发明创造名称：抗真菌药物组合物
外观设计名称：
决定号：17807
决定日：2011-12-14
委内编号：4W101096
优先权日：
申请（专利）号：200410017933.8
申请日：2004-04-26
复审请求人：
无效请求人：北京惠诚志霖知识产权代理有限公司
授权公告日：2009-03-18
审定公告日：
专利权人：湘北威尔曼制药股份有限公司
主审员：黄海波
合议组组长：尹昕
参审员：邹凯
国际分类号：A61K45/00，A61K38/13，A61K9/00，A61P31/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明是显而易见的。
全文：
本专利的专利号为200410017933.8，申请日为2004年04月26日，授权公告日为2009年03月18日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种治疗浅部真菌病的抗真菌药物组合物，其特征在于，它含有以下组分：
(a)细胞合成因子抑制剂类免疫抑制剂：环孢霉素A；
(b)选自下组的抗真菌剂：氮唑类或烯丙胺类；
(c)药学上可接受的载体，
其中，免疫抑制剂和抗真菌剂占组合物总重量的0.001-99.9％，并且免疫抑制剂与抗真菌剂的重量比为1∶5～5∶1。
2. 如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于，免疫抑制剂与抗真菌剂的重量比为1∶2～2∶1。
3. 如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于，所述的抗真菌剂是选自由氟康唑、伊曲康唑和联苯苄唑所构成的组中的氮唑类抗真菌剂。
4. 如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于，所述的抗真菌剂是烯丙胺类抗真菌剂：特比萘芬。
5. 如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于，所述的抗真菌药物组合物的剂型选自：搽剂、喷雾剂、洗剂、软膏剂、片剂、胶囊、溶液剂或注射剂。
6. 如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于，所述的浅部真菌病为寄生于角蛋白组织的致病真菌所引起的选自以下的皮肤病：体癣、头癣、股癣、手癣、足癣、甲癣、花斑癣或癣菌疹。
7. 一种组合物的制药用途，所述的组合物含有(a)细胞合成因子抑制剂类免疫抑制剂：环孢霉素A；和(b)选自下组的抗真菌剂：氮唑类或烯丙胺类，其中免疫抑制剂与抗真菌剂的重量比为1∶5～5∶1，其特征在于，所述的组合物用于制备治疗浅部真菌病的抗真菌剂。
8. 一种组合物的制药用途，所述的组合物含有(a)细胞合成因子抑制剂类免疫抑制剂：环孢霉素A；和(b)选自下组的抗真菌剂：氮唑类或烯丙胺类，其中免疫抑制剂与抗真菌剂的重量比为1∶5～5∶1，其特征在于，所述的组合物用于制备抑制以下真菌生长的药物：毛癣菌属、表皮癣菌属或小孢子癣菌属。
9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的真菌选自：红色毛癣菌、 羊毛状小孢子菌、石膏样毛癣菌、犬小孢子菌或絮状表皮癣菌。”
针对上述专利权，请求人北京惠诚志霖知识产权代理有限公司于2011年07月15日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-9全部无效，其理由是：1）本专利的说明书不符合专利法第26条第3款的规定；2）权利要求1-9不符合专利法第26条第4款的规定；3）权利要求 1-9相对于证据2-1、2-2不符合专利法第22条第2款、第3款的规定。请求人同时提交了本专利授权公告文本以及如下证据：
证据1：《新编药物学》，陈新谦等主编，第15版，2003年3月，版权页、目录第4页、正文第122-123页、第699页，复印件共5页；
证据2-1：张震学位论文CNKI网络出版信息页，显示发表日期为2002年04月01日，打印件共1页；
证据2-2：张震学位论文CNKI网络出版摘要页，打印件共2页。
