发明创造名称：低剂量艾替开韦制剂及其应用
外观设计名称：
决定号：17946
决定日：2012-01-09
委内编号：4W101010
优先权日：2000-02-29
申请（专利）号：200510128719.4
申请日：2000-08-29
复审请求人：
无效请求人：江苏正大天晴药业股份有限公司
授权公告日：2010-04-07
审定公告日：
专利权人：布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司
主审员：王冬
合议组组长：郭婷
参审员：陈龙飞
国际分类号：A61K31/522，A61K9/20，A61K9/48，A61P1/16，A61P31/20
外观设计分类号：
法律依据：专利法实施细则第21条第2款、专利法第26条第4款、专利法第26条第3款、专利法第22条第3款
决定要点：判断某一技术特征是否为必要技术特征，应从所要解决的技术问题出发，并考虑说明书描述的整体内容。
全文：
本专利的专利号为200510128719.4，优先权日为2000年02月29日，申请日为2000年08月29日，授权公告日为2010年04月07日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 艾替开韦用于制备口服给药每日一次用于治疗成人患者乙肝病毒感染的片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有0.001mg-5mg粘着于可药用载体基质上的艾替开韦，其中聚维酮用作粘性物质并且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备的：
(a)将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水，
(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上，
(c)干燥步骤(b)所述包衣艾替开韦的载体基质以除去所述溶剂，和
(d)将步骤(c)所述干燥的包衣艾替开韦的载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。
2. 权利要求1的用途，其中所述艾替开韦的含量为0.01mg-5mg。
3. 权利要求2的用途，其中所述艾替开韦的含量为0.5mg。
4. 权利要求2的用途，其中所述艾替开韦的含量为1.0mg。
5. 权利要求1的用途，其中所述组合物含有一种或多种其他药物活性物质。
6. 权利要求1的用途，其中所述载体基质选自微晶纤维素、磷酸钙、糊精、葡萄糖、葡萄糖结合剂、甘露醇、山梨醇和蔗糖，并且所述艾替开韦是通过具有足够粘性的聚合粘合性物质聚维酮粘着在所述基质上的。
7. 权利要求1的用途，其中所述药物组合物包含润滑剂和崩解剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠，并且所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、预明胶化淀粉和玉米淀粉。
8. 艾替开韦用于制备片剂药物组合物的用途，所述片剂组合物含有：
0.01％艾替开韦，
93.24％微晶纤维素，
4.0％交联聚维酮，
2.50％聚维酮，和
0.25％硬脂酸镁，所述百分数是基于重量/重量的，并且所述药物组合物的总重量为100mg，
并且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备的：
(a)将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水，
(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的微晶纤维素基质上，
(c)干燥步骤(b)所述包衣艾替开韦的微晶纤维素基质以除去所述溶剂，和
(d)将步骤(c)所述干燥的包衣艾替开韦的微晶纤维素基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。”
请求人江苏正大天晴药业股份有限公司于2011年06月22日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是：权利要求1-8不符合专利法实施细则第21条第2款的规定；权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-8不符合专利法第22条第3款的规定；说明书不符合专利法第26条第3款的规定，请求宣告权利要求1-8无效。请求人提交了本专利的授权公告文本和以下证据：
证据1：Joseph Torres和Stephen Locarnini，Antiviral Chemotherapy for the Treatment of Hepatitis B Virus Infections，Gastroenterology，2000，第118卷，封面页、第S83-S103页，及其中文译文，复印件共48页；
证据2：BMS-200475 Entecavir，Drugs of the Future ，1999，24(11)，第1173-1177页，及其中文译文，复印件共12页；
