发明创造名称：4-R-取代的4-去甲氧基柔红霉素的制备方法
外观设计名称：
决定号：18205
决定日：2012-02-23
委内编号：4W101031
优先权日：
申请（专利）号：200480013747.5
申请日：2004-05-20
复审请求人：
无效请求人：朱泓宇
授权公告日：2008-04-09
审定公告日：
专利权人：?洛克斯股份有限公司
主审员：尹俊亭
合议组组长：吴红权
参审员：袁营
国际分类号：C07H15/252
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款，专利法第26条第4款，专利法实施细则第13条第1款
决定要点：权利要求所保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或者概括得出的技术方案，如果无效请求人没有提供充足的理由和证据证明授权公告的权利要求中概括的一个或多个技术方案不能解决发明要解决的技术问题，则对于无效请求人提出的授权公告的权利要求得不到说明书支持的无效主张，合议组不予支持。
全文：
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2008年04月09日公告授予的、名称为“4-R-取代的4-去甲氧基柔红霉素的制备方法”的第200480013747.5号发明专利权（下称本专利），其申请日为2004年05月20日，最早优先权日为2003年05月21日，专利权人为?洛克斯股份有限公司。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1. 一种制备通式(I)所示4-R-取代的蒽环类抗生素的方法：
式中，R为氢、具有1-16个碳原子的直链或支链的烷氧基、氧化烯基或氧化炔基、或者酯基COOR1′，其中，R1′是具有至多10个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，和An-是阴离子，它包括如下步骤：
(1)提供通式(II)所示的4-去甲基柔红霉素或者4-去甲基柔红霉素的衍生物：
式中，R1包括H、酰基或酰基卤，R2包括H、酰基或酰基卤、碳酸酯或席夫碱；
(2)用具有化学式 R3-SO2-X的磺化剂处理通式(II)所示的4-去甲基柔红霉素或者4-去甲基柔红霉素的衍生物，式中，R3是酰基、酰基卤基或者芳基，X是卤原子，或者-O-SO2-R3；形成通式(III)所示的4-去甲基-4-磺酰基-柔红霉素：
式中，R3包括卤代烷基或芳基；R1包括氢、酰基、或酰基卤；R2包括氢、酰基、酰基卤、碳酸酯基或席夫碱；
(3)在催化量的通式(IV)所示的化合物存在下使通式(III)所示的4-去甲基-4-磺酰基-柔红霉素和还原剂反应，所述还原剂包括甲酸、甲酸盐、或不饱和的化合物如CO、或者取代的烯基和炔基：
MLpL′q ????????????(IV)
式中，M表示过渡金属原子；L和L′表示相同或不同的阴离子或者中性分子，p和q在0-4之间变化，前提是p和q不同时为0；由此制得通式(IV)所示的保护的4-去甲氧基柔红霉素：
(4)在碱性溶液中水解所述保护的4-去甲氧基柔红霉素，制得通式(I)所示的4-R-取代的蒽环类抗生素。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，过渡金属M包括钯。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，过渡金属M包括镍。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，L包括选自HCOO-、CH3COO-和Cl-的阴离子，中性溶剂分子，单膦，二膦，磷酸酯和二胺。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，L包括选自1，3-二苯基膦基丙烷、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁和1，2-二(N-1-苯基乙基)N-(二苯基膦根)氨基)乙烷的螯合二膦。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，L′包括选自HCOO-、CH3COO-和Cl-的阴离子，中性溶剂分子，单膦，二膦，磷酸酯和二胺。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，L′包括选自1，3-二苯基膦基丙烷、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁和1，2-二(N-1-苯基乙基)N-(二苯基膦根)氨基)乙烷的螯合二膦。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原剂包括甲酸或甲酸盐。