2011年08月15日，请求人提交了补充意见陈述，同时又提交了以下证据，并结合所提交的证据进一步陈述了关于本专利不符合专利法第22条第2、3款、第26条第4款规定的理由。
证据2-3：张震学位论文，封面页、目录页、正文第1-19页，复印件共21页。
证据3：专利文献WO 02/098463 A1，公开日2002年12月12日，扉页，正文第1-10页，及其中文译文第1-5页，复印件共16页。
依据上述证据1-3，请求人在无效宣告请求书以及补充意见陈述书中认为：1）根据证据1正文第122到123页对抗真菌药的分类，本领域技术人员不能知晓“氮唑类”抗真菌剂指代的是何种抗真菌剂，因此，本专利说明书中“氮唑类”这一术语含义不清楚；本专利实施例1-3中分别记载了“FLU＋CsA（2μg/ml）”、“BIF＋CsA（2μg/ml）”、“TEB＋CsA（2μg/ml）”的使用量，本领域技术人员不清楚此种记载方式中表示CsA与抗真菌剂均为2μg/ml,还是CsA为2μg/ml，或者仅仅表示抗真菌剂为2μg/ml，即实施例1-3的实验中没有清楚记载两种药物组合的量和比例。因此本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
2）“氮唑类”这一术语含义不清楚，无法根据说明书概括得到该术语涵盖的范围；烯丙胺类是一类抗真菌剂的统称，除特比萘芬外还包括萘替芬，而特比萘芬和萘替芬的化学结构和生物学性质差异巨大，根据特比萘芬与环孢霉素A联合用药的结果,本领域技术人员不能预期萘替芬与环孢霉素A合用也能产生预期效果；权利要求1中环孢霉素A与抗真菌剂的重量比为1：5到5：1,而实施例1-3是对真菌的体外实验，实施例5-6是与效果无关的制剂例，实施例4仅提供环孢霉素A/联苯苄唑以2:1比率联合使用的效果，本领域技术人员根据说明书记载的信息无法预见除联苯苄唑外其它抗真菌剂与环孢霉素A在1：5～5：1的比率范围内能够实现发明目的，也无法预见环孢霉素A/联苯苄唑的比率不为2：1时能够实现发明目的；此外，权利要求5中限定了多种剂型、权利要求6、8、9中限定了多种真菌病，然而本领域技术人员无法根据说明书记载的内容预期权利要求5、6、8、9中的所有技术方案都能具有所期望的效果，所以权利要求1-9得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
3）证据2-1和2-2公开了环孢菌素A和氟康唑的组合物，已经从作用机理、药理作用上揭示了二者合用的协同或增效作用，并且二者在组合物中的比率以及占组合物总量百分数也落入权利要求1的保护范围，证据2-3记载在氟康唑浓度大于MIC值（即＞0.5μg/ml）时，与环孢菌素A（＞0.156μg/ml）共同作用后杀菌作用增强。因此，证据2-3隐含公布了免疫抑制剂与抗真菌剂1：1的组合，而上述药液配制于药学上可接受的载体中，所以权利要求1-9不符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。
4）证据2-1和2-2公开了氟康唑和环孢菌素在体外具有针对真菌（例如白色念珠菌）的协同作用，其中的氟康唑是权利要求1所述抗真菌剂的一种具体药物。证据2-3公开了环孢菌素A与抗真菌剂的组合，虽然权利要求1的组合物进一步包含载体及载体含量并且进一步限定环孢菌素A与抗真菌剂的比率，然而这些技术特征限定的技术方案是本领域技术人员在不花费创造性劳动的基础上，经过有限次的试验即可得到的，本专利说明书亦未记载任何可以使得权利要求1具备创造性的试验结果，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
证据3首先从理论上阐明了钙调磷酸酶抑制剂与抗真菌剂组合用作抗真菌药物比单独的抗真菌药物更有效，此外，其中还记载了“本发明的抗真菌组成物，主要成分由抗真菌剂以及钙调磷酸酶活性抑制物质组成。抗真菌剂包括…氟康唑、伊曲康唑…咪康唑…联苯苄唑、…特比萘芬…。钙调磷酸酶活性抑制可以选自…比如：他克莫司、环孢霉素…。抗真菌剂和钙调磷酸酶的组合比例…例如…更优选是，1：50，1：20-20：1，1：10-10：1”的内容。