证据3：《药剂学》，毕殿洲主编，第四版，人民卫生出版社，1999年11月第四版第25次印刷，封面页、书名页、出版信息页、第151-157页、第291-292页、第316-319、321-325页，复印件共21页；
证据4：Lucy .S.C. Wan.等人，Incorporation and distribution of a low dose drug in granules, International Journal of Pharmaceutics，88(1992)，第159-163页，及其中文译文，复印件共9页；
证据5：本专利审查中间文件：第一次审查意见通知书与相关的意见陈述，第二次审查意见通知书与相关的意见陈述，复印件共23页。
请求人认为：（1）根据证据5可知（参见答复第一次审查意见通知书的意见陈述第3页第16-20行，答复第二次审查意见通知书的意见陈述书第2页倒数第1段第2-4行、第3页第2-4行），本发明要解决的是低剂量艾替开韦药物组合物的均匀性问题，聚维酮和水的用法用量是艾替开韦溶解、制粒过程中以及实施权利要求1方法的关键，本领域技术人员公知，聚维酮为一类聚合物的总称，当某一类型聚维酮作为粘合剂使用时，因其分子量、浓度等不同将表现出不同的粘合性能，例如证据3第319页的记载，因此，对聚维酮分子量或规格以及在水溶液中浓度（或水的用量）的限定是解决所述技术问题的必要技术特征，但是权利要求1并未限定这样的技术特征，因此权利要求1不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，同理权利要求2-8也不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。（2）权利要求1中限定的艾替开韦最低含量为0.001mg，低于说明书证明的最低有效量0.05mg的50倍，本领域技术人员根据说明书无法预测包含所述含量的艾替开韦药剂能有效抑制乙肝病毒的DNA水平。说明书没有公开已经成功制备出分散均匀的0.01mg/100mg的片剂，本领域技术人员更加无法合理预测当艾替开韦含量为0.001mg，在制成组合物时也能解决“超低剂量的分散均匀问题”或是“解决了低剂量艾替开韦的药物组合物的均匀性问题”。权利要求1没有限定组合物成分，存在艾替开韦绝对含量无限降低的可能，使本领域技术人员更加无法预测这种组合物也能解决“分散均匀”，从而有效抑制血清DNA水平的问题，因而权利要求1得不到说明书的支持。说明书中也没能证明权利要求2-4的组合物被成功制备出来，并解决“分散均匀问题”；权利要求5没有被证明也能够实现说明书公开的抑制乙肝病毒DNA水平的技术效果，甚至产生副作用；权利要求6-7引用权利要求1仍然存在所述缺陷，不符合专利法第26条第4款规定；权利要求8没有限定其中药物组合物的具体用途，本领域技术人员无法确认制备出的药物组合物能够用于除抑制乙肝病毒DNA外的其他疾病，因此，权利要求8得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（3）本专利解决的技术问题在于“本发明使用粘性物质的目的解决的是超低剂量的分散均匀问题”或是“解决了低剂量艾替开韦的药物组合物的均匀性问题”，所用聚维酮的规格和其溶液中水的用量（或聚维酮水溶液的浓度）是本发明方法的关键，但说明书没有公开聚维酮分子量和规格、水溶液浓度或水的用量，另外说明书通篇没有给出任何的“分散均匀”的效果实验数据。因而本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定。（4）权利要求1的技术特征包括两部分，一是给药方式与组合物中艾替开韦的含量；二是组合物的制备方法。证据1公开了乙肝病毒感染的患者每日口服0.5-2.5mg艾替开韦能够有效地降低血清中乙肝病毒DNA水平2-3平均对数（参见证据1第S89页表2第5行以及译文第12页表2）。每日一次的给药频率不属于药物制备特征，而且尽管证据1没有具体说明每日口服剂量是一次还是数次口服，但其包含了一日一次给药的方式。片剂和胶囊也是常规的口服剂型。证据2公开了1、2.5、5、10、20和40mg的I期临床单次口服剂量（参见证据2右栏第3段“临床研究”以及译文第6页倒数第6行），因此，证据1或证据2均公开了口服艾替开韦组合物治疗乙肝病毒感染患者的用途，公开了组合物中艾替开韦的含量，权利要求1与证据1或2的不同之处在于没有公开药物组合物的制备方法，权利要求1实际要解决的技术问题是“低剂量艾替开韦的药物组合物的均匀性问题”。然而权利要求1记载的制备方法，是药物制剂领域常用的流化床制粒、干燥、混合的方法（例如参见证据3第154-155页），并且证据3公开了可将含量小的活性成分溶于制剂中和聚维酮一起进行制粒、干燥和混合。证据4公开了制备低剂量药物颗粒的方法，具体公开了将药物溶解于聚维酮溶液中，利用流化床制粒机将所述药液喷雾到流化床的乳糖上（参见证据4第160页左栏倒数第1段以及译文第2页第9-14行），乳糖即载体基质，在流化床中处于运动状态，证据4还公开了将包被颗粒表面的液滴干燥的步骤，尤其指出“本文的研究结果表明，流化床制粒时，将药物溶解于粒化液体中有利于低剂量药物的分布”。