9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式(I)中，R为具有1-16个碳原子的直链或支链的烷氧基、氧化烯基或氧化炔基。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，通式(I)中，R包括部分被芳基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酯基或酰氨基取代的包含1-16个碳原子的直链或支链的烷氧基、氧化烯基或氧化炔基。
11. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，R包括酯基COOR1′，其中，R1′是具有至多10个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基。
12. 一种制备通式(I)所示伊达比星的方法：
式中，R为氢，An-包括酸的阴离子，该方法包括如下步骤：
(1)提供通式(II)所示的4-去甲基柔红霉素或者4-去甲基柔红霉素的衍生物：
式中，R1包括H，R2包括三氟乙酰基；
(2)用包括三氟甲磺酸酐的磺化剂处理通式(II)所示的4-去甲基柔红霉素或者4-去甲基柔红霉素的衍生物，形成4-三氟甲磺酰基-3′-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素；
(3)在催化量的乙酸钯存在下使4-三氟甲磺酰基-3′-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素和还原剂反应，制得4-去甲氧基-3′-三氟乙酰氨基柔红霉素；
(4)在碱性溶液中水解所述4-去甲氧基-3′-三氟乙酰氨基柔红霉素，制得通式(I)所示伊达比星。
13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，通式(I)所示伊达比星包括盐酸伊达比星。”
针对上述专利权，朱泓宇(下称请求人)于2011年06月15日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利的说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1、3－11不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求12和13不符合专利法第9条的规定。除本专利的授权公告文本外，请求人还同时提交了以下证据1：
证据1：请求人声称的本专利说明书实施例1产物的高效液相色谱分析报告，复印件共2页。
请求人认为：
（1）按照说明书实施例1记载的内容重复所述试验，采用高效液相色谱分析得到的组分，通过对比证据1中4-三氟甲磺酰基-3′-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素标准品与重复实施例1所得组分的图谱（图1和2），发现实施例1的步骤无法得到4-三氟甲磺酰基-3′-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素。实施例2和3是在实施例1的基础上进行的，相应地也无法实现。因此，本专利的说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
（2）权利要求1限定步骤（1）中R1包括H、酰基或酰基卤，R2包括H、酰基或酰基卤、碳酸酯或席夫碱；步骤（2）化学式R3-SO2-X中R3是酰基、酰基卤基或者芳基，X是卤原子或者-O-SO2-R3，通式(III)中R1包括氢、酰基、或酰基卤，R2包括氢、酰基、酰基卤、碳酸酯基或席夫碱，R3包括卤代烷基或芳基；步骤（3）中还原剂包括甲酸、甲酸盐、或不饱和的化合物如CO、或者取代的烯基和炔基，M表示过渡金属原子，L和L′表示相同或不同的阴离子或者中性分子。但本领域技术人员根据说明书实施例的记载，无法得知除实施例所列举的基团之外的其它基团是否也能实现其目的。此外，权利要求1请求保护式(I)的4-R-取代的蒽环类抗生素，但说明书实施例仅列举了盐酸4-去甲氧基柔红霉素（盐酸伊达比星），本领域技术人员根据说明书实施例的记载无法得知权利要求1的方法是否还能得到其它式(I)所概括的蒽环类抗生素。因此，权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定。基于相同的理由，权利要求3－11也不符合专利法第26条第4款的规定。
