发明创造名称：用作避孕剂的炔雌醇和屈螺酮的药物联合形式
外观设计名称：
决定号：18364
决定日：2012-03-14
委内编号：4W100942
优先权日：1999-08-31
申请（专利）号：00815054.0
申请日：2000-08-31
复审请求人：
无效请求人：赵卫星
授权公告日：2005-10-19
审定公告日：
专利权人：拜尔医药股份有限公司
主审员：潘珂
合议组组长：周英姿
参审员：闻雷
国际分类号：A61K31/565，A61K31/585，A61P15/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条, 专利法第22条第3款
决定要点：如果修改后的内容在原申请文件中有记载，或者所属技术领域的技术人员能够根据原申请文件记载的信息直接地、毫无疑义地确定，那么这种修改就是允许的，没有超出原说明书和权利要求书记载的范围。
全文：
本专利的专利号为00815054.0，优先权日为1999年08月31日，申请日为2000年08月31日，授权公告日为2005年10月19日。本专利的专利权人于2006年08月04日由先灵公司变更为舍林股份公司，2008年11月14日变更为拜耳先灵医药股份有限公司，2011年09月19日变更为拜尔医药股份有限公司。
本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中所述屈螺酮具有超过10000cm2/g的表面积。
2. 一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中所述屈螺酮是微粉化形式的。
3. 一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解。
4. 根据权利要求1或3的组合物，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
5. 根据权利要求1、2或3的组合物，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
6. 根据权利要求1-3之一的组合物，其中所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂是糖、糖醇和/或淀粉，所述糖选自于乳糖、葡萄糖和蔗糖，所述糖醇选自于甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇，而所述淀粉选自于小麦、玉米或马铃薯淀粉、改性淀粉和淀粉乙醇酸钠。
7. 根据权利要求1-3之一的组合物，其中所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂选自于聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和明胶。
8．根据权利要求3的组合物，其中炔雌醇具有如下的体外溶出：用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，搅拌速率为50rpm时，至少70％在30分钟内溶解。
9. 根据权利要求1-3之一的组合物，其为片剂、丸剂或胶囊剂的形式。
10. 一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且所述屈螺酮具有超过10000cm2/g的表面积。
11．一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且所述屈螺酮是微粉化形式的。
12. 一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，搅拌速率为50rpm时，至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述剂量单位中溶解。
13. 根据权利要求10或12的制剂，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
14. 根据权利要求10-12之一的制剂，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
15. 根据权利要求10-12之一的制剂，其额外包含7个或更少的不包含活性成分的日剂量单位，用于在至少连续21天的时间后口服给药，日剂量单位的总数至少为28。
16. 根据权利要求10-12之一的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为21、22、23或24，而不包含活性成分的日剂量单位的数量为7、6、5、或4。
17. 根据权利要求10-12之一的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为28或者是28倍数。
18. 根据权利要求17的制剂，其中所述28倍数是28的2-4倍。
19. 根据权利要求10-12之一的制剂，其额外包含数量为21、22、23或24的含有屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位，以及数量为7、6、5或4的不包含活性成分的日剂量单位。
20. 根据权利要求10-12之一的制剂，用于连续口服给药至少28天，其中至少21个所述日剂量单位包含屈螺酮和炔雌醇组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而7个或更少的日剂量单位仅单独包含0.01-0.05mg的炔雌醇。
21. 根据权利要求20的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为21、22、23或24，而仅单独包含炔雌醇的日剂量单位的数量为7、6、5、或4。
22. 根据权利要求10-12之一的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量是用于在连续28天的2或3倍的时间口服给药，接着连续21、22、23或24天给药屈螺酮和炔雌醇组合，并随后连续7、6、5或4天给药不包含活性剂的日剂量单位或者给药非日剂量单位。
23. 根据权利要求10-12之一的制剂，其中所述日剂量单位是片剂、丸剂或胶囊剂的形式。
24. 屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且所述屈螺酮具有超过10000cm2/g的表面积。
25. 屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且所述屈螺酮是微粉化形式的。
26. 屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解。
27. 根据权利要求24-26之一的用途，其是用于治疗痤疮。
28. 根据权利要求24-26之一的用途，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
29. 根据权利要求24-26之一的用途，其中屈螺酮的含量相当于2.5-3.5mg的日剂量。
30. 根据权利要求24-26之一的用途，其中炔雌醇的含量相当于0.015-0.03mg的日剂量。
31. 根据权利要求24-26之一的用途，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
32. 根据权利要求24-26之一的用途，其中炔雌醇具有如下的溶出性质：用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，搅拌速率为50rpm时，至少70％在30分钟内溶解。
33. 根据权利要求24-26之一的用途，其中所述药物组合物是片剂、胶囊或丸剂的形式。
34. 根据权利要求24-26之一的用途，其中所述哺乳动物是人。”
针对本专利权，赵卫星（下称请求人）于2011年05月27日提交了无效宣告请求书，同时提交了证据1-15，请求宣告本专利权利要求全部无效（委内编号4W100942）。此后，请求人于2011年6月15日提交了无效宣告程序意见陈述书，并于2011年06月27日提交了无效宣告程序补正书，后两次提交的意见陈述书均是对无效请求书的补正或补充。请求人提交的证据1-15为：
证据1（附件1）：WO9804269A及其中文译文，1998年2月5日公开，复印件共15页，及其中文译文共15页；
证据2（附件2）：US5922349A及其中文译文，1999年7月13日公开，复印件共20页，及其中文译文共21页；
证据3（附件3）：US5620705A及其中文译文，1997年4月15日公开，复印件共10页，及其中文译文共10页；
证据4（附件4）：US5849329A及其中文译文，1998年12月15日公开，复印件共11页，及其中文译文共12页；
证据5（附件5）：US5382434A及其中文译文，1995年1月17日公开，复印件共12页，及其中文译文共12页；
证据6（附件6）：Melgardt M De Villiers等，Influence of cohesive properties of micronized drug powders on particle size analysis，《Pharmaceutical and biomedical analysis》第13卷第3期，1995年，封面页、版权页、书名页、前言页、第191－198页及其中文译文，复印件共20页；
证据7（附件7）：US5700486A及其中文译文，1997年12月23日公开，复印件共9页，及其中文译文共9页；
证据8-1：本专利授权公告文本，复印件共22页；
证据8-2：本专利公开文本，复印件共22页；
证据9（附件9）：Gordent T Mclnnes等，《The Journal of Clinical Pharmacology》，第22卷第8－9期，1982年第8－9月，书名页、目录第i、ii页、第410－417页及其中文译文，复印件共19页；
证据10（附件10）：Joel T. Hargrove等，《American Journal of Obstetrics and Gynecology》，第161卷第4期，书名页、目录页、第948-951页及其中文译文，1989年10月，复印件共14页；
