发明创造名称：苯并咪唑化合物结晶
外观设计名称：
决定号：17335
决定日：2011-09-19
委内编号：4W100754
优先权日：1999-06-17
申请（专利）号：00809063.7
申请日：2000-06-15
复审请求人：
无效请求人：佟妍
授权公告日：2004-05-19
审定公告日：
专利权人：武田药品工业株式会社
主审员：
合议组组长：李亚林
参审员：周子文
国际分类号：C07D401/12,A61K31/44,A61P1/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点：权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求应当得到说明书的支持。如果权利要求的概括包含了专利权人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，则这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。
全文：
一、案由
本专利的专利号为00809063.7，优先权日为1999年06月17日，申请日为2000年06月15日，授权公告日为2004年05月19日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1．一种(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐的结晶。
2．权利要求1的结晶，为(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-毗咤基1甲基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的结晶。
3．权利要求2的结晶，其中X-射线粉末衍射分析图在下列晶面间距(d)处具有特征峰：11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃。
4．权利要求1的结晶，其中X-射线粉末衍射分析图在下列晶面间距(d)处具有特征峰：13.22，9.60，8.87，8.05，6.61，5.91，5.64，5.02，4.48，3.50和2.29埃。
5. 一种药物组合物，含有权利要求1的结晶。
6．权利要求1的结晶在生产用于治疗或预防消化道溃疡的药物组合物中的用途。”
请求人于2011年02月14日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是(1)本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；(2)权利要求1、2、5和6不符合专利法第26条第4款的规定；(3)权利要求1、2、5和6不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1、2、5和6无效，同时提交了如下证据：
证据1：公开号为CN1157614 A的中国发明专利申请公开说明书，公开日为1997年08月20日，复印件共42页；
证据2：公开号为CN1193971 A的中国发明专利申请公开说明书，公开日为1998年09月23日，复印件共19页。
请求人认为：(1)权利要求1-4的技术方案至少通过实施例2和实施例3无法实施，实施例2和实施例3中都提到加入晶种的概念，而该晶种显然指实施例2和实施例3的产物的晶种，不属于现有技术，说明书也没有描述该晶种的来源以及制备方法，本领域技术人员无法通过阅读说明书，重复本发明的实施例2和实施例3的内容，因此也无法实施本发明的权利要求2和3。故本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；(2)本专利说明书中未给出任何制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(下称(R)-兰索拉唑)的盐的结晶的信息，由于盐的结晶在制备技术上完全不同，本领域技术人员无法毫无疑义地概括出(R)-兰索拉唑盐晶体的存在，并且也无法通过实施例1-3制备得到(R)-兰索拉唑盐的晶体；此外，(R)-兰索拉唑或其盐的结晶包括了任何意义上的具体结晶形态，本专利只列出了3种结晶及其制备方法，同时只提供了一种实施例2的结晶和非结晶的对比实验，其他结晶是否具有与该结晶相同的理化性质或有益效果无法确定，在该化学产物可能包含大量结晶形态的情形下，仅用一种具体结晶形态来说明所有结晶形态都具有和这种结晶形态相同的技术效果无法令人信服，故权利要求1、2、5和6得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；(3)证据1实施例21(合议组注：实为实施例22)以及证据2实施例11(合议组注：实为实施例12)都公开了油状(R)-兰索拉唑产物，并且证据1和2的其他部分，例如证据1实施例14的最后部分、实施例23的最后部分以及证据2说明书第4页最后两行和说明书第5页第1-6行公开了将类似油状化合物通过溶剂溶解和冷冻能够得到固体结晶物质的方法，本领域技术人员根据上述内容的启示可将证据1和2的(R)-兰索拉唑产物从油状物中结晶出来，因此将证据1或证据2中不同部分技术特征的结合可以无需创造性劳动地得出本专利的权利要求1、2、5和6；此外，油状有机物通过常规技术制备结晶属于本领域的公知常识，无需创造性劳动，并且在效果方面，药物结晶形式在某些方面优于非结晶形态属于公知常识，因此不能认为本专利在效果上优于非结晶属于预料不到的技术效果。在此基础上，权利要求1、2、5和6相对于证据1不同部分和公知常识的结合，或者证据2不同部分和公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年03月03日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2011年04月18日提交了意见陈述书，同时提交了如下反证：