（3）权利要求12和13的保护范围落在权利要求1的保护范围之内，属于权利要求1的特例。因此，权利要求12和13的保护范围与权利要求1的保护范围重复，不符合专利法第9条的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会依法受理了上述无效宣告请求，于2011年07月19日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将请求人于2011年06月15日提交的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，要求其在指定的一个月期限内答复。随后成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2011年09月02日，专利权人针对上述《无效宣告请求受理通知书》提交了意见陈述书，并提交了以下反证1：
反证1：发明人Aleksandr Itkin提供的经公证的声明，复印件共15页，其中文译文，复印件共11页。
专利权人认为：
（1）关于说明书的充分公开问题：
1）本专利的发明人之一Aleksandr?Itkin提供了经公证的声明，该证据支持本专利公开内容提供了充分的描述使本领域技术人员能够实施本发明。反证1中图1（即Exhibit 1）示出了根据本专利实施例1进行实验的结果，该实验产生的物质在约7.2分钟具有峰，请求人提交的证据1图2中标准品4-三氟甲磺酰基-3′-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素在约6.5分钟具有峰，反证1图1在证据1图2的实验误差范围内，表明该实验获得的物质是4-三氟甲磺酰基-3′-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素；
2）反证1图2（即Exhibit 2）是用已知量的4-三氟甲磺酰基-N-TFA-洋红霉素（即4-三氟甲磺酰基-3′-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素）参照物质尖峰标记的伊达比星批号020204的HPLC图，其中7.24分钟的峰是4-三氟甲磺酰基-N-TFA-洋红霉素的峰，与反证1图1中的峰在完全相同的位置，确认本专利实施例1获得的物质是4-三氟甲磺酰基-3′-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素；
3）根据实施例2和3对根据实施例1获得的物质进行了处理，确定产生了所需的产物，反证1图3（即Exhibit 3）为纯度99%的盐酸4-去甲氧基柔红霉素(即盐酸伊达比星)的HPLC图，图4（即Exhibit 4）为伊达比星参照标准的HPLC图，二者比较可知，本专利实施例1、2和3的方法制备的物质是盐酸伊达比星；
4）请求人没有正确地按照实施例1进行实验，其证据存在缺陷，没有对实验进行认证，也没有对假设的结果如HPLC图进行验证或证明，同时实验人员、地点以及实验条件等均不清楚。
基于上述事实，本专利的说明书符合专利法第26条第3款的规定。
（2）关于权利要求能否得到说明书支持的问题：
请求人没有提供证据证明权利要求1所要求保护的基团不能达到如所披露和/或要求的相同技术效果。基于所要求保护的试剂的性质，本领域技术人员能够利用他们的化学知识以及本专利说明书所披露的内容，无需过度劳动就能确定哪些基团能够成功。本专利公开的内容描述了式(I)的蒽环类的合成，并不仅是制备盐酸伊达比星的方法，本领域技术人员会理解本专利所描述的方法能够用于制备许多种不同的式(I)的4-R-取代的蒽环类抗生素，因此，权利要求1得到了说明书的实质支持，符合专利法第26条第4款的规定；基于相同的理由，权利要求3－11也符合专利法第26条第4款的规定。
（3）关于重复授权：权利要求12和13比权利要求1的保护范围小，它们的保护范围与权利要求1并不相同，因此符合专利法第9条的规定。
2011年09月15日，合议组将专利权人于2011年09月02日提交的上述意见陈述书及其附件的副本转送给请求人，要求其在一个月内答复。