证据11（附件11）：Werner Krause等，《Journal of Chromatography（Biomedical Applications）》，第230卷第1期，书名页、目录页、第37-45页及其中文译文，1982年6月11日，复印件共20页；
证据12（附件12）：Werner Krause等，《Steroids》，第40卷第1期，书名页、目录页、第81-90页及其中文译文，1982年6月，复印件共19页；
证据13（附件13）：W.Krause等，《European Journal of Clinical Pharmacology》，第25卷第2期，书名页、第231-236页及其中文译文，1983年，复印件共13页；
证据14（附件14）：Iain J.Mcgilveray博士，《Drug Information Journal》，第30卷，书名页、第1029-1037页及其中文译文，1996年，复印件共20页；
证据15（附件15）：《The United States Pharmacopeia??The National Formulary》，1995年，（美国药典23(USP23)NF15），美国药典委员会编，封面页、第1790-1799页及其中文译文共3页，复印件共14页；
在上述意见陈述中，请求人的无效理由概括为：
1、本专利权利要求1、3-10、12-24、26-34不符合专利法第33条的规定。具体理由是（1）权利要求1中“屈螺酮具有超过10000cm2/g的表面积”在说明书中是与粒径分布共同解释微粉化概念的，权利要求1中仅仅限定了表面积，造成权利要求1及其从属权利要求超范围；（2）权利要求3中 “其中用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解”与说明书原始记载相比存在如下区别：a、该权利要求没有限定“用USP溶解试验装置2”，b、说明书记载的是针对“含3mg屈螺酮的片剂”的溶解实验，和c权利要求没有限定水为900ml，因此权利要求3及其从属权利要求超范围。
2、对于权利要求27要求保护的“治疗痤疮”的技术方案，在说明书中未提供相应的实验数据，本领域技术人员无法根据现有技术预测其能够实现所述效果，因此说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
3、权利要求2、4-7、9、11、13-23、25、27-34中的“微粉化”不清楚，本领域普通技术人员不清楚其要求保护的范围，从而不符合专利法第26条第4款的规定；此外，权利要求2、4-7、9、11、13-23、25、27-34中所涉及“微粉化”范围没能以说明书为依据：本专利说明书仅涉及“至多2个颗粒的直径大于30μM”，而证据6中指出粒度不同对药物影响很大，证据9中平均粒径为2．21uM的微粒化螺内酯片剂与标准的螺内酯片剂（平均粒径为78.8μM）相比生物利用度存在差异，证明并非所有的微粉化的粒子都能实现同样的效果，因此本领域普通技术人员根据说明书并不能概括出所有“微粉化”均能实现其发明目的，因此上述权利要求得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
4、（1）本专利权利要求1、10、24与证据1的区别仅在于证据1中未公开屈螺酮的表面积，证据2公开了为提高吸收，将屈螺酮等药物微粉化，证据6公开了呋塞米微粉具有超过10000m2/g的表面积，为了使药物微粉化，超过该表面积是常规选择，因此基于证据1、2和6的组合，本专利权利要求1、10、24不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（2）证据6公开了呋塞米微粉具有超过1000m2/g的表面积，公知常识及证据9、10均证明采用微粉化提高生物利用度是常规方式，证据11-13证明屈螺酮微粉化是显而易见的，因此基于证据1、6、9-13的组合，权利要求1、10、24不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（3）证据2公开了屈螺酮微粉化的技术特征，而证据9-14证实了屈螺酮微粉化是显而易见的，因此基于证据1、2、6、9-14的组合，权利要求1、10、24不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（4）基于证据1和2的组合，或基于证据1、9-13的组合，或基于证据1、2和9-14的组合，权利要求2、11、25不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；“用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解”是对产品效果的描述，不能作为产品的限定特征，因此基于证据1或基于证据1-3和证据9-14、证据15的结合，权利要求3、12、26不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；进而，上述独立权利要求的从属权利要求也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年07月13日受理了上述无效宣告请求，并将请求人的上述无效宣告请求书、意见陈述书、补正书及附件副本转给专利权人，要求其在指定期限内予以答复。
2011年07月07日，无效请求人再次提交了意见陈述书和两份新证据（编号续前）。请求人认为，其在本案中所提交的证据和美国法院对于与本专利具有相同申请日及权利要求的美国专利的无效判决中关于创造性所采用的证据是一致的。
证据16：2008年03月03日美国联邦地方法院针对美国专利US6787531所作的的判决及其中文翻译，复印件，共97页；
证据17：2009年08月05日美国联邦巡回上诉法院所作的针对美国专利US6787531的判决及其中文翻译，复印件，共20页。
合议组于2011年08月08日将无效请求人提交的上述证据转给了专利权人，要求其在指定期限内答复。
专利权人针对上述无效宣告请求于2011年08月29日提交了意见陈述书和权利要求书的全文替换页（附件1，共4页25项），同时还提交了对于请求人证据1-7、9-11、13、14的中文译文更正（附件2－1至2－12）以及反证1-25：
反证1（附件3）：Nickisch等，“Sǎure-Katalysierte umlagerungen von 15β，16β-Methylen-17α-pregnen-21，17-carbolaction-derivaten”，《Tetrahedron Letters》，1986年，第27卷第45期，第5463-5466页复印件共4页，部分中译文共2页；
反证2（附件4）：WO?98/06738A，1998年2月19日公开，复印件共14页, 及其部分中译文共2页；
反证3（附件5）：Michael?E.Aulton著，《Pharmaceutics:TheScience of Dosage Form Design》，Churchill?Livingstone?1988年出版，书名页、版权页、目录页、第1－13、135－173页、Adrian Funke博士的宣誓书、相应的公证书，共58页，及其部分中文译文共3页；
反证4（附件6）：A.T.Florence等著，《Physicochemical Principles of Pharmacy》，第2版，Macmillan出版有限公司1988年出版，封面、扉页、出版信息页、目录页、第105－107页原文复印件共12页，部分中译文共1页；
反证5（附件7）：Bauer等著，《Pharmazeutische Technologie》，Georg?Thieme出版社，1993年，封面、出版信息页、第205页复印件共3页，部分中译文共1页；
反证6（附件8）：《Remington’s Pharmaceutical Sciences》第18版，1990年出版，封面、扉页、出版信息页、目录、第1435页复印件共7页，部分中译文共1页；
反证7（附件9）：Adrian Funke博士的宣誓书及其公证文件（编号为572/2010），2010年11月25日，打印件共9页，及其中译文共6页；
反证8（附件10）：Hartmut Blode博士的宣誓书及其公证文件（编号为545/2010），2010年11月29日，复印件共5页，其中译文3页；
反证9（附件11）：美国专利商标局于1997年1月23日出具的优先权证明及其附件（申请号为US08/535,402、申请日为1995年09月28日的美国专利申请文件），复印件共53页，部分中译文共2页；
反证10（附件12）：美国专利申请US?5,897,539，1999年4月27日公开，复印件共20页，及其部分中译文共1页；
反证11（附件13）：WO?97/11680A，1997年4月3日公开，复印件共49页，及其部分中译文共1页；
反证12（附件14）：Noeske-Jungblut博士的宣誓书其附件（Elliesen博士在美国专利商标局提交的宣誓书、附件A及其简历），复印件共9页，其部分中译文共5页；
反证13（附件15）：美国专利申请US?4,196,188，1980年4月1日公开，复印件共4页，及其部分中译文共1页；
反证14（附件16）：Maxson等，“Bioavailability of oral micronized progesterone”，《Fertility and Sterility》，第44卷第5期，1985年11月，封面页、出版信息页、第622-626页复印件共5页，部分中译文共1页；
反证15（附件17）：Melia等，“Review article：mechanisms of drug release from tablets and capsules.2.dissolution”，《Alimentary?Pharmacology Therapeutics》，第3卷第6期，1989年12月，封面页、版权页、第513-525页复印件共5页，部分中译文共1页；
反证16（附件18）：《The United States Pharmacopeia??The National Formulary》，1995年，（美国药典23(USP23)NF15），封面页、第1790-1799页复印件共11页，部分中译文共3页；