因此证据4公开了权利要求1所要解决技术问题的方法并具体公开了步骤（a）、（b）、（c），未公开步骤（d），但是在制备片剂或胶囊剂中加入其他所需成分，如润滑剂或崩解剂是本领域的常规技术手段，因此证据3或证据4结合公知常识（证据3）公开了权利要求1的制备方法，权利要求1相对于证据1或2与证据3的结合，相对于证据1或2与证据4和证据3的结合不具备创造性。权利要求2-4的含量在证据1或证据2中已被公开，同样不具备创造性。权利要求5的附加技术特征已经被证据1或2公开，不具备创造性。权利要求6限定的载体基质是片剂或胶囊等口服给药形式的常规基质（参见证据3第317-318页），因而权利要求6不具备创造性。权利要求7限定的润滑剂和崩解剂是片剂制备中常用物质（参见证据3第321页-324页），因而权利要求7不具备创造性。证据2（参见第1176页右栏第1段以及译文第6页第13-16行）公开了鸭子体内试验填喂的剂量为1.0、0.1、0.01mg/kg/天，鸭子重量一般为1-2kg，则证据2公开了0.01-0.02mg的口服剂量，因此证据2公开了权利要求8中艾替开韦的含量，至于该组合物中其他组分的含量，说明书中也未公开这些组分能够产生任何预想不到的技术效果，在活性成分含量确定后本领域技术人员根据片剂制备过程所需赋形剂的公知常识（参见证据3公开的载体、粘合剂、润滑剂以及崩解剂等）通过有限次实验能够容易选择，所述制备方法也是一种流化床常规制粒方法，因而权利要求8相对于证据2与证据3的结合、证据2与证据4和证据3的结合不具备创造性。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2011年7月7日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将无效宣告请求书及其他有关文件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复。
2011年8月22日专利权人提交了意见陈述书，专利权人认为：（1）本专利说明书第2页第0008段说明了本发明涉及低剂量艾替开韦药物组合物以及用于安全有效治疗乙肝病毒感染的应用，在第4页第0012段对治疗对象进行了限定，在第4页第0015段说明低剂量艾替开韦药物组合物可有效治疗乙肝病毒感染，而不会产生有害的副作用。这些记载说明本发明要解决的技术问题是提供低剂量艾替开韦药物组合物来治疗成年人类患者乙肝病毒感染，并通过权利要求1所述方法得到了药物组合物，权利要求1提供了充足信息去实现本发明的主要目的，低剂量艾替开韦分散均匀性问题是本专利方法产生的特别有益的效果，而不是本发明解决的主要技术问题。本领域技术人员可以根据常规技术手段选择适合本发明的聚维酮以及合适的水用量，说明书实施例也举例说明聚维酮规格为USP，因此本专利说明书对说明书所用聚维酮已经进行了举例教导。证据3仅一般性公开了常规制粒方法，并教导本领域技术人员在制备药物时选择合适的水量，但不可能使本领域技术人员丧失本发明能力，如证据3指出，聚维酮分子量和规格是本领域技术人员容易获得的，相似地，本专利方法使用的水量也属于本领域技术人员的常规判断力，证据3证明聚维酮规格和水用量选择本领域技术人员能力范围内，权利要求1-8符合专利法实施细则第21条第2款的规定。（2）说明书实施例公开了0.05、0.1、0.5和1mg的药剂，证明了其抗病毒活性效果，给出了低剂量艾替开韦的抗病毒剂量依赖趋势，本领域技术人员能够预期0.001-5mg也能实现抗病毒活性，因此权利要求1、6-7得到说明书的支持。本领域技术人员根据说明书详细教导以及实施例1-5能够理解并确定本发明的产品具有良好的均匀性，而且实施例6证实这些低剂量艾替开韦组合物的安全性和抗病毒活性，实施例证明了0.05、0.1、0.5和1mg的低剂量艾替开韦组合物能够实现本发明，本领域技术人员能够理解概括为0.001-5mg是合理的，请求人没有任何证据和翔实的理论分析支持其观点，因此权利要求2-4得到说明书的支持。说明提供了充分信息教导本领域技术人员选择其他活性物质，这也在本领域技术人员常规技术范围内，本领域技术人员不可能故意选择不相关或有害物质，因此权利要求5得到说明书的支持。权利要求8解决的技术问题是提供基于艾替开韦的片剂药物组合物，其现有特征足以教导本领域技术人员制备出这样的片剂组合物，没有理由要求在权利要求中限定组合物的医药用途。而且本领域技术人员基于现有技术也容易理解所述组合物可用于治疗患有乙肝病毒的患者，因此权利要求8得到说明书的支持。（3）本发明的首要目的是提供低剂量艾替开韦药物组合物治疗成年人类患者乙肝病毒感染，说明书对此进行了清楚完整的说明，聚维酮规格以及水用量属于本领域技术人员的常规选择，说明书教导了所述组合物能够治疗成年人类患者乙肝病毒感染，而且给出足够信息使得本领域技术人员能够制备这样的药物组合物，因此本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定。（4）本专利权利要求覆盖了药品艾替开韦，对于治疗乙肝非常有效，该药品所具备的必需效力通过权利要求所述方法获得。证据1公开的“患者”是美洲旱獭，没有关于人类患者的记载，本专利明确涉及人类患者的治疗。