2011年09月19日，专利权人补充提交了反证1的原件，共15页；用于证明反证1真实性的公证认证文件，共3页，及其中文译文，共2页。
2011年10月20日，请求人针对2011年09月15日发出的《转送文件通知书》提交了意见陈述书。请求人认为：
（1）关于说明书公开不充分：请求人提供的证据是真实的，也是完全按照说明书实施例的步骤进行的。在假定专利权人的陈述也真实的基础上，请求人认为说明书实施例中还有非常关键的内容没有公开。专利权人指出很可能在实施例1中的保温步骤之后加入冰的温度不同，可能会影响反应的结果，但说明书中并未披露冰温度的不同可能影响实验结果而完全得不到预期的产物。此外，专利权人的意见陈述存在自相矛盾的地方，例如专利权人指出步骤(b)中的温度可能需要改变到-20℃到-5℃，但是实施例1步骤(c)记载“将实施例1中步骤(b)的溶液骤冷至0℃”。根据常识如果是骤冷至0℃，那么步骤(b)的温度要明显高于0℃，对于本领域的普通技术人员来说，根本不可能想到将步骤(b)中的温度改变到-20℃到-5℃，因为这样做显然是明显违背实施例的教导的。
（2）关于权利要求得不到说明书支持：1）权利要求1中建议使用未受保护的4-去甲基柔红霉素作为起始化合物，R1＝R2＝H；提供通式(II)所示的4-去甲基柔红霉素或者4-去甲基柔红霉素的衍生物：
4-去甲基柔红霉素没有保护原子3′-N，不能被用来作为获得4-Tf-衍生的起始化合物，因为3′-NH2会磺化形成磺酰胺 (图1)。
磺酰胺在非常恶劣的条件下脱硫会不可避免地破坏分子的糖苷键连接，因此三氟甲磺酸基团3-NH-Tf是不可逆转并且不可能获得公式声称的化合物，在上述例子中，权利要求1使用未受保护的4-去甲基柔红霉素，不可能获得4-三氟甲磺酰基-4-去甲基柔红霉素，并且进一步的合成是不正确的。
2）美国专利5,587,495和美国专利5,218,130中，作为4-取代的蒽环类的原型R≠H，其中糖苷分子发生了转换，一个蒽环类分子是由一个不稳定的糖苷键相互连接糖苷和氨基糖，这种联系很容易被酸和强碱折断，因此修改糖苷的合成方法并不适用于蒽环类的所有分子，本专利未提供制备R≠H的4-取代的蒽环类抗生素的例子，因为这些尝试会失败。本专利实施例2中，4-三氟甲磺酰基-3′-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素加入甲酸三乙胺和钯加热至50℃，甲酸三乙胺是不表现出强酸或强碱属性的盐，糖苷键在它的存在下是稳定的。在美国专利5,218,130中，使用三丁胺生产糖苷R＝COOR′，温度为60℃，高温和强碱活动的组合，三丁胺和10％的盐酸会造成糖苷键的破坏。美国专利5,587,495中的例1获得R＝烷基、烯基或炔基，在此过程中使用10％的盐酸和三氟乙酸，在几秒钟内破坏糖苷键。
3）权利要求1请求一种制备通式(I)所示4-取代的蒽环类抗生素的方法：
式中，R为氢、具有1-16个碳原子的直链或支链的烷氧基、氧化烯基或氧化炔基，……。在美国专利5,587,495的原型中，有蒽环类合成的例子，R＝烷基、烯基或烯丙基，但没有氧[…]。作为一个复杂和不稳定的分子，4-三氟甲磺酰基-3′-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素，对于介绍这样的功能基团并不是微不足道的事情，请求人认为缺乏例子是本专利根本没有解决这个问题。
4）权利要求1的R1、R2包括了多种基团，而这些基团之间的化学性质差异较大，对于本领域技术人员来说，无法确定除了说明书实施例中所记载的基团以外的其它基团是否同样能够达到本发明的技术效果。
（3）关于重复授权：权利要求1已经保护了权利要求12和13的特定基团，在此情况下，权利要求12和13属于重复授权。
（4）本专利的另外三个发明人提供证言说明本专利不可实施。
2011年11月17日，本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2012年01月17日对本案进行口头审理，同时将专利权人于2011年09月19日提交的意见陈述书及其附件的副本转送给请求人，将请求人于2011年10月20日提交的意见陈述书的副本转送给专利权人，要求其分别在一个月内或者口头审理时当庭陈述意见。
口头审理因故改期，2011年12月01日，本案合议组再次向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2012年02月09日对本案进行口头审理。