反证17（附件19）：EP?1?214?076?B1，2003年11月19日授权公告，复印件共17页，部分中译文共1页；
反证18（附件20）：2006年11月17日EPO作出的关于驳回针对EP?1?214?076?B1无效请求的判决（案卷号22259EP02），复印件共6页，部分中文译文6页；
反证19（附件21）：EP?1?257?280?B1，2005年10月5日公告，复印件共26页，部分中译文共2页；
反证20（附件22）：基于EP?1?257?280?B1的修改稿，复印件共23页，部分中译文共2页；
反证21（附件23）：2009年02月26日欧洲专利局（EPO）就EP?1?257?280?B1专利作出的无效判决（案号：24300EP02），复印件共12页，部分中译文共6页；
反证22（附件24）：“现代口服避孕药的发展与研制特点”，黄紫蓉，《实用妇产科杂志》，2009年2月，第25卷第2期，第67-69页，复印件共3页；
反证23（附件25）：《药剂学》，邹立家主编，中国医药科技出版社，1996年12月，封面页、第414-418页、第424-426页、版权页，复印件共10页；
反证24（附件26）：US?3?146?244?A，公开日为1964年4月25日，复印件共2页，及其部分中文译文共1页；
反证25（附件27）：R.Bannemerschult等人，“A Multicenter,Uncontrolled Clinical Investation of the Contraceptive Efficacy, Cycle Control, and Sagety of a New Low Dose Oral Contraceptive Containing 20μg Ethinyl Estradiol and 100μg Levonorgestrel Over Six Treatment Cycles”，Contraception，1997年公开，第285-290页复印件共6页，部分中文译文共1页。
专利权人对授权的权利要求书所作的修改为，删除权利要求1、8、10、17-19、22、24、32，将从属权利要求9的部分附加技术特征合并到权利要求3中，将权利要求23的部分附加技术特征合并到权利要求12中，将权利要求33的部分附加技术特征合并到权利要求26中，并对权利要求重新编号，调整引用关系。修改后的权利要求书为：
“1. 一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中所述屈螺酮是微粉化形式的。
2. 一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解，其中所述组合物为片剂形式。
3. 根据权利要求2的组合物，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
4. 根据权利要求1、2或3的组合物，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
5. 根据权利要求1-3之一的组合物，其中所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂是糖、糖醇和/或淀粉，所述糖选自于乳糖、葡萄糖和蔗糖，所述糖醇选自于甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇，而所述淀粉选自于小麦、玉米或马铃薯淀粉、改性淀粉和淀粉乙醇酸钠。
6. 根据权利要求1-3之一的组合物，其中所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂选自于聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、羧甲基纤维 素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和明胶。
7. 根据权利要求1的组合物，其为片剂、丸剂或胶囊剂的形式。
8. 一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且所述屈螺酮是微粉化形式的。
9. 一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，搅拌速率为50rpm时，至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述剂量单位中溶解，其中所述日剂量单位是片剂形式。
10. 根据权利要求9的制剂，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
11. 根据权利要求8-10之一的制剂，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
12. 根据权利要求8-10之一的制剂，其额外包含7个或更少的不包含活性成分的日剂量单位，用于在至少连续21天的时间后口服给药，日剂量单位的总数至少为28。
13. 根据权利要求8-10之一的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为21、22、23或24，而不包含活性成分的日剂量单位的数量为7、6、5、或4。
14. 根据权利要求8-10之一的制剂，用于连续口服给药至少28天，其中至少21个所述日剂量单位包含屈螺酮和炔雌醇组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而7个或更少的日剂量单位仅单独包含0.01-0.05mg的炔雌醇。
15. 根据权利要求14的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为21、22、23或24，而仅单独包含炔雌醇的日剂量单位的数量为7、6、5、或4。
16. 根据权利要求8的制剂，其中所述日剂量单位是片剂、丸剂或胶囊剂的形式。
17. 屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且所述屈螺酮是微粉化形式的。
18. 屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解，其中所述药物组合物是片剂的形式。
19. 根据权利要求17或18的用途，其是用于治疗痤疮。
20. 根据权利要求18的用途，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
21. 根据权利要求17、18或20的用途，其中屈螺酮的含量相当于2.5-3.5mg的日剂量。
22. 根据权利要求17、18或20的用途，其中炔雌醇的含量相当于0.015-0.03mg的日剂量。
23. 根据权利要求17、18或20的用途，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
24. 根据权利要求17的用途，其中所述药物组合物是片剂、胶囊或丸剂的形式。
25. 根据权利要求17、18或20的用途，其中所述哺乳动物是人。”
专利权人在意见陈述书中提出了以下意见：
1、关于证据的译文：请求人对证据2的翻译存在重大错误，证据2中只有黄体酮被“微粉化的”所限定，并未公开微粉化的屈螺酮，其优选实施方式和实施例1-3中公开的孕激素为左炔诺孕酮，并非微粉化形式的。反证9-11是证据2同族专利，可佐证证据2只公开了“微粉化的黄体酮”，反证12中Elliesen博士（反证9-11的发明人之一）的陈述，也可佐证证据2仅公开了“微粉化的黄体酮”，反证13、14都记载了黄体酮必须进行微粉化才能具有医药用途，反证18为欧洲专利局的判决，也认定证据2没有毫无疑义地公开微粉化的屈螺酮且证据2中也没有公开微粉化的目的是为了提高吸收效果。证据1、3-7、9-11、13-14的中文译文也存在错误，因此对于上述证据均提交了专利权人重新修正的中文译文（附件2-1至附件2-12）。
2、专利权人对权利要求书进行了修改，所述修改符合审查指南关于无效程序中权利要求修改的有关规定；关于专利法第33条，（1）原权利要求1、8、10、17-19、22、24和32已经删除，（2）首先本领域技术人员知道USP?XXIII?Paddle?Method?II一直都是使用USP装置2(又称浆法装置)，因此，权利要求2实质上并没有引入新的技术特征；其次虽然在说明书第3页中是以“含3mg屈螺酮的片剂”作为试验对象对迅速溶解进行定义，但是迅速溶解与具体使用多少量的药物没有直接关系，相反，该迅速溶解的标准适用于本发明的所有药物组合物，包括权利要求中的“2-4mg的屈螺酮片剂”；最后本领域技术人员能够理解溶解试验应当参考专利说明书，即应当使用900ml水，由于权利要求2已经明确限定要用USP?XXIIIPaddle?Method?II来测定屈螺酮的溶出度，相当于已经定义了“900ml水”；所以，权利要求2没有引入新的技术特征，符合专利法第33条的规定。同理，修改后的权利要求3-6、7、9-13、14、15、16、18-23、24和25也符合专利法第33条的规定。
3、关于公开充分：实施例5已经说明本专利的包含屈螺酮和炔雌醇的片剂能够降低睾酮等雄激素水平，而降低雄激素水平即可治疗痤疮是公知常识，因而说明书公开充分，符合专利法第26条第3款的规定。
4、关于创造性
4.1、现有技术对屈螺酮的认识情况：反证1和2证实屈螺酮对酸不稳定，会很快转化为无活性的异构体（参见反证1第5463页、反证2第7页第26行-第8页第6行），本领域技术人员公知温度对反应速度有影响，大致是每增加10℃反应速度加倍（参见反证4第105-107页），由于反证1是在室温条件下进行的，因此可估算出人体内屈螺酮转化为无活性的异构体的平衡需时不会超过1小时。虽然通过微粉化来制备迅速溶解的制剂是公知的，但是微粉化并不必然提高药物的生物利用度，将对酸性不稳定的药物微粉化会降低溶解度（参见反证3第156页、反证5第205页右栏倒数第3段）。也即，反证1-3和5的教导会阻止本领域技术人员对屈螺酮药物组合物进行微粉化。