而且证据1表明终止治疗后很快出现复发，基于证据1，本领域技术人员实际上会被阻碍去采用艾替开韦来治疗人类患者。证据1与本专利在疾病、对象、剂量、剂型、给药方案、制备方法等方面有诸多不同，证据1不能使本专利权利要求显而易见。证据2公开了I期临床研究，施用对象是没有感染乙肝病毒的健康患者，没有公开或暗示艾替开韦会有效用于治疗患有乙肝病毒的成年人类患者，证据2与本专利在疾病、对象、剂量、剂型、给药方案、制备方法等方面有诸多不同，这些区别因素是有机整体，不能得出本专利的方案。证据3公开了药剂学的一般公知常识，没有公开艾替开韦用于治疗乙肝病毒用途以及制备方法的任何内容。证据4公开了低剂量药物在颗粒中的引入和分布方法，没有公开艾替开韦治疗乙肝的用途、效力、用于安全治疗所需剂量方案或含量均匀性，制备方法步骤也与本专利不相同。证据3、4没有克服证据1、2的缺点，因此，证据1-4没有教导本领域技术人员以请求人所述方式将它们组合在一起以实现本专利请求保护的技术方案，而且本专利的产品上市解决了人们一直渴望解决但始终未能获得成功的技术难题，并在商业上获得成功，因而权利要求1-8具备创造性。
2011年9月23日，本案合议组向双方当事人发出口头审理通知书，定于2011年11月9日本案进行口头审理。
2011年9月23日，本案合议组发出转文通知书，将专利权人于2011年8月22日提交的意见陈述转给请求人，要求其于口头审理时进行答复。
2011年11月9日和2011年11月25日，举行了口头审理。双方当事人的委托代理人参加了口头审理，双方当事人对合议组成员无回避请求，对对方出庭人员的身份和资格无异议。口头审理中，合议组对请求人提出的无效宣告请求理由和事实进行了充分调查，并听取了各方当事人的陈述。口头审理过程中认定的事实如下：
（1）2011年11月25日，专利权人当庭提交权利要求书替换页（共3项），请求人对专利权人的修改无异议，合议组接受专利权人提交的权利要求书修改文本作为审查基础。
（2）在专利权人提交的权利要求书修改文本的基础上，请求人明确其无效宣告请求理由为：权利要求1-3不符合专利法实施细则第21条第2款的规定；权利要求1-3不符合专利法第26条第4款的规定；说明书不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-2相对于证据1和证据3，证据1、证据4和证据3，证据2和证据3，证据2、证据4和证据3不符合专利法第22条第3款的规定，权利要求3相对于证据2和证据3，证据2、证据4和证据3不符合专利法第22条第3款的规定。
（3）请求人当庭递交了证据1的公证认证文件，证据2、证据4的公证文件以及证据3的原件。专利权人对证据1的真实性以及译文没有异议，对公开时间有异议，对证据2-5无异议。
口头审理结束后，请求人和专利权人就口头审理中各自的主张于2011年12月2日分别提交了口审代理词。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查基础
专利权人于2011年11月25日在口头审理中当庭提交了权利要求书修改文本，所作修改为删除了权利要求1-2、5-7，保留权利要求3-4、8，并将它们重新编号为权利要求1-3。修改后的权利要求书如下：
“1、艾替开韦用于制备口服给药每日一次用于治疗成人患者乙肝病毒感染的片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有0. 5mg粘着于可药用载体基质上的艾替开韦，其中聚维酮用作粘性物质并且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备的：
（a）将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水，
（b）将步骤（a）的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上，
（c）干燥步骤(b)所述包衣艾替开韦的载体基质以除去所述溶剂，和
（d）将步骤（c）所述干燥的包衣艾替开韦的载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。
2、艾替开韦用于制备口服给药每日一次用于治疗成人患者乙肝病毒感染的片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有1.0mg粘着于可药用载体基质上的艾替开韦，其中聚维酮用作粘性物质并且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备的：
（a）将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水，
(b）将步骤（a）的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上，
(c)干燥步骤(b)所述包衣艾替开韦的载体基质以除去所述溶剂，和
(d)将步骤（c）所述干燥的包衣艾替开韦的载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。