2012年01月04日，专利权人针对2011年11月17日发出的《转送文件通知书》提交了意见陈述书，并提交了以下反证2－6（编号续前）：
反证2：Synbias Pharma Ltd．在德国慕尼黑行政法院针对专利权人Solux Corporation和发明人Aleksandr Itkin以及Dmitry Itkin提起诉讼的起诉状，复印件共24页，其英文译文，复印件共20页，其部分内容的中文译文，复印件共1页；
反证3：Synbias Pharma Ltd．在美国加州南区法院California State Court针对专利权人Solux Corporation和发明人Aleksandr Itkin以及Dmitry Itkin提起诉讼的起诉状，复印件共25页，其部分内容的中文译文，复印件共2页；
反证4：Solux Corporation在案件被暂时移交给联邦法院时提交的反诉状，复印件共25页，其部分内容的中文译文，复印件共16页；
反证5：欧洲专利局于2011年8月24日准予Synbias公司请求暂停对Solux Corporation欧洲专利申请No．0477189.4授权的请求的信函，复印件共2页，其中文译文，复印件共2页；
反证6：提交本专利的美国同族专利申请时发明人签署的声明，复印件共3页，其中文译文，复印件共3页；
专利权人认为：
（1）首先，本专利另外三个发明人是Synbias Pharma Ltd.公司（下称Synbias公司）的雇员，Synbias公司目前与专利权人之间存在法律争端（参见反证2－5），除发明人Aleksandr Itkin之外的发明人提供的声明存在偏见，是不公正的。其次，反证6表明，发明人Zabudkin、Matvienko和Matvyeyev提供的陈述与其在与本专利相应的美国同族专利申请中签署的声明内容存在相互矛盾。最后，专利权人未收到请求人声称的“本专利另外三个发明人提供的证言”，并且该证据超出了举证期限，应当不予采纳。
（2）对于步骤（h）中的温度可能需要改变到-20℃到-5℃的表述，其中存在明显笔误，“-5℃”应为“5℃”，因此，其与骤冷至0℃不矛盾，也不违背实施例的教导。
2012年01月17日，合议组成员发生变更，故本案合议组于2012年01月20日向双方当事人发出《合议组成员告知通知书》，告知双方当事人如果对变更后的合议组成员有回避请求，应当在收到通知书之日起7日内提交书面请求。在指定期限内，合议组未收到任何答复意见。
2012年02月09日，口头审理如期进行，双方当事人均委托代理人出席了口头审理。合议组对本案的所有无效宣告理由进行了调查，双方当事人均充分陈述了各自的意见，在此基础上，合议组确认并记录了如下事实：
（1）合议组将专利权人于2012年01月04日提交的意见陈述书及其附件的副本当庭转送给请求人。
（2）经合议组释明，本案属于根据2009年10月01日前提出的专利申请授予的专利权，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》和《施行修改后的专利法实施细则的过渡办法》的规定，应当适用原专利法及其实施细则的规定，请求人以权利要求12和13不符合专利法第9条有关同样的发明创造只能授予一项专利权的规定的无效宣告理由适用了修改后的专利法，合议组允许请求人将其变更为与之对应的原专利法实施细则第13条第1款。请求人当庭将权利要求12、13不符合专利法第9条有关同样的发明创造只能授予一项专利权的规定的无效宣告理由变更为权利要求12、13不符合专利法实施细则第13条第1款有关同样的发明创造只能授予一项专利权的规定。专利权人对此没有异议。
（3）请求人明确其无效宣告理由和范围为：依据证据1认为本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1、3－11得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求12、13不符合专利法实施细则第13条第1款有关同样的发明创造只能授予一项专利权的规定。
（4）专利权人对证据1的真实性有异议，认为证据1没有经过公证认证，来源不明确，并且其中的实验人员、实验条件等也都不清楚。请求人对反证1－6的真实性及译文准确性均无异议。
2012年02月23日，专利权人提交了补充意见陈述书。
至此，合议组认为本案的事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于法律适用