4.2、药物研发中，通常都是先进行体外实验，掌握药物的理化特性数据从而可预期其对生理特性的影响，而后才进行动物和人体实验（参见反证6、反证3）。因此在得知屈螺酮体外酸不稳定的情况后，本领域技术人员即使不考虑反证1-3和反证5，也会首先进行体外模拟胃肠道环境对屈螺酮进行研究异构化问题的严重程度。反证7是专利权人的研究结果，结合反证3给出的胃和小肠的大致环境进行模拟研究，与反证1的发现一致，显示出微粉化屈螺酮体外模拟胃液环境中大部分转变成无活性的异构体，而非微粉化的则保留了较多活性。因此，本领域技术人员不会想到采用含有微粉化屈螺酮的组合物，或采用任何其他含有屈螺酮的快速溶解的剂型，更不会设计和进行相关的人体实验。
4.3、与本领域技术人员根据反证1-3、5以及反证7中的体外实验结果所预期的不同，发明人发现口服微粉化形式的屈螺酮的生物利用度很高，本专利实施例4和反证8都证实了这一点。
4.4、专利权人认可证据1是与本专利最接近的现有技术，并认为本专利独立权利要求1与证据1的区别在于，证据1中没有提及应用微粉化的屈螺酮。本专利实际解决的技术问题为：提高作为口服避孕药有效成分，但在酸性环境下会快速异构为无活性异构体的屈螺酮的生物利用度。本专利通过采用微粉化形式的屈螺酮，解决了这一问题，同时取得了抵消炔雌醇的水潴留和抗雄激素的有益效果。
4.5、本专利权利要求1相对于证据1和2的创造性：证据2并未涉及口服避孕药，也并未教导将屈螺酮微粉化，不存在将证据1和证据2结合起来的启示和动机。
4.6、本专利权利要求1相对于证据1和证据9-13的创造性：证据9-13均不涉及口服避孕药的研究。并且使用6项现有技术组合，这也证实了权利要求1具备创造性。虽然微粉化是改善难溶药物溶解性质的手段之一(如反证15)，但微粉化也并不必然能够提高该药物的生物利用度，对于酸不稳定药物，公知常识（反证3、23）指出应当避免药物迅速溶解。证据9公开的利尿药螺内酯及证据10涉及的黄体酮均非酸不稳定物质(反证24中合成黄体酮的最后一步在酸性环境下完成可证实这一点)，对这些物质进行微粉化处理并不能就屈螺酮在口服避孕药中进行微粉化给出启示和动机。证据11至13均围绕利尿剂螺利酮进行，屈螺酮在其中仅作为螺利酮的代谢产物被提及，但这些文献中从未提及过屈螺酮的孕激素作用，更从未涉及本专利的口服避孕药领域。因此，考虑到本专利要求保护的技术方案是需具有高有效率的口服避孕药（参见反证25），本领域技术人员无法从证据1与证据9-13的结合中获得使用区别技术特征的启示和动机。
4.7、本专利权利要求1相对于证据1、2、9-14的创造性：证据14从未提及酸不稳定药物成分的生物利用度的解决手段，从中更无法得出请求人所主张的“体外实验与体内实验不存在必然的相关性”这一结论，因此，本领域技术人员无法从证据1与证据2、证据9-14的结合中获得权利要求1的启示和动机。
4.8、本专利权利要求2相对于证据1-3、9-15的创造性：证据1未公开“用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解”这一技术特征，证据3涉及激素替代疗法中的黄体酮双层片，证据15涉及USPXXIII Paddle Method II溶出测定方法。基于前述理由，本领域技术人员无法从证据1-3、9-15的结合中获得权利要求1的启示和动机。
4.9、本专利说明书记载了本专利具有生物利用度高、避孕效果好、抗雄激素、减少水钠潴留等多种有益效果。反证22也证明本专利取得了显著的有益效果。
4.10、反证1和2证实屈螺酮酸敏感，在酸性环境中容易转变成没有活性的异构体。反证3和5教导对酸敏感的药物在胃中迅速溶解会对药效产生不利影响。本领域技术人员会意识到应避免通过例如微粉化等手段使其迅速溶解。因此为了得到本专利的技术方案，需要克服一系列障碍。即使不考虑反证3和5的教导，对屈螺酮迅速溶解的剂型进行研究，也会得到反证7的体外实验数据，可以得知如果采用迅速溶解的剂型，其生物利用度将会低于标准组合物。而本专利与预期的相反，且具有生物利用度高、避孕效果好、抗雄激素、减少水钠潴留等有益效果，因此，本专利具有创造性。
4.11、关于其他文献：由于独立权利要求具有创造性，因而其从属权利要求也具有创造性。证据6并不涉及对酸不稳定的药物的微粉化，即使考虑证据6也不能否定本专利的创造性。
5、关于以溶解效果作为技术特征：权利要求2、9(原权利要求3、12)等中的溶解效果限定符合《审查指南》的规定，本专利权利要求中体外溶出实验的标准仅仅是用另一种定量方式来限定该组合物必须是迅速溶解的。迅速溶解剂型及其制备是常规知识，证据4公开了各种制备迅速溶解剂型的方法，反证15综述了提高口服药物溶解性能的各种方法，本领域技术人员知道很多种实现这种效果的方法，因此将各种方法写进权利要求并不很合适，此处使用效果限定比用方法限定更为恰当。
6、本专利的两个欧洲同族专利也均被提出无效请求，但经申诉程序后均维持有效（参见反证17-21）。关于EP1214076B1（参见反证17），其权利要求1与本专利修改后权利要求1基本相同，在无效程序中，申诉委员会认定该技术方案具有创造性（参见反证18）。EP1257280B1（参见反证19）与本专利实质相同（区别在于用其他雌激素代替了炔雌醇），经修改后（所述修改不是为克服创造性缺陷），该修改文本被维持有效（参见反证20），书面判决中认定，以迅速溶解方式提供对酸敏感的屈螺酮，并由此提高生物利用度，具备创造性，并且超出了本领域人员的预期（参见反证21）。
7、关于不支持和不清楚：在本专利说明书第3页第18-21行中，已对“微粉化”形式给出明确定义，由该定义可清楚地知道“微粉化”的含义以及保护范围，所述权利要求的保护范围是清楚的；证据6明确指出微粉化粒子的粒径小于20微米(，因此无效请求人所认定的该文献中提到的0.1到1000微米的粒子是制药业中微粉化的粒子范围的观点是错误的，证据9披露了两种不同粒径(分别为2.21μm和78.8μm)的螺内酯的片剂的生物利用度的差异，然而78.8μm的平均粒径并不属于本专利中所定义的微粉化的范围，因此认定本专利的技术方案得不到说明书支持的主张缺乏事实依据。本专利的权利要求得到了说明书的支持，符合专利法第26条4款的规定。
8.对于请求人于2011年07月07日提交的意见陈述及其附件，都已超出审查指南所规定的时限，应不予考虑。
专利复审委员会本案合议组于2011年09月20日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2011年11月22日举行口头审理，同时将专利权人于2011年08月29日提交的意见陈述书及其附件副本转送给请求人，并要求其在指定期限内答复。
专利权人于2011年10月12日提交了意见陈述书，明确表述变更后的专利权人拜尔医药股份有限公司坚持拜耳先灵医药股份有限公司于2011年08月28日提交的所有反证、修改方式和具体理由。
2011年11月04日，请求人针对专利权人的答复意见和修改的权利要求书提交了意见陈述书（共4页），其中指出：（1）修改后的权利要求2-6、7、9-13、14、15、16、18-23、25依然不符合专利法第33条的规定；（2）证据2中“微粉化”适用于所有的孕激素而非仅适用于黄体酮，专利权人对证据2的中文译文的异议不成立；（3）坚持原无效请求中对修改权利要求不具备创造性的理由，体外/体内试验不具备直接对应关系，体外实验不能作为唯一根据来决定药物剂型剂量，证据14也教导了这一点；证据1和证据2的结合是显而易见的；屈螺酮和螺利酮结构类似，都是类固醇，证据11-13公开了它们都具有酸敏感性，还教导了螺利酮微粉化，且教导了螺利酮和屈螺酮体外都以相似速度发生异构化，但在体内螺利酮不发生异构化，因此已经给出了将屈螺酮微粉化的技术启示；溶解效果是产品本身所具备的效果，不能作为产品的限定特征；专利权人所主张的“显著效果”不是相对于现有技术所启示的技术方案；（4）相应美国同族专利经美国法院两审已经基于同样的证据被全部宣告无效。
2011年11月22日，口头审理如期举行，双方当事人代理人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方当事人对于合议组成员没有回避请求，对对方出庭人员的身份和资格没有异议，并且在口审过程中充分陈述意见。口审中确认如下事实：
（1）请求人当庭提交证据18-20作为公知常识证据，并出示上述证据的原件，合议组将请求人于2011年11月04日提交的意见陈述书和证据18-20当庭转送专利权人，证据18-20为：
证据18：《药剂学》第二版，奚念朱、顾学裘主编，人民卫生出版社，1980年第1版，1987年印刷，封面页、出版信息页、第243、485页，复印件共4页；
证据19：《药剂学》，邹立家主编，中国医药科学出版社，1996年第1版，封面页、出版信息页、第488页，复印件共3页；
证据20：《图解药剂学》，（日）宫崎正三等编著，中国医药科技出版社，1989年第1版，封面页、出版信息页、第10-11页，复印件共4页。
请求人当庭还提交了用于证明证据6、10－14真实性的公证书，编号如下：（2011）京中信内经证字22319号，（2011）京中信内经证字02502号，（2011）京中信内经证字02504号，（2011）京中信内经证字02503号，（2011）京中信内经证字24027号，（2011）京中信内经证字02501号。
专利权人对证据18-20及上述公证书进行了核对，表示对除证据9和15外的其他所有证据的真实性和公开时间均无异议，但证据18-20是新提出的证据，超出了1个月的期限，不应予以接受。
请求人放弃证据9和15，在权利要求不清楚和得不到说明书支持的无效理由中不再使用证据6和证据9，并明确证据16、17仅供合议组参考，不作为证据使用。
（2）专利权人当庭提交了修改的权利要求书，其所作修改为删除了2011年08月29日提交的权利要求书中的权利要求19并重新编号，共4页24项；此外，提交反证1、3-8、12、14、15公证书部分的中文译文，并提交反证26作为公知常识证据。
反证26：中国药典，1995年版 第二部，卫生部药典委员会编，化学工业出版社、广东科技出版社，封面页、出版信息页、附录第66-67页，复印件共4页。
专利权人出示了各反证的公证认证原件或盖有图书馆馆藏印章的文献复印件。
合议组将专利权人当庭提交的上述文件当庭转送请求人，请求人进行了核实，对修改的权利要求书无异议，双方同意基于2011年11月22日提交的权利要求第1-24项进行审查。
请求人表示认可反证1-6、10-11、13、14、23、24、25的真实性，但认为与本案无关联性；不认可反证7、8、12的真实性，理由是该证据属于证人证言类证据，应该有证人出庭作证，且证人是专利权人的雇员。对反证9、18-21的真实性认可，但是对其公开时间、关联性不认可；对反证15、16的真实性和关联性都不认可，理由是图书馆的盖章属于证人证言类证据，应由证人出庭作证，且图书馆没有法人主体资格；对反证17的真实性、公开性、关联性不认可；对反证22的真实性、公开性不认可。