3、艾替开韦用于制备片剂药物组合物的用途，所述片剂组合物含有：
0.01％艾替开韦，
93.24％微晶纤维素，
4.0％交联聚维酮，
2.50％聚维酮，和
0.25％硬脂酸镁，所述百分数是基于重量/重量的，并且所述药物组合物的总重量为100mg，
并且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备的：
(a)将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水，
(b)将步骤（a）的溶液喷雾到同时运动着的微晶纤维素基质上，
(c)干燥步骤(b)所述包衣艾替开韦的微晶纤维素基质以除去所述溶剂，和
(d)将步骤（c）所述干燥的包衣艾替开韦的微晶纤维素基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。”。
经审查，合议组认为专利权人对权利要求书的修改符合专利法及审查指南的相关规定，予以接受，因此，本决定的审查文本为专利权人于2011年11月25日提交的权利要求1-3以及本专利授权公告的说明书第1-6页。
（二）无效宣告请求的理由和范围
根据请求人在无效程序中的意见陈述和口头审理中的确认，其主张的无效宣告请求的理由和范围是：权利要求1-3不符合专利法实施细则第21条第2款的规定；权利要求1-3不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-2相对于证据1和证据3，证据1、证据4和证据3，证据2和证据3，证据2、证据4和证据3不符合专利法第22条第3款的规定，权利要求3相对于证据2和证据3，证据2、证据4和证据3不符合专利法第22条第3款的规定；说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
（三）关于证据
请求人当庭递交了证据1的公证认证文件，证据2、证据4的公证文件以及证据3的原件。
专利权人对证据1的真实性、中文译文无异议，因此合议组对证据1的真实性和中文译文予以确认。
专利权人对证据1的公开时间有异议，对此，合议组认为：请求人提交的证据1复印件封面上有“FEB 24 2000”字样，在请求人提交的证据1的公证文件中，有图书馆馆长在其职责范围内出具的证言，证实证据1于2000年2月24日被图书馆收藏的情况，公证员核实了出证人的身份，上述公证文件又经过了法定认证程序，从而可以将证据1的公开时间认定为2000年2月24日。尽管专利权人对证据1的公开时间存有疑问，但未能提供有说服力的反对意见及相应反证，因此，合议组认为，证据1公开在本专利优先权日（2000年2月29日）之前，属于专利法意义上的现有技术。
专利权人对证据2-5无异议，因此合议组对证据2-5的真实性、公开时间以及相关中文译文予以确认。
（四）关于专利法实施细则第21条第2款
专利法实施细则第21条第2款规定：独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。
判断某一技术特征是否为必要技术特征，应从所要解决的技术问题出发，并考虑说明书描述的整体内容。
请求人认为本专利所要解决的技术问题是低剂量药物分散均匀性的问题，在制备方法中应当限定聚维酮分子量或规格以及在水溶液中浓度（或水的用量），但是权利要求1-3中并没有对这些特征做进一步地限定，缺少解决技术问题的必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
合议组认为：结合本专利说明书背景技术部分对美国专利5206244以及WO9809964的描述、发明内容部分对本发明的详细描述以及实施例部分提供的实验数据可知，本发明所要解决的技术问题是提供含低剂量艾替开韦的药物组合物来有效治疗乙肝病毒感染，至于请求人引用证据5提及的“分散均匀性问题”则是进一步优选的效果。权利要求1中已经记载了为解决本发明所要解决的技术问题的活性成分、含量、病症等所有必要技术特征，聚维酮分子量或规格以及在水溶液中浓度（或水的用量）属于组合物中所含辅料的特征，这些特征并不是解决本发明所要解决的技术问题的必要技术特征，因此合议组对请求人有关权利要求1不符合专利法实施细则第21条第2款规定的主张不予支持。基于相同的理由，合议组对请求人有关权利要求2-3不符合专利法实施细则第21条第2款规定的主张也不予支持。
（五）关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
根据该条款规定，在判断权利要求是否得到说明书的支持时，应当考虑说明书的全部内容以及参照相关的现有技术，如果从说明书全部内容以及相关现有技术来看，能说明权利要求的概括是适当的，则应当认为权利要求得到了说明书的支持。
1、请求人认为说明书没有记载能够证明成功制备出含量为0.5mg、1.0mg艾替开韦的组合物，从而解决了分散均匀性问题，因此权利要求1-2得不到说明书的支持。