本案属于根据2009年10月01日前提出的专利申请授予的专利权，依据《施行修改后的专利法的过渡办法》和《施行修改后的专利法实施细则的过渡办法》的规定，本案的无效宣告请求适用中华人民共和国专利法（2000年）及中华人民共和国专利法实施细则（2001年）。
2、关于无效宣告请求审理的文本
本无效宣告请求审查决定以本专利授权公告的文本为基础作出。
3、关于无效宣告请求的理由和范围
本专利无效宣告请求的理由和范围为，本专利的说明书不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1、3－11不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求12、13不符合专利法实施细则第13条第1款的规定。
4、关于证据
（1）请求人提交的证据1
证据1是一份请求人声称系本专利说明书实施例1产物的高效液相色谱分析报告，用于证明重复实施例1的方法不能得到本专利所述的产物。请求人认为，证据1属国内文件，不需公证认证。专利权人对证据1的真实性有异议，认为证据1没有经过公证认证，证据1只是声称，不知道是不是按照本专利实施例1进行实验，且也不清楚证据1的来源。
对此，合议组认为，证据1是请求人声称根据实施例1记载的方法重复所述实验并采用高效液相色谱分析得到的产物所得到的实验报告。但是，该实验报告既没有记载出具的单位，没有加盖实验单位的印章和实验者的签名，且请求人在口头审理当庭也未告知证据1的实验在何处进行。因此，证据1的来源不清楚，在专利权人对证据1的真实性有异议的情况下，合议组对证据1的真实性无法确认，对证据1不予采信。
（2）专利权人提交的反证1－6
对于反证1，请求人对反证1的真实性及中文译文准确性无异议。专利权人提供反证1的证明目的是本专利公开的内容使得本领域技术人员能够实现，从而符合专利法第26条第3款的规定。对此，合议组认为，反证1是由本专利的发明人之一Aleksandr Itkin作出的一份证言，M S Marshall公证员出具的公证文件仅能证明反证1声明中的署名是由Aleksandr Itkin签署的，并不对声明内容的真实性负责。Aleksandr Itkin是本专利的共同发明人，与专利权人存在利害关系，同时作为该证言的出证人，Aleksandr Itkin也没有出席口头审理并接受质证，因此，仅以反证1不足以证明本专利的说明书公开充分。基于上述理由，反证1不能单独作为认定其所主张内容真实客观的依据，在无其它证据与反证1相互印证的情况下，合议组对反证1的内容不予采信。
对于反证2－6，合议组认为，审查指南第四部分第三章第4.3.2节规定，专利权人应当在专利复审委员会指定的答复期限内提交证据，专利权人提交或者补充证据不符合上述期限规定的，专利复审委员会不予考虑。对于反证2－6：请求人于2011年06月15日提出无效宣告请求，并且在之后的一个月内未补充新的理由和证据。专利复审委员会于2011年07月19日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，同时将请求人提交的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人，在该《无效宣告请求受理通知书》中，专利复审委员会已告知专利权人其应在收到该通知书之日起一个月内进行意见陈述。专利权人于2011年09月02日针对上述《无效宣告请求受理通知书》仅提交了意见陈述书和反证1。在此情况下，本案中，专利权人能够补充反证的期限为收到《无效宣告请求受理通知书》之日起的一个月内。专利权人于2012年01月04日提交的反证2－6超出了上述期限，且反证2－6也不属于可以在口头审理辩论终结前补充的公知常识性证据或者用于完善证据法定形式的公证书、原件等证据。同时，请求人虽对反证2－6的真实性及举证期限无异议，但从反证2－6的证明目的来看，反证2－6是用来反驳请求人意见陈述中的“本专利的另外三个发明人提供证言说明本专利不可实施”这一观点，在请求人未实际提交本专利的另外三个发明人的证言的情况下，反证2－6的证明目的也失去意义，综合上述因素，合议组对反证2－6不予采信。
5、关于专利法实施细则第13条第1款
专利法实施细则第13条第1款规定，同样的发明创造只能被授予一项专利。
就本申请而言，权利要求12－13保护一种制备通式(I)所示伊达比星的方法（详见案由部分）。
请求人认为，权利要求12和13的保护范围落在权利要求1的保护范围之内，属于权利要求1的特例。因此，权利要求12和13的保护范围与权利要求1的保护范围重复，不符合专利法实施细则第13条第1款的规定。