专利权人当庭表示反证19－21供合议组参考。
（3）专利权人不认可证据1-7、9-11、13-15的中译文准确性，请求人表示除对证据2中“微粉化”修饰具体内容持不同理解外，认可专利权人提交的上述证据中文译文的译文准确性。经合议组确认，双方当事人同意除证据2中关于“微粉化”黄体酮部分的中译文和专利权人未重新更正的中译文部分外，其他所有中译文均以专利权人提交的译文内容为准。
（4）请求人放弃关于专利法第26条第3款的无效理由，并明确无效理由和证据结合方式为：（i）修改后的权利要求2-6、9-15、18-22、24超出了原申请文件记载范围，不符合专利法第33条的规定，此理由依据证据20；（ii）修改后的权利要求1、3-8、10-17、19-24中的“微粉化”不清楚，且得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；（iii）权利要求1-24不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，具体理由和证据使用结合方式为：针对独立权利要求1、8和17，使用证据1加证据2、证据1加公知常识加证据11加证据13、或证据1加证据2加证据10-14加公知常识三种证据结合方式，其中公知常识依据证据18和19，三种结合方式中，均以证据1作为最接近的对比文件。针对权利要求2、9和18，仅使用证据1或使用证据1加证据11-13加公知常识（即证据18和19）。权利要求3-7、10-16和19-24不具备创造性的证据结合方式同其引用的独立权利要求，对附加技术特征的评述与书面意见相同。
（5）专利权人认可请求人认定的最接近的对比文件和区别技术特征，但认为结合的公知常识在提出无效时并未给出，之后进行补充并结合评述已经超出了时限，不应当被接受。
专利权人当庭提交的权利要求书如下：
“1. 一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中所述屈螺酮是微粉化形式的。
2. 一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解，其中所述组合物为片剂形式。
3. 根据权利要求2的组合物，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
4. 根据权利要求1、2或3的组合物，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
5. 根据权利要求1-3之一的组合物，其中所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂是糖、糖醇和/或淀粉，所述糖选自于乳糖、葡萄糖和蔗糖，所述糖醇选自于甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇，而所述淀粉选自于小麦、玉米或马铃薯淀粉、改性淀粉和淀粉乙醇酸钠。
6. 根据权利要求1-3之一的组合物，其中所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂选自于聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、羧甲基纤维 素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和明胶。
7. 根据权利要求1的组合物，其为片剂、丸剂或胶囊剂的形式。
8. 一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且所述屈螺酮是微粉化形式的。
9. 一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，搅拌速率为50rpm时，至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述剂量单位中溶解，其中所述日剂量单位是片剂形式。
10. 根据权利要求9的制剂，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
11. 根据权利要求8-10之一的制剂，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
12. 根据权利要求8-10之一的制剂，其额外包含7个或更少的不包含活性成分的日剂量单位，用于在至少连续21天的时间后口服给药，日剂量单位的总数至少为28。
13. 根据权利要求8-10之一的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为21、22、23或24，而不包含活性成分的日剂 量单位的数量为7、6、5、或4。
14. 根据权利要求8-10之一的制剂，用于连续口服给药至少28天，其中至少21个所述日剂量单位包含屈螺酮和炔雌醇组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而7个或更少的日剂量单位仅单独包含0.01-0.05mg的炔雌醇。
15. 根据权利要求14的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为21、22、23或24，而仅单独包含炔雌醇的日剂量单位的数量为7、6、5、或4。
16. 根据权利要求8的制剂，其中所述日剂量单位是片剂、丸剂或胶囊剂的形式。
17. 屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且所述屈螺酮是微粉化形式的。
18. 屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解，其中所述药物组合物是片剂的形式。
19.根据权利要求18的用途，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
20. 根据权利要求17、18或19的用途，其中屈螺酮的含量相当于2.5-3.5mg的日剂量。
21. 根据权利要求17、18或19的用途，其中炔雌醇的含量相当于0.015-0.03mg的日剂量。
22. 根据权利要求17、18或19的用途，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
23. 根据权利要求17的用途，其中所述药物组合物是片剂、胶囊或丸剂的形式。
24. 根据权利要求17、18或19的用途，其中所述哺乳动物是人。”
2011年12月06日，请求人提交了代理词（共7页），其中重申了如下观点：（1）权利要求2-6、9-15、18-22、24的修改不符合专利法第33条的规定，理由是溶质与溶剂的量是溶解过程中决定一定时间内溶出溶质量的关键因素，修改后将说明书中记载“3mg屈螺酮的片剂”的特征改变为“2-4mg屈螺酮片剂”，并且删去900ml溶剂的量，超出说明书记载的范围。并依据证据20进行了计算，得出结论“单位时间内溶出速度和溶剂体积成正比，体积越大，溶出药物量越多”，从而溶剂体积是达到所述溶出速度所必须的特征，专利权人在权利要求中删除溶剂的量，明显超出说明书记载的范围。（2）证据2第10栏公开了“微粉化的屈螺酮”，专利权人主张的该处仅黄体酮被微粉化的理由不成立，证据2与反证9-11均存在明显区别，反证13、14也不能证实证据2仅公开了微粉化的黄体酮。（3）请求书中已经指出“公知常识及…均证明：提高生物利用度是常规方式”，因此针对新修改的权利要求1不具备创造性的理由中，证据结合方式2所引入的公知常识证据（证据18、19）符合《审查指南》规定；“体外酸异构”和“胃液不稳定”不是一个概念，证据19也指出体外模拟实验方法目前尚未被确认和规范化，证据18还指出胃液有多种作用，因此“胃液不稳定”并非就是“酸不稳定”。
2011年12月07日，专利权人提交了代理词（共28页）、证据17的中文译文修订稿（共8页）和反证27。
反证27：中国科学院文献情报中心出具的欧洲专利文献的认证文件EP1216712A1，2002年06月26日公开及部分中译文，复印件共15页。
专利权人指出：
1、关于证据：反证7、8、12的证人均为在国外，出庭确实存在客观困难，属于《审查指南》对证人出庭作证的规定的例外情况，故请求人质疑反证7、8、12、15、16和22的真实性的主张不能成立。由于通过公共渠道即可查验这些证据的真实性，而请求人未提交足以否定上述反证证据形式真实性的证据和理由，因此请求人就反证15、16及22真实性的质疑不应得到支持。
2、关于专利法第33条
2.1、无效请求书中对修改之处不符合规定的主张并无相应论证过程，也未涉及任何证据，专利权人针对请求人当庭提交的证据提交反证27，反证27中记录了屈螺酮的固有特性--溶解度。
2.2、权利要求2所述 “USP XXIII Paddle Method II”用于测定药物溶出度，结合反证16可知，USPXXIII用于溶出度测定的装置只有两种?装置1和装置2，两者各自对应特定的测定方法，对本领域技术人员而言，如果溶出度测定方法被限定为USP XXIII Paddle Method II，就意味着已将相应的测定装置限定为上述装置2，因此权利要求2中已经限定了溶解实验装置。
2.3、本专利原始说明书中已记载屈螺酮含量范围为2-4mg的口服避孕药物组合物，该组合物需具有“在体外从组合物中迅速溶解”的溶出特性，说明书中同时明确给出了“迅速溶解”的定义，并在实施例及附图中给出了3mg屈螺酮含量的具体示例。本领域技术人员可以确认，原始公开文本中公开了具有相同的溶出特性且屈螺酮含量范围为2-4mg的本发明药物组合物，所述溶出特性并非仅限定屈螺酮含量为3mg的技术方案。因此，权利要求2对屈螺酮含量为2-4mg这一特征的限定并不会导致超范围。
2.4、本专利权利要求2的桨法2使用的容器标称容量为1000ml，实际上溶剂量不可能超过1000ml。当水量在900ml-1000ml之间时，根据采用证据20中的计算公式并结合反证27进行计算得出的结果，屈螺酮具有相同的溶解速度，因此无需对水量进行限定。原申请文件中已经记载了水量为900ml的片剂，该片剂是能够实现发明目的的最低溶出度，而溶出度更高的片剂是更优选的，其实也包含在本发明当中，因此当水量在900ml以下时该技术方案在原申请文件中已经记载，因此，权利要求2中无需用文字具体描述溶剂的量。因此，无论是否注明溶剂水的体积为900ml，对本领域技术人员而言，权利要求2保护的范围并没有任何改变。