证据3在试验例1-4中公开了各种具体药物组合的情形，例如在试验例1中公开了他克莫司（0.1μg/ml）与咪康唑（0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.08、0.1、0.15、0.2、0.25μg/ml）的组合；在试验例2中公开了环孢霉素（10μg/ml）与咪康唑（0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25μg/ml）的组合；在试验例4中公开了他克莫司（0.1μg/ml）与特比茶芬（0.2、0.25、0.5、1、1.5、2、3、5、7、10μg/ml）的组合。实施例1中还公开了他克莫司与咪康唑3：1比率的组合。而咪康唑与本专利中的氟康唑、伊曲康类似。由此可见，证据3公开了钙调磷酸酶抑制剂（例如环孢菌素）与抗真菌剂（例如氟康唑、伊曲康唑及其唑类类似物咪康唑、联苯苄唑、特比萘芬）的组合，还公开了它们的配比。因此在证据3所公开的信息的基础上，本领域技术人员不花费创造性劳动，经过有限次的试验即可得到本专利权利要求1的技术方案，因此权利要求1相对于证据3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
另外，证据2-3与证据3的结合，同样可以使本领域技术人员显而易见地得到权利要求1的技术方案。
权利要求2-6中的附加技术特征都是本领域技术人员根据证据2-3或证据3所公开的内容很容易想到的，并且本专利说明书亦未记载任何可以使得权利要求1具备创造性的试验结果，因此，基于以上类似的理由，权利要求2-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7-9请求保护环孢霉素A与抗真菌剂以1:5-5:1比率的组合物的制药用途，然而证据2-3和证据3中的环孢菌素与抗真菌剂组合的使用领域均直接涉及或预示可用于浅表性真菌，因此基于以上类似的理由，权利要求7-9也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年08月29日受理了上述无效宣告请求并将请求人于2011年07月15日提交的无效宣告请求书及证据副本、2011年08月15日补充提交的意见陈述书及其证据副本转送给了专利权人，要求专利权人在指定期限内答复，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2011年10月11日提交了意见陈述书，专利权人认为，《无效宣告请求受理通知书》与《专利权无效宣告请求书》表格中载明无效宣告请求人为北京惠诚志霖知识产权代理有限公司，但是《无效宣告请求书附页》中的无效宣告请求人是北京法大园科技有限公司，转送材料中的请求人主体存在错误，专利权人无法进行答辩。
专利复审委员会本案合议组于2011年10月19日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2011年11月23日对本案进行口头审理。
专利权人于2011年11月02日提交了意见陈述书，认为：1）“氮唑类”这一术语的含义是本领域的公知常识，是指含氮杂原子的唑类化合物，并且本专利说明书中对氮唑类化合物作出了限定，因而本领域技术人员可以知晓其含义；实施例1-3中的数据是参照美国国家临床实验标准委员会公布的“液基稀释法抗真菌剂敏感试验方案”进行的，本领域技术人员知晓其含义为CsA固定为2μg/ml，其余值为抗菌剂的MIC值，所以请求人关于本专利说明书不符合专利法第26条第3款规定的无效理由不能成立。2）萘替芬和特比萘芬虽然在化学结构和化学性质上有差别，但两种化合物的生物学性质和功能是类似的，都有抗真菌的功能且机理相似。本发明的核心是将免疫抑制剂和不同机理的抗真菌化合物组合达到针对不同生物过程的协同作用。因此本专利有足够的理由和试验数据支持烯丙胺类抗真菌剂和免疫抑制剂如环孢霉素A联合都可产生协同作用，实施例中所用的配比完全支持本专利的权利要求，因而请求人关于本专利权利要求不符合专利法第26条第4款规定的无效理由不能成立。3）证据2-3（与证据2-2是同一份证据）未公开权利要求1-9中所述的治疗浅部真菌病的具体配比范围，因此，证据2-3并不能破坏本专利权利要求1-9所述技术方案的新颖性。4）本专利权利要求1-9的技术方案是为解决“治疗浅部真菌病”的特定技术问题而设计的，具有所述配比的组合物能有效治疗由毛癣菌属、表皮癣菌属或小孢子癣菌属引起的浅部真菌病。本领域技术人员根据证据2-3和证据3公开的信息并不能显而易见地得到本专利权利要求1-9所述的技术方案。因此，关于本专利权利要求1-9相对于证据2-3或证据3或其结合不符合专利法第22条第3款的理由不能成立。