反证1：声称为神山圭司博士出具的声明，英文原文及中文译文复印件共8页；
反证2：公开号为CN100376593 C的中国发明专利说明书的权利要求书部分，授权公告日为2008年03月26日，复印件共6页；
反证3：《ニュ一サィェンティスト群像》，1987年03月20日第1版第1次印刷发行，封面页、标题页、第5-7页、出版信息页及执笔者介绍页，以及相关内容的中文译文，A4纸复印件共6页。
专利权人认为：(1)本专利的目的在于首次提供(R)-兰索拉唑的结晶，说明书清楚地公开了(R)-兰索拉唑结晶的确认、制备方法和用途/效果。至于说明书实施例2-3中所使用的晶种，很显然是取自实施例1的产物。反证1是由发明人之一神山圭司博士作出的声明，能够证实实施例2和3中所用的晶种是取自实施例1的产物。因此，本领域技术人员完全能够根据本专利公开的内容获得该晶种，本专利说明书符合充分公开的要求；(2)关于支持的问题，权利要求1涉及(R)-兰索拉唑或其盐的结晶，本专利首次公开了(R)-兰索拉唑的结晶，实施例1-3中公开了其制备方法，这是一项全新的发明，其足以区别于现有技术，并体现了本专利相对于现有技术的贡献，因此基于本专利公开的内容，权利要求1的范围是合理的，能够得到说明书的支持。并且，反证2表明，审查实践中，用物质限定的结晶是可以接受的，例如反证2的权利要求1即被授予了专利权。基于与权利要求1相似的原因，权利要求2、5和6也都能够得到说明书的支持；(3)对于创造性：首先，在结晶领域中，新发现或者新合成的化学物质通常很难产生最初的结晶，在本领域技术人员提出的证据1和2中没有获得(R)-兰索拉唑的结晶，这说明结晶形式的(R)-兰索拉唑很难获得，并且证据1和2的其他部分也未教导如何获得(R)-兰索拉唑的结晶。另外，本专利的(R)-兰索拉唑结晶具有优异的稳定性特性，可以形成商业上更适用的产品。因此，权利要求1相对于证据1或2具有创造性。同理，权利要求2和5-6相对于证据1或证据2也具有创造性。
专利复审委员会本案合议组于2011年06月03日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2011年07月15日举行口头审理，并且将专利权人的上述意见陈述及其反证转送给请求人，要求其在收到所述文件之日起一个月内或于口头审理时一并答复。
2011年07月15日，口头审理如期举行，双方当事人的代理人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人对本案焦点问题充分陈述了各自的意见。并且，合议组于口头审理过程中记录了如下事项：
专利权人对请求人所提交的证据1-2真实性无异议；
请求人对专利权人提出的反证1-3真实性、相关译文准确性等均无异议，并且，鉴于其承认反证1中证人证言的真实性，即认可实施例2、3晶种的来源即为实施例1的产物，故其当庭放弃有关专利法第26条第3款的无效理由；
专利权人当庭提交反证4：《结晶学教程》，地质出版社，1957年11月北京第1版第1次印刷，盖有中国科学院文献情报中心信息服务部公章的复印件共9页，用于说明加入晶种可以得到另外一种晶体属于公知常识。对于该当庭提交的作为公知常识性证据的反证4，请求人并无异议；
口头审理中，反证1的出具者日本国公民神山圭司以证人身份出庭就反证1证人证言中的内容接受质证，并接受合议组和双方当事人就案件相关问题的询问；
请求人最终确定的无效理由、范围和证据的使用方式为：权利要求1、2、5和6得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1、2、5和6相对于证据1和公知常识的结合，或者相对于证据2和公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；
虽然口头审理举行之日，请求人针对专利权人的意见陈述和反证的答复期未满，但请求人明确表示口头审理过程中意见陈述已经完全，不需要再提交书面答复。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
专利权人在无效程序中并未修改申请文件，故本无效宣告审查决定所针对的文本为本专利的授权公告文本。
2、关于证据
证据1、2和反证2为中国专利文献，反证3为外文文献，反证4为教科书，由于双方当事人对这些证据的真实性均无异议，在此基础上，合议组对上述证据的真实性予以确认。由于证据1、2的公开日均早于本专利的申请日，故可以作为现有技术证据用于评价本专利的创造性。此外，由于请求人认可反证1证人证言的真实性，并且其作者神山圭司也出庭进行了当面质证，因此，在没有相反证据的情形下，合议组对反证1的真实性予以认可。
3、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求应当得到说明书的支持。如果权利要求的概括包含了专利权人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，则这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。?