2.5、由于权利要求2符合专利法第33条的规定，同样，权利要求3也符合专利法第33条的规定。进一步，权利要求3将屈螺酮限定为“微粉化的形式”，本领域技术人员公知，微粉化形式物质表面积及粒径决定其溶解特性，因而即使权利要求3未对其溶解特性进行文字描述，其溶解特性也已经被限定，因此，权利要求3符合专利法第33条的规定。
3、关于清楚和支持：“微粉化”一词已在说明书第3页中有明确的定义，是清楚的。说明书中还记载了如何制备得到微粉化的药物的具体教导，并且实施例中已证实包含“微粉化”的屈螺酮的片剂能够实现本发明的目的，因此有关“微粉化”的技术方案也得到了说明书的实质支持。专利权人已在答复意见中承认的“即使对于酸稳定的药物，由于微粉化后颗粒聚集的趋势增加，微粉化也并不必然提高其溶解性，更不要说必然提高生物利用度”的观点是一般性的学术讨论，讨论在微粉化后可能导致的一些不确定因素，但并没有说所有的微粉化处理都不会提高药物溶解性，更未提及本专利微粉化的屈螺酮的处理会导致这样的情况发生，这段话完全不能来质疑本专利权利要求的支持问题。
4、关于专利法第22条第3款：
专利权人主张相对于证据1，权利要求1的区别技术特征为屈螺酮系微粉化形式的，本专利实际解决的技术问题是，将仅记载在文献中，未经任何实验结果验证的证据1技术方案改进成为真正的口服避孕药组合物，且其中的屈螺酮具有良好的生物利用度。请求人提出的任何一种证据结合方式均未给出将微粉化/快速溶解技术特征应用到证据1以解决本专利实际解决的技术问题的教导和启示。
4.1、权利要求1相对于证据1和2的组合非显而易见：证据2仅公开了用于激素替代疗法的雌、孕激素组合物而非口服避孕药，其中虽然提到了微粉化的黄体酮，但其他孕激素均非微粉化，这一点也得到反证9-11的证实且证据2没有公开微粉化屈螺酮的粒径分布及表面积，证据2针对对象是绝经妇女而非避孕。本领域技术人员公知为提高胃化学不稳定药物的生物利用度，应避免对其微粉化或使其快速溶解（参见证据14、反证3、反证5、反证23），屈螺酮就是胃中化学不稳定药物（参见证据11、反证1、反证3、反证7），因此对其微粉化将导致生物利用度降低；而黄体酮是酸稳定化合物，与屈螺酮的异构化是不同的（参见反证24）；因此，权利要求1相对于证据1和2是非显而易见的。
4.2、权利要求1相对于证据1、18、19、11、13的组合非显而易见：
请求人以5项不同技术领域的现有技术质疑权利要求1的创造性本身即表明了权利要求1的非显而易见性。
在现有技术中，提高难溶药物生物利用度的方法并不仅限于微粉化这一种，还包括化学修改等很多种方法（参见反证15译文第1页表1），因此，在需要提高屈螺酮生物利用度时，本领域技术人员实际面对着多种选择，而对于屈螺酮这种酸不稳定药物，现有技术教导微粉化或使其在胃内迅速溶解会降低生物利用度，且即使不考虑这一点，微粉化也不必然提高生物利用度（参见反证3）。
证据1公开的屈螺酮用量仅为250250μg-4mg，而口服避孕药要求是需适用于所有育龄妇女和99%的高有效率，且不能限定服药时间和条件；而证据11和证据13受试者服药条件根本不可能用作口服避孕药的服药条件，且螺利酮为利尿剂而非孕激素；证据18和19也都未给出使用区别技术特征改进证据1的教导和启示，因此本领域技术人员无法从证据11和证据13中得出为提高生物利用度，应将证据1中屈螺酮进行微粉化处理的教导和启示。
证据1 16 17也都未给出将屈螺酮微粉化以提高生物利用度的教导和启示。
证据11和13没有给出使用区别技术特征的任何教导启示：分析如下（1）证据11和证据13肯定了螺利酮在体内异构化的存在-请求人认定1与事实不符；（2）本领域技术人员不可能从证据11和证据13的记载想到屈螺酮体内异构化行为与体外不同，更不会进行体内实验验证-请求人认定2-1及2-1无事实基础。因此，本领域技术人员在得知证据11和13内容后，不会得出屈螺酮会有不同体内外异构化行为，更不会去进行实验验证4.3、权利要求1相对于证据1、2、10-14、18、19非显而易见：如前所述，证据1、18、19、11和13未给出将屈螺酮微粉化的教导和启示，且证据2、10、12、14也没有给出这种教导和启示。因此将证据2、10、12、14与证据1、18、19、11和13组合，不能给出这种启示。
4.4、本专利权利要求1取得了显著的进步，因此，相对于各种证据结合方式，权利要求1均具备创造性。
4.5、权利要求2的创造性：用速释剂型药物的溶出度表征产品特性符合《审查指南》的规定。因此权利要求2相对于证据1，或相对于证据1、11-13、18和证据19的结合也是非显而易见的，具备创造性。
4.6、同理，权利要求8、9、17、18相对于所述证据组合方式均非显而易见，并且取得了显著的有益效果，具备创造性。
4.7、在独立权利要求具备创造性的基础上，各从属权利要求相对于所述证据结合方式具备创造性。即使再结合证据4、5、7以及公知常识也不足以破坏这些权利要求的创造性。
4.8、关于证据16、17，需注意的是：终审判决的首席法官并不同意该结论，并给出了详细理由；且该判决认定根据证据11和证据13，可以确定螺利酮，包括屈螺酮，“可能在体内吸收，但是在体外异构化”，但判决中未见对该结论与公知的亲脂性物质在肠道内吸收的认识之间的矛盾、以及证据文献中缺乏实验数据支持的事实进行考虑和论述；该判决中未对螺利酮高度难溶导致的胃内有限溶解、证据文献特殊的服药条件等对异构体生成量的影响；该判决依据是螺利酮和屈螺酮仅差一个双键，结构相近而得出其具有相近的体内代谢行为，但未考虑到两者用途之间的巨大差异。对反证11-13的论证，欧洲专利局的观点（反证21）与我国审查实践更为接近。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
无效程序中，专利权人先后于2011年08月29日和2011年11月22日先后提交了修改的权利要求书（共4页24项）。其中，2011年11月22日提交的权利要求书相对于授权文本中的权利要求书所作的修改包括：（1）删除了原权利要求1、8、 10、17-19、22、24、27和32；（2）将授权的从属权利要求9的部分技术特征合并到原权利要求3中作为新权利要求2；将授权的从属权利要求23的部分技术特征合并到原权利要求10中作为新权利要求9，将授权的从属权利要求33的部分技术特征合并到原权利要求26中作为新权利要求18；（3）修改了从属修改后的权利要求之间的引用关系：修改后的新权利要求4-6均引用了新的权利要求1-3；修改后的新权利要求10-15均引用了新的权利要求9；另外，修改后的新权利要求19-23、25均引用了新的权利要求18。上述修改符合《审查指南》第四部分第三章4.6节的规定，且双方均对该修改文本无异议，因此本决定所针对的审查文本为：专利权人于2011年11月22日提交的权利要求第1-24项和授权公告的说明书第1-11页、说明书附图第1-5页、摘要和摘要附图。
2、关于证据
2.1、关于请求人的证据1-20
请求人放弃了证据9和15，并表示证据16、17不作为证据使用，合议组对上述证据不再予以评述。
鉴于专利权人认可证据1－8、10－14、18－20的真实性和公开时间，合议组对此予以确认。证据1-8、10-14公开日均在本专利的申请日（或优先权日）之前，可以作为本专利的现有技术。专利权人仅认为证据18-20为逾期提交应不予考虑，但对证据本身无异议，合议组认为，请求书中记载了“公知常识……均证实，采用微粉化提高生物利用度是常规方式”，请求人提交教科书证据18、19的目的就是为了证明上述公知常识且在口审结束前提交，因此合议组在涉及本专利创造性判断中对证据18-19予以考虑；请求人提交教科书证据20的目的是为了证实请求书提及的“说明书限定了水为9O0ml，而新增加的特征中没有限定水的量”（参见请求书第1页）导致相关权利要求超范围，该理由在请求书中也有记载，因而合议组对证据20亦予以考虑；证据18-20均为申请日（或优先权日）之前公开的药剂学领域的教科书，可以作为公知常识证据使用。
2.2、关于专利权人的反证1-27
请求人认可反证1-6、9-11、13、14、18-21、23-25的真实性，但认为与本案无关联性，此外不认可反证9、17-21的公开性。对此，合议组认为，反证1-6、10-11、13-16、23-25为本专利申请日或优先权日前公开的专利、非专利文献或药典，属于本专利申请日之前的现有技术，合议组对其真实性、合法性予以认可；本案属于药剂学范畴，具体涉及孕激素（屈螺酮）与雌激素组成的避孕药，黄体酮等与屈螺酮同属于孕激素，具有密切联系，且本案也涉及作为避孕剂的药物的快速释放和生物利用度的提高，因而上述反证与本案具有关联性；口审时提交的反证26为1995年版中国药典，属于申请日之前的公知常识类证据，请求人没有提出异议，合议组对其真实性、合法性亦予以认可，该反证为药剂学领域的公知常识，记载了溶出度的测定方法，与本案具有关联性；请求人提交反证7、8、12，其中反证7和8作为证明本专利具有创造性且反证12作为反驳请求人有关“微粉化”限定对象的证据。请求人不认可反证7、8、12的真实性，理由是该证据属于证人证言类证据，应该有证人出庭，且证人是专利权人的雇员。对此合议组认为，反证7、8、12属于域外证据，专利权人已经提交了符合规定手续的公证认证文件，请求人也进行了核实，因此合议组对这些证据本身在形式上的真实性予以认可；另外，反证7、8、12的相关证言的出具者并未出庭作证，且没有证据显示上述证言的出具者确有困难不能出席口头审理，因此，根据《审查指南》第四部分第八章的规定，该反证7、8、12不能单独作为认定案件事实的依据。
反证9为向美国专利商标局提交的申请文件，本身是作为优先权的基础，专利权人提交了其公证文件，合议组对其真实性、合法性予以认可；请求人认为反证9的公开时间无法确定因而不应当予以采信，合议组认为，专利权人的意见陈述和口审过程中仅使用反证9作为一个佐证，反证9属于证据2的同族专利，与证据2的技术方案在一定程度上是相同的，因而在考虑证据2公开的内容时予以采纳。