口头审理如期举行，请求人委托其代理人出席了本次口头审理，专利权人缺席本次口头审理。在口头审理过程中，合议组向请求人代理人当庭转交了专利权人于2011年10月11日和2011年11月02日提交的意见陈述书及其附件。合议组确认并记录了如下事实：（1）请求人当庭提供了用于证明证据2-3真实性的盖有“中国人民解放军军事医学科学院情报研究所医药卫生科学技术查新专用章”的检索报告。（2）请求人明确其无效宣告请求的范围和理由为：本专利的说明书不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-9不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求 1-9相对于证据2不符合专利法第22条第2款的规定；权利要求 1-9相对于证据2、相对于证据3、或相对于证据2和3的结合不符合专利法第22条第3款的规定。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
在本无效宣告请求案的审理过程中，专利权人未修改专利文件，因此本无效宣告请求审查决定所针对的文本为专利的授权公告文本。
2、证据认定
证据3是外文专利文献及其中文译文，专利权人在书面意见陈述中未对证据3的真实性、合法性、关联性、公开性和译文准确性提出反对意见。合议组经过核实，对证据3的真实性予以认可，其中文译文以请求人提供的译文为准。证据3的公开时间在本专利的申请日之前，可以作为评价本专利创造性的现有技术使用。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明是显而易见的。
本申请权利要求1请求保护“一种治疗浅部真菌病的抗真菌药物组合物，其特征在于，它含有以下组分：(a)细胞合成因子抑制剂类免疫抑制剂：环孢霉素A；(b)选自下组的抗真菌剂：氮唑类或烯丙胺类；(c)药学上可接受的载体，其中，免疫抑制剂和抗真菌剂占组合物总重量的0.001-99.9％，并且免疫抑制剂与抗真菌剂的重量比为1∶5～5∶1。”
证据3公开了抗真菌剂与钙调磷酸酶抑制剂的组合物，该组合物具有增强的抗真菌病活性，并具体公开了钙调磷酸酶抑制剂可以选自环孢霉素，而抗真菌剂可以选自氟康唑、伊曲康唑及其唑类类似物咪康唑、联苯苄唑、特比萘芬，它们的配比可以是1:10-10:1，该组合物中含有药物辅助成分，其剂型可以是软膏剂、搽剂、喷雾剂、洗剂、片剂、胶囊剂、溶液剂或注射剂等，该组合物治疗的真菌病可以是由毛癣菌属、念珠菌属、曲霉菌属引起的全身或局部真菌感染，效果尤其好（参见证据3的中文译文第1页说明书第1-2段，第2页第2、4-6段，第3页第5段）。其中所述的氟康唑、伊曲康唑、联苯苄唑均属于氮唑类化合物，特比萘芬属于烯丙胺类化合物。将权利要求1的技术方案与证据3公开的上述内容相比较可见，两者的区别在于：权利要求1中两种药物的比例是1∶5～5∶1，而证据3中是1:10-10:1；权利要求1中还限定了活性成分的总重量含量为0.001-99.9％，而证据3中对此没有做出限定；权利要求1中使用的是环孢霉素A，而证据3中使用的是环孢霉素。基于该区别特征，可以确定权利要求1所要解决的技术问题是制备一种含有具体比例和重量含量的免疫抑制剂和抗真菌剂组合物。
然而在证据3已经公开了免疫抑制剂和抗真菌剂能够组成组合物并具有治疗浅部真菌病的启示的基础上，本领域技术人员依据证据3中公开的1:10-10:1的比例范围、以及这两种活性成分的常规用量和药物制备的常规规范很容易就能确定二者的比例和重量含量，同时环孢霉素A是最为常用的一种环孢霉素，并且本专利的说明书中也没有记载权利要求1中所述的比例和重量含量能够产生预料不到的技术效果。因此，权利要求1相比于证据3不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