合议组查明，权利要求1保护一种制备通式(I)所示4-R-取代的蒽环类抗生素的方法，权利要求12保护一种制备通式(I)所示伊达比星的方法。将二者比较可知，就目标产物而言，虽然二者所制备的化合物的结构通式相同，但其4位取代基R的定义并不相同，具体而言，权利要求1中R为氢、具有1-16个碳原子的直链或支链的烷氧基、氧化烯基或氧化炔基、或者酯基COOR1′，而权利要求12中R仅为氢。除此之外，二者在合成步骤中所用试剂的选择也存在差异。由此可见，权利要求12与权利要求1的保护范围并不相同，权利要求12和1不属于同样的发明创造。同理，权利要求13与权利要求1的保护范围也不相同，不属于同样的发明创造。综上，权利要求12和13与权利要求1均不属于同样的发明创造，符合专利法实施细则第13条第1款的规定。
6、关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
请求人认为，根据证据1的实验结果，实施例1的步骤无法得到4-三氟甲磺酰基-3′-三氟乙酰氨基-4-去甲基柔红霉素，而实施例2和3是在实施例1的基础上进行的，其相应地也无法实现。因此，本专利的说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
合议组认为，由于证据1不被采信，继而，请求人根据证据1的实验结果认为本专利说明书不符合专利法第26条第3款规定的无效理由没有证据予以支持。此外，从本专利说明书实施例1的内容看，其详细给出了合成反应的原料、原料数量及工艺条件，尚不能得出本专利实施例1无法实现的结论，在此基础上，本着谁主张谁举证的原则，请求人认为实施例1-3不能实现从而导致本专利公开不充分的无效理由由于缺乏证据支持而不能成立。
7、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
权利要求所保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或者概括得出的技术方案，如果无效请求人没有提供充足的理由和证据证明授权公告的权利要求中概括的一个或多个技术方案不能解决发明要解决的技术问题，则对于无效请求人提出的授权公告的权利要求得不到说明书支持的无效主张，合议组不予支持。
本专利权利要求1、3－11保护一种制备通式（I）所示4-R-取代的蒽环类抗生素的方法（详见案由部分）。
如前文所述，请求人认为权利要求1、3－11得不到说明书的支持，其理由主要包括：（1）当通式（II）中R1＝R2＝H时，由于结构中的3′-NH2没有受到保护，NH2会在步骤2中磺化形成磺酰胺（如下图所示），
而磺酰胺在非常恶劣的条件下脱硫会不可避免地破坏分子中的糖苷键连接，因此通过步骤2不可能获得4-三氟甲磺酰基-4-去甲基柔红霉素，进一步的合成也是不正确的；（2）在US 5,587,495和US 5,218,130披露的R≠H的4-取代的蒽环类抗生素的合成中，糖苷分子发生了转换，蒽环与氨基糖通过不稳定的糖苷键连接，该糖苷键很容易被酸或强碱断裂，在二者制备R=COOR′或者烷基、烯基或炔基的实例中，其反应条件均会破坏糖苷键，因此修改糖苷的合成方法并不适用于所有的蒽环类分子，本专利未提供制备R≠H（包括R为氧化烯基或氧化炔基时）的4-取代的蒽环类抗生素的实例，因为这些尝试会失败。（3）根据说明书实施例的记载，本领域技术人员无法得知除实施例所列举的基团之外的其它基团是否也能实现其目的，也无法得知权利要求1的方法是否能够制得除盐酸伊达比星之外的其它式(I)所概括的蒽环类抗生素。
7.1 对于理由（1），合议组查明，根据本专利说明书第5页第3－5段的记载，在本专利的制备方法中，通式（II）化合物作为起始反应物，与磺化剂发生反应，该反应较好在位阻叔胺例如N,N-二异丙基乙胺和催化量的N,N-二甲基氨基吡啶存在下在吡啶中进行，并且大多数涉及C4-OH。合议组认为，首先，本领域技术人员已知，虽然当通式（II）中R1＝R2＝H时，化合物结构中的4-OH和3′-NH2都存在与磺化剂发生反应的可能性，但请求人并未提供公知常识性证据证明或通过明确的现有技术反应机理来说明该特定化合物在与磺化剂反应时反应主要发生于3′-NH2而非4-OH上，从而使得整个反应体系中4-OH不参与反应或者仅少量反应进而导致无法获得4-三氟甲磺酰基-4-去甲基柔红霉素。其次，请求人认为所形成的3′-磺酰胺是不可逆转因此无法获得目标产物，因为磺酰胺在非常恶劣的条件下脱硫会不可避免地破坏分子中的糖苷键连接，但请求人也未提供任何公知常识性证据证明或通过明确的现有技术反应机理来说明在即使形成3′-磺酰胺基团的情况下，如果除去3′-磺酰胺基团，其反应条件必然会导致分子中糖苷键的断裂从而无法得到目标产物。因此，请求人虽对该理由进行了初步的说理，但基于请求人未提供公知常识性证据来证明其主张，也未结合现有技术中明确的反应机理来进一步说理，故在请求人仅提供初步说理的情况下，合议组尚不足以得出本专利权利要求1得不到说明书支持的结论，故合议组对请求人的该理由同样不予支持。