合议组认为：首先，如上所述，本发明所要解决的技术问题是提供含低剂量艾替开韦的药物组合物来有效治疗乙肝病毒感染，说明书实施例6提供的实验数据已经证实该技术问题得到了解决，分散均匀性问题不属于本发明所要解决的技术问题，而只是进一步优选的效果；其次，说明书第3页描述了本发明药物组合物的一般制备方法，给出了辅料及相应含量的选择，实施例1-5描述了含10微克、10毫克、50微克、1毫克艾替开韦片剂或胶囊的制备，由于说明书中已经给出了相应的教导，且所述方法及辅料的选择均是常规的，本领域技术人员完全能够成功制备出含0.5mg、1.0mg艾替开韦的组合物。因此，合议组对请求人有关权利要求1-2得不到说明书支持的主张不予支持。
2、请求人认为权利要求3没有限定药物组合物的用途，本领域技术人员无法确认制备出的药物组合物除能够用于抑制乙肝病毒DNA外，还能够用于治疗何种其他疾病，因此权利要求3得不到说明书的支持。
合议组认为：权利要求3要求保护的是艾替开韦用于制备片剂药物组合物的用途，药物组合物的医药用途是由其所包含的活性成分确定的，现有技术与本专利所公开的信息均是艾替开韦可用于治疗乙肝病毒感染，本领域技术人员根据现有技术与本专利所公开的信息可以预见权利要求3所制备的药物组合物是用于治疗乙肝病毒感染，因此，权利要求3的概括是适当的，能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定，合议组对请求人有关权利要求3得不到说明书支持的主张不予支持。
（六）关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
根据该条款规定，在判断说明书是否公开充分时，需要本领域技术人员根据其自身所具有的知识和能力进行评价。
请求人认为本专利所要解决的技术问题是低剂量艾替开韦的药物组合物的均匀性问题，其分散均匀是本领域技术人员不进行检测无法预测或确定，必须给出相关的实验数据，所用聚维酮规格和其溶液中水的用量是关键，但说明书没有公开聚维酮分子量和规格、使用水溶液浓度或水的用量，因为说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
合议组认为：首先，如上所述，本发明所要解决的是提供含低剂量艾替开韦的药物组合物来治疗成人患者乙肝病毒感染，并且说明书实施例6提供的实验数据已经证实该技术问题得到了解决，分散均匀性问题不属于本发明所要解决的技术问题，而是进一步选优的效果，证明分散均匀的实验证据并不是达到充分公开要求所必需的；其次，说明书中描述的药物组合物制备方法是本领域常规的流化床制粒法，将药物和粘合剂溶于溶剂中再喷雾于载体基质上是流化床制粒中的常规方法，这种方法能够使小剂量药物分散均匀是本领域技术人员已知的，而且说明书实施例也举例说明了聚维酮符合USP的要求，聚维酮属于本领域常规粘合剂，聚维酮规格和常规用量是本领域技术人员熟知的，水量也属于本领域技术人员的常规选择范畴内，因此本领域技术人员根据说明书所描述的制备方法可以制备出相应的艾替开韦药物组合物。合议组对请求人提出的本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定的主张不予支持。
（七）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该条款规定，如果权利要求请求保护的技术方案相对于已有的技术是显而易见的，则该权利要求请求保护的技术方案具有突出的实质性特点，反之则不具有突出的实质性特点。
关于权利要求1
权利要求1请求保护艾替开韦用于制备口服给药每日一次用于治疗成人患者乙肝病毒感染的片剂或胶囊
形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有0.5mg粘着于可药用载体基质上的艾替开韦，其中聚维酮用作粘性物质并且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备的：(a)将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水，(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上，(c)干燥步骤(b)所述包衣艾替开韦的载体基质以除去所述溶剂，和(d)将步骤(c)所述干燥的包衣艾替开韦的载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。
1.1．证据1与证据3、证据1与证据4和证据3
证据1记载了乙肝病毒感染的核苷类似物，其中包括艾替开韦，其剂量为每天口服0.5-2.5mg（参见证据1译文第12页表2中“艾替开韦(BMS-200475）”)。
证据1与权利要求1相比，两者的区别技术特征包括证据1没有公开所述剂量的适用对象。
对此，请求人认为：首先，从证据1的表面形式上看，表2的内容主要包括：临床实验中的药代动力学、体外抗病毒活性(EC50)和血清HBV?DNA的减少和可能的作用机理，其中第2-5列均为临床实验中药代动力学的参数；其中第8列的参数HBV DNA的减少根据不同药物研究阶段不同既有人体的也有动物模型的，因此第5列的剂量确定为人的口服剂量0.5-2.5mg/每天。第10列指出了该药物的临床试验为II期。药物进行II期临床，表明实验是在患有乙肝疾病的患者中进行的，而且给药剂量已经确定。
其次，证据1表2的第5栏记载的其他药物均是临床上人的使用剂量，详细情况见下表：