从属权利要求2的附加技术特征对两种活性成分的比例做出了进一步的限定，然而所述比例是本领域技术人员在证据3公开的技术方案的基础上，经过常规的实验和分析很容易就能实现的，而且没有证据表明这种选择产生了预料不到的技术效果，所以基于上述同样的理由，权利要求2相对于证据3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求3、4的附加技术特征对抗真菌剂的具体种类做出了进一步的限定，然而其中所述的抗真菌剂已经被证据3公开，所以基于上述同样的理由，权利要求3、4相对于证据3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求5引用权利要求1，其附加技术特征对组合物剂型做出了进一步的限定。证据3中已经公开了所述抗真菌组成物的剂型可以是软膏剂、搽剂、液剂（相当于溶液剂）、洗剂、喷雾剂、片剂、胶囊剂、注射剂剂型（参见证据3中文译文第2页第5段），即权利要求5的附加技术特征已经被证据3公开，所以基于上述同样的理由，权利要求5相对于证据3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求6引用权利要求1，其附加技术特征对所治疗的真菌病做出了进一步的限定，然而证据3中已经明确公开其抗菌组合物针对由毛癣菌属、念珠菌属、曲霉菌属引起的全身或局部真菌感染的效果尤其好（参见证据3的中文译文第3页第5段），而且本领域公知，权利要求6中所列出的体癣、足癣等皮肤癣是最常见的局部真菌感染，本领域技术人员在证据3的基础上结合本领域的公知常识很容易想到对这些常见的浅部真菌感染性疾病进行治疗，因此基于上述同样的理由，权利要求6相对于证据3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求7请求保护组合物用于制备治疗浅部真菌病的抗真菌剂的制药用途，权利要求8请求保护组合物用于制备抑制毛癣菌属、表皮癣菌属或小孢子癣菌属生长的药物的制药用途，然而证据3中已经明确公开其抗菌组成物针对由毛癣菌属、念珠菌属、曲霉菌属引起的全身或局部真菌感染的效果尤其好（参见证据3的中文译文第3页第5段），而且本领域公知，证据3中公开的毛癣菌属引起的真菌感染是常见的浅部真菌病，证据3中公开了所述组合物治疗毛癣菌属引起的真菌感染效果尤其好，而且，权利要求8中所列出的其他真菌也是本领域常见的引起浅部真菌感染的真菌，本领域技术人员很容易想到用该抗真菌组成物来治疗其他常见的真菌引起的浅部真菌感染。因此，基于与权利要求1相同的理由，权利要求7和8相对于证据3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求9引用权利要求8，其附加技术特征对所治疗的真菌菌属做出了进一步的限定，然而证据3中公开的毛癣菌属包括红色毛癣菌等真菌，而且，权利要求9中所列出的其他真菌也是本领域常见的引起浅部真菌感染的真菌，证据3已经公开其抗真菌组成物可治疗由毛癣菌属引起的局部真菌感染，本领域技术人员很容易想到用该抗真菌组成物来治疗其他常见的真菌引起的浅部真菌感染，基于上述同样的理由，权利要求9相对于证据3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
专利权人认为本专利权利要求1-9的技术方案是针对所要解决的特定技术问题“治疗浅部真菌病”而设计的，具有所述配比的组合物组成能有效治疗由毛癣菌属、表皮癣菌属或小孢子癣菌属引起的浅部真菌病。本领域技术人员根据证据2-3和证据3公开的信息并不能显而易见的得到本专利权利要求1-9所述的技术方案。对此，合议组认为，如上所述，证据3已经公开了其抗真菌剂组合物可治疗由毛癣菌属等真菌引起的局部真菌感染，而体癣、足癣等局部皮肤真菌感染是最常见的浅部真菌病，即证据3已经公开了用抗真菌剂组合物治疗浅部真菌病的技术特征。而且，本专利的说明书中并没有记载能够表明具有其所述配比组合物能够产生预料不到的技术效果的证据，因此，专利权人的意见不能成立。
基于以上事实和理由，合议组做出如下决定。
三、决定
宣告200410017933.8号发明专利权权利要求1-9全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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