可以明确可将快速起效的赖脯胰岛素配制成制剂，为了使证据4的中效胰岛素同时具有快速起效的特性，所属领域的技术人员很容易想到用证据2的速效胰岛素类似物即赖脯胰岛素替换证据4的中效胰岛素制剂中的天然人胰岛素，以获得起效更快且与中效胰岛素一样具有较长的作用时间的胰岛素类似物-鱼精蛋白结晶，权利要求3的技术方案I相对于证据1、2和4的结合不具备突出的实质性特点。同时，用赖脯胰岛素替换胰岛素而获得的赖脯胰岛素-NPD的技术效果只是中效胰岛素制剂的延长的作用时间与赖脯胰岛素的快速起效这两种技术效果的简单叠加，其技术效果是可以预见的，相对于证据1、2和4的结合不具备显著的进步。
权利要求3的技术方案II还具体限定了鱼精蛋白和锌的含量。而NPH中鱼精蛋白和锌的含量属于本领域的公知常识，例如公知常识性证据证据3中公开了中效胰岛素NPH的组成，其中每100单位 (美国药典单位，通常情况下USP与IU单位相当)胰岛素还含有0.01-0.04毫克的锌 (即相当于0.28%-1.12%重量比的锌) 和0.3-0.6毫克的鱼精蛋白，其中鱼精蛋白的含量与技术方案II中含量范围部分重叠，锌的含量为在证据3中可用的含量范围内，属于常规选择，这种选择并没有为技术方案II带来任何意料不到的技术效果，况且技术方案II中锌和鱼精蛋白的含量为近似值，表明接近该含量范围均可使用。因此，权利要求3的技术方案II相对于证据1、2和4的结合也不具备突出的实质性特点和显著的进步。
综上，权利要求3相对于证据1、2和4的结合不具备创造性。
专利权人认为，由于赖脯胰岛素降低了聚合倾向，不能像天然胰岛素那样与锌形成稳定的六聚体(反证1’)，且当时的目标是得到快速起效的单体胰岛素类似物，避免其形成人胰岛素-鱼精蛋白六聚体(反证2’即证据1’、反证3’、反证9’)，因而本领域技术人员不会预测到赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物能够形成，也没有动机把速效的赖脯胰岛素制备成为延长起效时间的胰岛素制剂，另外，即使是非常类似的胰岛素类似物也并非都能够制备其晶体 (反证1’、4’-8’)。同时图1已证明本发明的赖脯胰岛素-NPD具有更好的特性。因此，本专利的赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物的晶体具备突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
合议组认为，首先，对于专利权人陈述意见所依据的证据中，反证4’-8’本身不能作为现有技术文件支持本专利的创造性；反证10’即证据4，其与反证11’也不能证明权利要求3具备创造性（参见对权利要求3的评述）；反证12’为证人证言，证人并未出庭作证，其不能单独作为认定案件事实的依据，而从其内容看，其中所述内容的观点与上述依据反证1’-9’所表达的观点相同，对其的评述如下：即，专利权人提供这些证据是要证明本领域技术人员没有动机把速效的赖脯胰岛素制备成为延长时间的胰岛素制剂，也不会预测到赖脯胰岛素-鱼精蛋白复合物结晶能够形成。然而，起效速度的快慢是指从胰岛素(或类似物)制剂被注入体内起到其开始发挥作用所需的时间间隔，而作用时间的长短指其发挥作用的持续时间，对作用时间延长的需求并不妨碍对快速起效的需求，本领域存在对具有即时起效且效果持续足够长时间的胰岛素制剂的需求。且现有技术中并不存在不能用胰岛素类似物替代天然人胰岛素的技术偏见，例如证据1即记载了用胰岛素类似物取代目前已知的胰岛素制剂中的人胰岛素或猪胰岛素可以用来制造新的具有胰岛素活性的胰岛素制剂。如果要获得同时具有快速起效和作用时间延长两种特性的胰岛素制剂，所属领域的技术人员很容易想到用速效的赖脯胰岛素取代中效胰岛素制剂中的天然人胰岛素，因为这只是快速起效和作用时间延长两种技术效果的简单叠加。且证据4和公知常识性证据证据3中已经记载了鱼精蛋白胰岛素晶体。因此，专利权人依据其反证所陈述的意见不具有说服力。
5.关于本专利涉及的其他问题
鉴于上述评述已得出本专利权利要求1、2、4-13、17相对于附件1和2的结合不具备创造性，权利要求14-16相对于附件1和12的结合不具备创造性，权利要求3相对于证据1、2和4的结合不具备创造性而应予全部无效的结论，因此，对于无效宣告请求I、II中其他无效宣告理由以及创造性问题中涉及的其他证据组合方式，本决定不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第95106567.X号发明专利权无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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