药名
临床试验剂量
证据1译文对临床试验剂量的说明
拉米夫定
口服每天100mg
第15页第10行、第17页第14行
泛昔洛韦
口服500mg每天3次
第18页第21行
阿德福韦双特戊酯
口服每天5-30mg
第19页第23-28行
洛布卡韦
口服200mg每天2-4次
第21行第8-11行
因此，0.5-2.5mg为人每日口服剂量，而专利权人认为上述剂量为旱獭的剂量缺乏证据支持。
对此，合议组认为：首先，虽然表2第5栏记载了艾替开韦口服剂量为0.5-2.5mg/每天，第10栏记载了艾替开韦处于II期临床试验阶段，但是未明确记载所述剂量的适用对象，也未记载第5栏和第10栏之间存在必然关联；其次，在证据1译文第21页第4段有关艾替开韦研究状况的介绍中，仅记载了细胞实验结果和以旱獭为对象的研究结果，虽然该部分记载了艾替开韦已经开始了I-II期临床研究，但是并没有记载II期临床研究的剂量范围；再次，虽然表2中第5栏记载的拉米夫定、泛昔洛韦、阿德福韦双特戊酯、洛布卡韦的剂量是临床上人的使用剂量，但在缺乏直接说明和引用文献证实的情况下，由上述药物的剂量为人临床使用剂量并不能必然得出所记载的艾替开韦剂量也为人的临床使用剂量。综上所述，根据证据1的记载，难以确定0.5-2.5mg这一剂量的适用对象，请求人认为0.5-2.5mg为人每日口服剂量缺乏足够证据的支持。由于适用对象不明，证据1也没有给出可将0.5mg剂量的艾替开韦用于治疗成人患者乙肝病毒感染的技术启示。
证据3公开了（第154-155页）流化床制粒方法，证据4公开了制备低剂量药物颗粒的方法及所用载体基质，由证据3和证据4公开的内容可以看出，证据3、4仅是公开了药物制剂的制备方法，其中未提供关于艾替开韦的任何信息。因此，本领域技术人员在证据1的基础上结合证据3，或在证据1的基础上结合证据4和证据3均无法显而易见的得到权利要求1的技术方案，而且本专利说明书记载了每天服用一次0.5mg艾替开韦对乙肝病毒具有治疗效果。因此，权利要求1相对于证据1与证据3、证据1、证据4和证据3的结合具备专利法第22条第3款规定的创造性，请求人的相关理由不能成立。
1.2．证据2与证据3、证据2与证据4和证据3
证据2公开了1、2.5、5、10、20和40mg艾替开韦的I期临床单次口服剂量（参见证据2译文第6页倒数第6行）。将权利要求1与证据2相比可知，证据2未公开0.5mg的点值，且证据2的剂量为用于I期临床实验的剂量，权利要求1要求保护的是用于成人患者的有效剂量。
对此，合议组认为， I期临床试验的目的是研究人对药物的耐受程度，其所采用的研究对象为健康人类志愿者，而非疾病患者，且耐受性试验需要正确地选择初试剂量，初试剂量一般低于有效剂量。从证据2公开的信息看，其中记载的1mg剂量是最低剂量，可以推定其是初试剂量，依据现有证据尚无法确定1mg剂量能够有效治疗乙肝病毒感染的剂量，其余剂量点值则更加远离权利要求1所要求保护的0.5mg点值，因此，证据2没有给出可将0.5mg艾替开韦用于治疗成年患者乙肝病毒感染的技术启示，证据3、4中也未提供关于艾替开韦的任何信息。因此，本领域技术人员在证据2的基础上结合证据3，或在证据2的基础上结合证据4和证据3无法显而易见的得到权利要求1的技术方案，而且本专利说明书记载了每天服用一次0.5mg艾替开韦对乙肝病毒具有治疗效果，因此，权利要求1的技术方案具备创造性，请求人相关理由不能成立。
关于权利要求2
权利要求2请求保护艾替开韦用于制备口服给药每日一次用于治疗成人患者乙肝病毒感染的片剂或胶囊
形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有1.0mg粘着于可药用载体基质上的艾替开韦，其中聚维酮用作粘性物质并且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备的：(a)将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水，(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上，(c)干燥步骤(b)所述包衣艾替开韦的载体基质以除去所述溶剂，和(d)将步骤(c)所述干燥的包衣艾替开韦的载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。
2.1证据1与证据3、证据1与证据4和证据3
权利要求2与证据1相比，区别技术特征包括证据1未具体公开1.0mg的点值，且证据1没有公开所述剂量的使用对象。请求人认为，虽然证据1没有公开权利要求2中的剂量1.0 mg，但是其包含在证据1公开的剂量范围0.5-2.5mg内，是可以选择的。
对此，合议组认为，如上所述，证据1没有说明每天0.5-2.5mg剂量的使用对象，在此情况下，本领域技术人员自然无法预见1mg剂量的艾替开韦可用于治疗成人患者乙肝病毒。证据3、4中也未提供关于艾替开韦的任何信息。因此，本领域技术人员在证据1与证据3，或证据1与证据4和证据3的基础上均无法显而易见的得到权利要求2的技术方案，而且本专利说明书记载了每天服用一次1mg艾替开韦对乙肝病毒具有治疗效果，因此，权利要求2的技术方案具备创造性，请求人相关理由不能成立。