请求人不认可反证15、16的真实性和关联性，理由是其为图书馆出具的复印件，图书馆没有法人主体资格。合议组认为，专利权人已经出具了反证15、16的复印件，其上每页均盖有“国家图书馆科技查新中心”的公章，首页上还标明了复印文献页码和内容，显示了证据15、16是从该图书馆复印所得并且与原件内容相符；国家图书馆作为我国的中心图书馆和藏书中心，其出具的证明具备较高公信力，请求人虽然质疑该证据的真实性，但并没有给出足以认定反证15、16内容与国家图书馆馆藏原件不一致、或所述证据无法通过公共图书馆获得、或该图书馆提供了虚假信息的证据，因此合议组对反证15、16的真实性、合法性予以认可。此外，反证15、16分别是申请日前药物制剂领域的现有技术或公知常识，与本案具有关联性。
专利权人提交反证17-21用于说明本专利的同族专利在欧洲的审理结果和认定意见，它们为本专利的同族专利及所述专利在欧洲专利局的异议程序文件，欧洲专利局的认定结果和依据与本专利以及中国境内的审理过程没有关联性，合议组对上述证据不予考虑。反证22为申请日后公开的非专利文献，不属于现有技术，在考虑创造性时合议组对其不予考虑。
反证27为专利权人庭后提交的针对请求人相关公知常识证据的、用于证明修改未超范围的反证，但其提交已经超出了指定期限，并且也不属于公知常识性证据，另外，该证据对判断相关权利要求是否超范围并无实质影响，合议组对其不予考虑。
2.3、关于证据和反证的中文译文
专利权人不认可证据1-7、9-11、13-15的译文准确性，并提交了经校正的修改译文，请求人并未针对专利权人的译文更正提交新的译文文件，并且口审时，双方除了关于“微粉化”限定对象的争议之外，请求人认可专利权人的上述证据中文译文的译文准确性，而双方对“微粉化”限定对象的不同认识并非翻译所致，而是对同一技术方案的不同理解方式，因此，对于证据1-7、9-11、13-15，除了专利权人未重新校对翻译的中文译文部分外，均以专利权人提交的中文译文为准。请求人未对反证的中译文准确性提出异议，合议组确认专利权人提交所有反证的译文准确性。
3、法律适用和审理范围
本案属于根据申请日在2009年10月1日之前提出的专利申请授予的专利权，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》和《施行修改后的专利法实施细则的过渡办法》，适用2000年8月25日第二次修正的专利法第22条第3款和第33条，有关权利要求清楚、支持的条款因无实质内容变化，引用2008年12月27日第三次修正的专利法第26条第4款。
口头审理时，专利权人指出涉及创造性的评述时请求人引用的公知常识证据（证据18、19）是新提出的证据不应接受。如前文证据认定部分所述，合议组认为，原请求书中已经指出微粉化是提高生物利用度的常规方式属于公知常识，请求人在口头审理时利用所述公知常识证据正是为了阐明这一点，因此合议组对证据18、19予以认可。因此本案的审理范围为：（1）修改后的权利要求2-6、9-15、18-22、24是否符合专利法第33条的规定，其中使用证据20；（2）针对独立权利要求1、8 和17及其从属权利要求的创造性，采用三种证据组合方式：证据1和2的结合，证据1和公知常识（即证据18和证据19）和11和13的结合，证据1和2和证据10-14和公知常识的结合，其中证据1是最接近的对比文件；针对独立权利要求2、9和18的创造性，采用两种证据方式：证据1，证据1和证据11-13加公知常识（即证据18-19）的结合，基于上述证据结合方式和理由，权利要求1－24是否符合专利法第22条第3款的规定；（3）修改后的权利要求1、3-8、10-17、19-24中的“微粉化”是否清楚并得到说明书的支持，是否符合专利法第26条第4款的规定。
4、关于专利法第33条
专利法第33条规定，申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
根据该条规定，如果修改后的内容在原申请文件中有记载，或者所属技术领域的技术人员能够根据原申请文件记载的信息直接地、毫无疑义地确定，那么这种修改就是允许的，没有超出原说明书和权利要求书记载的范围。
本案中，修改后的独立权利要求2要求保护的技术方案为“一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解，其中所述组合物为片剂形式”。
本专利的原说明书记载了如下内容：说明书第3页倒数第二段记载“当将屈螺酮在药物组合物中以微粉化的形式提供时（使得活性物质的颗粒具有超过10，000cm3/g的表面积，并且具有如下在显微镜下测得的粒径分布：在给定的批次中，至多有2个颗粒的直径大于30μm，优选?20个颗粒具有?10μm并且?30μm的直径），活性化合物可以在体外迅速溶解（“迅速溶解”的定义为，通过USP XXIII桨式方法用USP溶解试验装置2在50rpm下测定，含3mg屈螺酮的片剂在900ml 37℃的水中在约30分钟内至少有70％的屈螺酮从片剂中溶解，特别是约20分钟内至少有80％）。”
与原申请文件记载的技术方案相比，请求人主张权利要求2的技术方案中对屈螺酮的溶解性没有限定下述内容：（1）用USP溶解试验装置2；（2）900ml水；（3）权利要求2中将原申请文件对应记载3mg屈螺酮的片剂修改为2-4mg屈螺酮日剂量。同样的修改存在于权利要求9、18和引用了它们的从属权利要求3-6、10-15、19-22、24中。
合议组认为，判断一项修改是否超出原申请文件记载范围，应当基于本领域技术人员的角度出发，而不能仅根据文字记载的不同来判断是否超范围。虽然从文字记载看权利要求2与原始申请文件记载方式上存在上述区别。然而，如反证16的美国药典所证实，在药剂学领域，对迅速释放药物溶解度的标准测定方法、设备和测定参数都是公知和确定的，并且在药典中也已有明确规定；在权利要求2中已经限定了用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质的前提下，本领域技术人员根据药剂学领域的常识能够确定，既然采用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，那么一般情况下如果没有特别说明本领域技术人员应当理解为采用该方法所描述的基本步骤、条件以及USP溶解装置2来完成测定任务，同时也可以确定溶剂使用量就是此类试验中常规用水量，最常规的用水量为900mL，因此虽然权利要求2对溶解试验装置和溶剂量未进行限定，但这是本领域技术人员根据原申请文件记载的内容可以毫无疑义地确定的；至于由原说明书该部分“含3mg屈螺酮的片剂”修改为权利要求2中“含2-4mg的片剂”之处，合议组认为：原说明书第4页第3段记载“本发明的组合物优选含有相当于2.5mg至约3.5mg、特别是约3mg日剂量的屈螺酮。……更具体地讲，本发明的组合物含有相当于约3.0mg至约3.5mg日剂量的屈螺酮和相当于约0.015mg至约0.03mg的炔雌醇”，原申请权利要求1还记载所述药物组合物中屈螺酮的剂量为2-4mg。本领域技术人员从上述内容可以确定，虽然说明书第3页倒数第2段对“迅速溶解”的定义之处使用的是3mg的样品，原申请文件中事实上已经公开了2-4mg的屈螺酮都能够实现本发明的目的，即也能实现迅速溶解、达到本发明所述片剂的生物利用度，该处修改也是本领域技术人员根据原申请文件记载的内容可以毫无疑义地确定的。因此权利要求2没有超出原申请文件记载的范围，符合专利法第33条的规定。
同理，修改后的权利要求3-6、7、9-13、14、15、16、18-23、24和25也都符合专利法第33条的规定。
5、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在启示，使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，且发明未产生预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。
（1）权利要求1的创造性
本专利权利要求1要求保护的技术方案为“一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中所述屈螺酮是微粉化形式的。”
证据1公开了一种单阶段避孕方法以及包含孕激素和雌激素组合物的药盒，其中具体公开了屈螺酮3mg、炔雌醇0．015mg（说明书第9页第20-21行），还公开了单位日剂量优选片剂或丸剂的给药形式、加入赋形剂或载体，推荐以片剂和丸剂作为以雌激素／孕激素联合避孕的给药单位，每个单位应提供全天的用药剂量。雌激素／孕激素应以相同的单位给药。这种剂量的单位，可以通过常规方法制备是众所周知的一种成熟的技术。在每剂量单位中，具有避孕活性的孕激素和雌激素与辅料、载体、药学上可接受的载体和着色剂相结合（参见第9页第25-33行）。
请求人和专利权人均认可本专利权利要求1与证据1的区别在于没有公开“屈螺酮是微粉化的”这一技术特征，合议组对此予以确认，基于该区别技术特征，本发明所要解决的技术问题是通过引入上述区别特征提供一种溶出速度快、生物利用度得到提高的制剂。
专利权人认为：本专利解决的问题是提高屈螺酮的生物利用度，微粉化并非必然能够提高药剂的生物利用度，提高溶出度面临选择是很多种的，不是只有微粉化（参见反证15、证据4、10），对于如屈螺酮类的酸敏感性药物，由于容易酸异构化失去活性（参见反证1第5463页、反证2第7页第26行-第8页第6行），根据反证4所教导的反应速度计算，在人体温度下，屈螺酮失活速度是较快的；反证3教导对于胃液不稳定药物应当避免其迅速溶解在胃液，从而减小化学降解，反证5、23也教导，对于胃不稳定物质，快速溶解可导致生物利用度下降，不推荐微粉化，专利权人的反证7的体外实验数据表明微粉化屈螺酮将导致生物利用度降低，反证24证明黄体酮不存在酸不稳定问题；因此，上述反证给出了负面教导，会阻止本领域技术人员对屈螺酮药物组合物进行微粉化。此外，药物研发中，通常都是先进行体外实验，而后才进行动物和人体实验（参见反证6、反证3），因此基于屈螺酮的理化特性，本领域技术人员会首先进行体外模拟实验，进而得出结论屈螺酮不适合微粉化，因此，本领域技术人员不会想到采用含有微粉化屈螺酮的组合物，或采用任何其他含有屈螺酮的快速溶解的剂型，更不会设计和进行相关的人体实验。与反证1-3、5以及反证7中的体外实验结果预期的不同，发明人发现口服微粉化形式的屈螺酮的生物利用度很高，本专利实施例4和反证8都证实了这一点。证据11和证据13采用突击给水会导致胃液pH上升，且其结果为“未检测到”异构化，这并不意味着未“发生”异构化，并且螺利酮是利尿剂，与屈螺酮的用途毫不相关，与本专利属于不同的技术领域，因而证据11和13并不能证实请求人的观点。