7.2 对于理由（2），专利权人在口头审理时陈述，权利要求1中限定了步骤（3）中使用还原剂，所述还原剂包括甲酸、甲酸盐、或不饱和的化合物如CO、或者取代的烯基或炔基，如果还原剂是取代的烯基或炔基，则反应得到R为氧化炔基或氧化烯基的化合物，如果还原剂是CO，则形成R为酯基COOR1′的化合物，对于R为烷氧基的情况，还原剂是取代的甲酸或甲酸盐时可以实现。
合议组查明，US 5,587,495和US 5,218,130分别公开了如下结构的4-取代的蒽环类分子及其合成方法：
和
式（A） 式（B）
并且披露了上述两类化合物可以作为中间体化合物，通过与化合物反应，制备得到如下结构的蒽环类抗生素：
和
式（A′） 式（B′）
其中蒽环的4位取代基R或COOR均不为H。在US 5,587,495和US 5,218,130披露的R≠H的4-取代蒽环类抗生素的合成方法中，其首先对蒽环分子的4位取代基进行了修饰，得到了4位取代基不为H的蒽环类中间体化合物（即式（A）和式（B）），随后，中间体化合物与氨基糖进行连接，形成糖苷键，最终得到4位取代基不为H的取代蒽环类抗生素（即式（A′）和式（B′））。
合议组认为，首先，在US 5,587,495和US 5,218,130披露的合成方法中，由于对蒽环分子4位取代基的修饰反应发生在糖苷键形成之前，不会对后续形成的糖苷键产生影响，因此其反应条件的选择不会受到糖苷键可能断裂的限制。而本专利的方法以4-去甲基柔红霉素或其衍生物作为起始化合物，化合物结构中已经存在糖苷键，考虑到反应条件对糖苷键稳定性的影响，本领域技术人员在对4位取代基进行化学修饰时显然会对反应条件进行选择，例如放弃US 5,587,495和US 5,218,130中披露的可能导致结构中糖苷键断裂的反应条件，而选用其它糖苷键可以稳定存在的反应条件。
其次，根据本专利的记载以及专利权人的进一步解释，当4-取代蒽环类抗生素的R取代基不为H时，其是通过步骤（3）的反应即在催化量的通式（IV）所示的化合物存在下使通式（III）所示的4-去甲基-4-磺酰基-柔红霉素和还原剂反应来制备，对于该步反应，本专利说明书第6页第2－5段对其所涉及的反应试剂、条件等进行了详尽地说明，并且结合实施例2的内容看，式（III）化合物能够与还原剂顺利反应。请求人主张在制备R≠H的4-取代蒽环类抗生素时反应条件会导致糖苷键的断裂，但如上文所述，一方面，本领域技术人员会考虑到所用反应物的稳定性而对反应条件进行选择，另一方面，请求人也并未就此提供证据证明或通过明确的现有技术反应机理来说明在使式（III）化合物与所述还原剂反应时其反应条件必然会导致糖苷键的断裂从而无法制备得到本专利R≠H的4-取代蒽环类抗生素。
7.3 对于理由（3），合议组认为，在无效阶段，请求人仅对本专利权利要求中所概括的基团和方法得不到说明书支持的无效理由进行泛泛陈述，并未给出所述基团和方法得到不到说明书支持的任何证据或结合本领域的现有技术或证据进一步阐述所述基团和方法为何得不到说明书支持的具体理由，在本专利说明书中已对其制备方法所涉及的试剂、反应条件等进行了详细地描述，并列举了盐酸伊达比星的合成工艺的情况下，根据谁主张谁举证的原则，在没有证据或者证据不足以证明其主张的情况下，合议组对请求人的该理由不予支持。
在权利要求1能够得到说明书支持的情况下，从属权利要求3－11也能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
综上，在请求人未能就权利要求1、3－11得不到说明书支持的无效理由提供充足的理由和证据的情况下，合议组对请求人的上述主张不予支持。
根据上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持第200480013747.5号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。
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