2.2证据2与证据3、证据2与证据4和证据3
权利要求2与证据2相比，区别技术特征包括证据2的剂量是用于I期临床实验的剂量，权利要求2要求保护的是用于成人患者的有效剂量。请求人认为，证据2公开了1、2.5、5、10、20和40mg艾替开韦的I期临床单次口服剂量（参见证据2译文第6页倒数第6行），即公开了上述剂量的艾替开韦组合物制备治疗抗乙肝病毒感染的口服药的用途。
对此，合议组认为，依据现有证据无法确定1.0mg剂量是能够有效治疗乙肝病毒感染的剂量，其余剂量点值远离权利要求2所要求保护的1.0mg点值，基于以上评述权利要求1的相同理由，本领域技术人员在证据2的基础上结合证据3，或在证据2的基础上结合证据4和证据3也无法显而易见的得到权利要求2的技术方案，而且本专利说明书记载了每天服用一次1mg艾替开韦对乙肝病毒具有治疗效果，因此，权利要求2的技术方案具备创造性，请求人相关理由不能成立。
3、关于权利要求3
权利要求3请求保护艾替开韦用于制备片剂药物组合物的用途，所述片剂组合物含有：0.01％艾替开韦，93.24％微晶纤维素，4.0％交联聚维酮，2.50％聚维酮，和0.25％硬脂酸镁，所述百分数是基于重量/重量的，并且所述药物组合物的总重量为100mg，并且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备的：(a)将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水，(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的微晶纤维素基质上，(c)干燥步骤(b)所述包衣艾替开韦的微晶纤维素基质以除去所述溶剂，和(d)将步骤(c)所述干燥的包衣艾替开韦的微晶纤维素基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。
证据2（参见译文第6页第13-16行）公开了鸭子体内试验填喂的剂量为1.0、0.1、0.01mg/kg/天，由于鸭子重量一般为1-2kg，据此可估算鸭子的每天口服剂量为0.01-0.02mg，因此本领域技术人员根据证据2可以容易的选择在组合物中含0.01mg的艾替开韦。
证据2与权利要求3相比，证据2没有公开权利要求3中其他组分的含量，没有公开药物组合物的制备方法。虽然证据2没有公开权利要求3中的其他组分及含量，但是这些组分均为片剂制备过程中的常用辅料（参见证据3公开的载体、粘合剂、润滑剂以及崩解剂等），这些赋形剂的用量是本领域技术人员通过常规实验能够容易选择的。对于权利要求3所述制备方法，证据4公开了制备低剂量药物颗粒的方法及所用载体基质，具体公开了将药物溶解于PVP（聚维酮）水溶液中，利用流化床制粒机将所述药液喷雾到乳糖上（参见证据4译文第2页第9-14行），乳糖即是载体基质，在流化床中处于运动的状态，证据4还公开了将包被颗粒表面的液滴干燥的步骤（参见证据4译文第4页第11-14行），证据4尤其指出“本文的研究结果表明，流化床制粒时，将药物溶解于粒化液体中有利于低剂量药物的分布”（参见证据4译文第4页第25-26行）。由此可见，证据4具体公开了权利要求3制备方法中的步骤(a)、(b)、(c)，且这些步骤在证据4中所起的作用与所述区别特征在本专利中的作用相同，均是用于制备低剂量的药物组合物，有利于保证均匀性。虽然证据4没有公开与其他需要的成分混合的步骤，但是在制备片剂或胶囊制剂过程中，将制粒后的药物与其他需要的成分如“润滑剂”或“崩解剂”等（参见公知常识证据3第321-324页）混合是本领域技术人员的常规技术手段。因此，本领域技术人员在证据2的基础上结合证据4和公知常识（证据3）公开的技术手段来制备药物组合物，由此得到权利要求3请求保护的技术方案是显而易见的，因此，权利要求3的技术方案不具有突出的实质性特点，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
专利权人认为：本发明针对的治疗对象是人，本领域技术人员不能预期证据2中的动物剂量能够如本专利对人类乙肝病毒产生显著治疗效果，权利要求3具备创造性。
对此，合议组认为：发明是否具备创造性是针对要求保护的技术方案而言，权利要求3中并未限定给药对象，因此，合议组对专利权人的意见不予支持。
综上所述，权利要求3相对证据2与证据4和证据3的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，应予无效。
鉴于根据上述理由已经得出权利要求3应予无效的结论，本决定将不再使用其它证据组合方式针对权利要求3的创造性进行评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
在专利权人于2011年11月25日提交的权利要求书修改文本的基础上，宣告第200510128719.4号发明的权利要求3无效，在权利要求1和权利要求2的基础上继续维持该专利有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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