对此，合议组认为：微粉化是提高药物溶出速度、提高药物疗效的常规简便方法之一，这一点请求人和专利权人均已认可。如证据18记载：“药物的溶解度及溶解速度对药物的吸收有影响，对于难溶性药物来说，这一影响更为明显。难溶性药物的溶解与其比表面积有关，粒子小比表面积大，溶解性能好，故可改善其疗效”、“目前，减小粒径，增加比表面积是提高难溶性药物疗效的有效方法之一”（参见第243页第10-12行、第15-16行），上述内容属于本领域技术人员的公知常识，该内容使本领域技术人员有动机对于难溶药物采用微粉化的技术手段。如本专利说明书中所述，屈螺酮是一种微溶性药物，本领域技术人员在证据1的基础上，很容易联想到将药剂中的活性成分屈螺酮微粉化以提高其溶出速度进而提高制剂的生物利用度。结合专利权人所使用的相关反证和请求人的上述证据可知，屈螺酮虽然是微溶性药物，但其对酸敏感，体外测试表明酸性条件下发生异构化而失去活性，因此，口服屈螺酮制剂若进行微粉化，微粉化会导致其在胃肠道的溶解增加，将会导致正反两方面的结果，首先是溶解量增大导致其在胃肠道绝对吸收数量的增大，从而可提高生物利用度，但另一方面，微粉化也会导致酸性环境下异构化的加速，从而降低生物利用度，因此，并非所有药物都可通过微粉化这种方式来提高生物利用度，对于每种药物来说，生物利用度能否通过微粉化得到提高可能取决于其在胃肠道的溶解特性、消化和吸收等一系列因素。
证据11公开了对螺利酮体内代谢的研究，给出了螺利酮和其1，2，-二氢衍生物（即屈螺酮）的结构式，指出其与屈螺酮的差别仅在于一个双键，螺利酮体内活性代谢物即为屈螺酮（即1，2-二氢螺利酮）；证据11记载两者在体外对于酸催化的内酯环异构化都是不稳定的，螺利酮在体外经酸催化会形成分子重排产物，该产物可能会在胃内形成，如果在血内检测到大量该化合物，则必须要研发一种抗胃液的药物配方；然而，以片剂口服给药螺利酮后实验结果显示螺利酮口服给药后并未在血液中检测到螺利酮产生的内酯重排产物，作者认为原因是吸收过程要比酸催化的药物分子异构速度快，给予螺利酮后产生的代谢物是通过内酯环开放获得的复合物，由于其滞留时间短，该复合物很难通过（参见第37页倒数第2段、图1、第38页实验方案部分、第41页倒数第11-1行、图4、第45页）。另外，证据13公开了螺利酮的1，2-二氢衍生物（即屈螺酮）是其体内活性代谢物，和母体药物一样具有抗醛固酮的作用，螺利酮在酸催化下生成非活性的异构体，体外也观察到异构体的存在，但是在该实验中，志愿者口服螺利酮后血液中并未检测到无活性的环异构体产物（参见第231-232页）；还指出，较高剂量的药物吸收是不完全的，……，考虑到药物分子的低溶解率（
由证据11和13可知，螺利酮与屈螺酮结构和特性上密切相关，屈螺酮事实上就是螺利酮的体内代谢产物，两者结构仅相差一个双键，具有同样的酸敏感性，体外实验表明两者在酸性条件下均会产生异构化，虽然证据11和13中螺利酮是作为利尿剂，然而一种口服药物体内如何代谢并不受其用途影响，仅仅受该药物的结构、理化特性影响，本领域技术人员能够合理预期两者在体内具有类似的代谢和吸收。在证据11和13明确给出螺利酮体外虽然发生酸异构，但体内给药并未检测到酸异构，且对于该药物的吸收受限问题，应当采用微粉化等手段来解决的技术启示的基础上，本领域技术人员能够显而易见地联想到屈螺酮也会具有相同或相似的代谢过程（即在体内并不会发生异构），也应该通过微粉化来解决其吸收受限的问题。
至于专利权人质疑的突击给水、未检测到并不代表未发生、药物研发一般规律是先体外后体内的意见，合议组认为，虽然证据11中采用了突击给水，可能导致胃液pH升高，但仍不会脱离酸性环境，此外由于结果为“未检测到异构化”，本领域技术人员能够合理理解该结果意味着在体内未发生异构化，或异构化程度与体外相比非常小以至于未检测到，最后，在证据11和13的实验结果的基础上，本领域技术人员可以合理预期与体外模拟酸性环境相反，口服屈螺酮体内也不会发生异构化，并且为了促进吸收，应当将其进行微粉化处理。因此，在证据11和13公开的将螺利酮微粉化可提高生物利用度，并且口服螺利酮不会产生体内异构化的基础上，本领域技术人员可以预期将屈螺酮微粉化可提高生物利用度，并且口服屈螺酮不会产生体内异构化，基于这种技术启示，本领域技术人员有动机将证据1中的屈螺酮进行微粉化，从而得到本专利权利要求1的技术方案，所取得的溶出性能变好、生物利用度提高的技术效果也是可以预期的。基于证据1、11、13和公知常识的结合，本专利权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
专利权人通过假定条件计算，认为证据11和13中未检测到异构体并非是体内与体外的异构化特性不一致，而是同样发生了异构化，只是因生成的异构体非常微量以至于检测不到，对此观点合议组不能认可。首先，专利权人的计算仅仅是基于理论上的假设而展开的计算，这种假设是否与事实相符存在疑问；其次，药物在胃内的溶解是一个动态过程，如果溶解的药物有损耗，导致其浓度降低，则会促进药物的继续溶解，因此药物的溶解量不是不变的；另外，由于突击饮水等因素，胃液是否仅为100ml也是存在疑问的，因此此处的假定条件也是不合适的；最后，这种推算仅仅是一种推算，并不能完全推翻证据11和13本身给出的解释，姑且不论证据11和13的实验设计是否严谨，对于本领域技术人员而言，根据证据11和13中记载的实验方法和结论，可以得到的结论是是螺利酮在体内未产生异构体或产生的很少导致未检测到，而不会倾向于理解为体内异构体的产生和体外相同。至于专利权人提及的上述反证1－3、5、7、8、23、24等证据的内容以及相关理由，合议组认为这些反证虽然反映微粉化以及屈螺酮制药中的某些方面存在的问题，但是这些理由并不足以否定上述现有技术证据结合后整体给本领域技术人员的技术启示，因此，专利权人的意见不能成立，基于上述证据，本专利权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步。
（2）权利要求2的创造性
本专利权利要求2要求保护的技术方案为一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解，其中所述组合物为片剂形式。
根据说明书的记载，权利要求2的技术方案实质在于将屈螺酮制成快速溶解的剂型，使得其能够快速溶解，从而达到提高其生物利用度的效果（参见本专利说明书第3页第13-32行）。权利要求2中所述溶解程度测定方法为药典中规定的本领域的传统测定方法，是本领域技术人员熟知的，其测定结果表示所述药物组合物的溶解性能。鉴于此，这种溶解性能参数对权利要求2所述的药物组合物具有限定作用。因此，权利要求2与证据1的区别在于“用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解”。
然而如前所述，证据11、13已经给出了将屈螺酮微粉化可望提高生物利用度，并且口服屈螺酮应当不会产生体内异构化的技术启示，此外证据12也公开了螺利酮在猴（食蟹猴）体内的实验研究，指出螺利酮体内血内代谢物检测为1，2-二氢螺利酮结构，该结构具有抗醛固酮作用，并且与螺利酮疗效相当（参见证据12第81-90页），即证据12也从另一方面证实螺利酮和屈螺酮无论是结构、代谢特性还是治疗用途上都很接近。基于上述技术启示，本领域技术人员有动机将证据1中的屈螺酮进行微粉化。另外，微粉化可以提高药物的溶出特性是本领域技术人员公知的，这一点也已经得到请求人和专利权人双方的认可；权利要求2中限定的“用USP?XXIII?Paddle?Method?II的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解”实质在于利用具体的测定方法和参数对溶出特性进行具体限定，限定了药物为快速溶出。由于所述测定方法和参数都是常规的，本领域技术人员在公知微粉化可以提高药物的溶出特性的基础上，将药物进行微粉化后，无需付出创造性劳动，即可实现权利要求2所限定的具体溶出速度，进而得到具有权利要求2的快速溶出特性的剂型。因此，基于证据1、11-13和公知常识，本专利权利要求2不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（3）权利要求3－7的创造性
权利要求3在权利要求2的基础上进一步限定了屈螺酮为微粉化的或将屈螺酮喷在惰性载体颗粒上，结合对权利要求2的评述可知，选择将屈螺酮微粉化从而得到快速释放剂型是显而易见的；而在制备微粉化药物时，将药物喷雾到惰性载体上，从而使药剂具有快速溶出特性，这也是药剂学领域的常规技术，是本领域技术人员熟知的，选择将药物喷雾到惰性载体上来制备快速溶出的剂型并不需要付出创造性的劳动，不足以给本专利权利要求3带来突出的实质性特点，并且所述剂型取得溶出性能提高的技术效果也是可以预期的，因而权利要求3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4在前述权利要求的基础上进一步限定了炔雌醇为微粉化的形式或从溶液中喷雾在惰性载体颗粒上，如前所述，微粉化以及将药物活性成分喷在惰性载体颗粒上均是药剂学领域的常规技术，依据说明书的记载也没有带来任何预料不到的技术效果，因此在权利要求1和2不具备创造性的基础上，权利要求4的附加技术特征不足以给其带来突出的实质性特点和显著的进步，也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5在前述权利要求的基础上进一步限定了赋形剂的具体种类，权利要求6也在前述权利要求的基础上进一步限定了赋形剂的具体种类，权利要求7在权利要求1的基础上进一步限定了药剂剂型。然而，所述赋形剂均为药剂学领域的常规辅料，所述剂型也是药剂学领域最常见的口服剂型，对它们的选择也没有带来任何预料不到的技术效果，因而在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（4）权利要求8－16的创造性
权利要求8要求保护的技术方案为“一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且所述屈螺酮是微粉化形式的”，证据1中公开了包含口服给药屈螺酮、炔雌醇的药剂盒，包括23-25个不同的剂量单位，且公开了药物的剂量（参见其权利要求25），权利要求1与证据
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