就本案而言，权利要求1保护一种(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(下称(R)-兰索拉唑)或其盐的结晶。
说明书第1页第14行和第18-21行记载，目前需要一种更稳定的吸收性能更优良的抗溃疡剂，发明人成功地将兰索拉唑(R)异构体进行了旋光拆分并结晶出来，第一次发现该结晶用作药物是令人满意的，在此基础上进一步研究而产生了本专利的发明。
可见，本专利声称要解决的技术问题是提供一种更稳定的吸收性能更优良的抗溃疡剂，该技术问题是通过兰索拉唑(R)异构体结晶而解决的。
考察本专利的内容可以发现，对于(R)-兰索拉唑结晶，说明书提供了2种具体结晶的3个制备例，以及实施例2结晶的药理学活性和储藏稳定性实验，表明在Steel实验中口服实施例2结晶对胃粘膜损伤的抑制率相对于空白对照组达到了98.0%，并且其与无定形样品相比储藏稳定性显著提高。对于(R)-兰索拉唑盐的结晶，说明书中对于盐并没有明确的定义，仅泛泛提到所述盐包括例如金属盐、与有机酸形成的盐、与碱性氨基酸形成的盐等，根据说明书的记载，金属盐又包括碱金属盐如钠盐和钾盐，以及碱土金属盐如钙盐、镁盐和钡盐，与有机碱形成的盐包括例如与三甲胺、三乙胺……等形成的盐，等等(参见说明书第2页第7-14行)，并且说明书中也没有提供任何制备例以及确认和效果数据。
请求人认为：(1)说明书中没有关于(R)-兰索拉唑的盐的结晶的信息，本领域技术人员无法毫无疑义地概括出(R)-兰索拉唑盐晶体的存在，并且也无法根据实施例的教导制备得到(R)-兰索拉唑盐的晶体；(2) (R)-兰索拉唑或其盐的结晶包含了大量可能的结晶形式，而本专利只列出了3种结晶及其制备方法，同时只提供了实施例2一种结晶的对比实验，因而其他形式的结晶是否具有与该结晶相同的理化性质或有益效果无法确定。
而专利权人认为：本专利首次公开了(R)-兰索拉唑的结晶，是一项全新的发明，其足以区别于现有技术，并体现了本专利相对于现有技术的贡献。
因此，本案判断权利要求1技术方案是否能够得到说明书的支持，争议焦点在于根据说明书公开的上述内容，本领域技术人员结合现有技术及其技术常识能否合理地预期权利要求1所概括的所有(R)-兰索拉唑或其盐的结晶均能够解决上述技术问题。
合议组认为，①对于(R)-兰索拉唑盐的结晶，说明书中仅是泛泛提到了大量的物质都可以与(R)-兰索拉唑成盐，但实际上并未制备任何(R)-兰索拉唑的盐，更没有获得其结晶。本领域技术人员不得不承认的客观事实是，药物成盐前后往往在理化性质上存在明显差异，例如物理状态的变化(如油状、无定行、多晶形等的变化)，又如对于结晶而言至关重要的溶解度的变化，是否能够产生结晶的变化，以及结晶行为和晶形的变化等等，因而即便说明书给出了形成药物原药结晶的方法，也不意味着以类似的方法就能够获得该药物某一特定盐的结晶，由于理化性质发生了变化，其形成结晶的条件，包括溶剂、温度等可能千差万别。并且，成盐药物的结晶在稳定性和吸收性能方面也是不可预期的，通常需要实验结果加以验证，因此，在说明书没有对任何(R)-兰索拉唑的盐的结晶的制备及效果作出任何说明的情形下，本领域技术人员仅依据实施例1-3中获得 (R)-兰索拉唑2种结晶的方法及所述特定晶体的效果实施例，无法预期如权利要求1所概括的(R)-兰索拉唑的任意盐的任意结晶都能被制备获得并且它们均能实现本专利所声称的效果。②对于(R)-兰索拉唑的结晶，同样也概括了较宽的保护范围，包括了多种可能从不同溶剂系统、不同操作条件下获得的结晶，且包括0.5水合物-5.0水合物。对于同一物质的晶体而言，其存在多少结晶形式，以及存在何种结晶形式是无法预测的，一种晶形的获得一般需要通过实验结果来确定。本专利说明书中虽然根据实施例1-3的特定方法获得了2种具体的结晶，但并不意味着(R)-兰索拉唑这一物质不存在其他形式的结晶，权利要求1的技术方案中包括了说明书中没有公开的其他可能存在的晶体，而说明书中仅仅概括地描述了已知的结晶方法，却未给出足够的技术信息指引本领域技术人员获得其他可能存在的晶体。并且，本专利也仅仅证明了实施例2的结晶相对于无定形而言更好的储藏稳定性，然而，是否权利要求1概括的(R)-兰索拉唑所有可能存在的结晶都具有上述效果无法根据说明书中的孤例或者通过现有技术的教导或理论分析而确定。因此，基于上述第①和②点的理由，合议组认为权利要求1的概括包含了专利权人推测的内容，本领域技术人员难于预先确定和评价这些技术方案是否均能实现本专利所要解决的技术问题，因此其概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。?
对于权利要求1的支持问题，专利权人还指出：在审查实践中，用物质限定的结晶是可以接受的，例如反证2的权利要求1即被授予了专利权；关于权利要求1是否符合专利法第26条第4款的问题，实质审查阶段中已经对其进行了审查并在此基础上授予了专利权，因此国家行政机关不应当轻易改变其行政决定。
对此合议组认为，无效程序设立的目的之一即是修正专利权人获得的不合法专利权，为公众提供维护自身合法权益以及为专利权人提供通过合法途径合理限定专利保护范围的机会。实质审查程序并不会影响专利复审委员会本案合议组对本案相关无效理由的依法审查和判断。
权利要求2保护(R)-兰索拉唑的结晶，基于上述第②点的相同理由，该权利要求也不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求5和权利要求6保护含有权利要求1的结晶的药物组合物和权利要求1结晶在生产药物组合物中的运用，由于权利要求1的结晶得不到说明书的支持，故权利要求5和6的技术方案也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
基于以上评述已得出权利要求1、2、5和6应予以无效的结论，故合议组对请求人的其他无效理由不再予以评述。
三、决定
宣告第ZL00809063.7号发明的权利要求1、2、5和6无效，在权利要求3和4的基础上继续维持该专利有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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