发明创造名称：含NaCl的胰岛素制品
外观设计名称：
决定号：18352
决定日：2012-03-26
委内编号：4W100893
优先权日：1996-06-20
申请（专利）号：97195648.0
申请日：1997-06-19
复审请求人：
无效请求人：甘李药业有限公司
授权公告日：2003-09-03
审定公告日：
专利权人：诺沃挪第克公司
主审员：孙俊荣
合议组组长：葛永奇
参审员：邹凯
国际分类号：A61K38/28;A61K47/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在权利要求所要求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征的情况下，如果现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，得出上述权利要求所要求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本专利的专利号为97195648.0，优先权日为1996年06月20日，申请日为1997年06月19日，授权公告日为2003年09月03日，专利权人为诺沃挪第克公司。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1、水性胰岛素制品，包含：
60－3000nmol/ml人胰岛素，其类似物和/或其衍生物，
100－250mM甘油和/和甘露醇，和
5－100mM卤化物；
其中所述人胰岛素类似物是指一个或多个氨基酸缺失和/或被其它氨基酸，包括非编码的氨基酸置换的人胰岛素，或含增加的氨基酸，即超过51个氨基酸的人胰岛素；
其中所述人胰岛素衍生物，是指其中至少一个有机取代基结合到一个或多个氨基酸上的人胰岛素或其上述类似物。
2、根据权利要求1所述的胰岛素制品，其中卤化物是碱金属或碱土金属卤化物。
3、根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含140－250mM甘油和/或甘露醇。
4、根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含其中B28位为ASP，Lys，Leu，Val或Ala和B29位为Lys或Pro的人胰岛素类似物或缺失B28－B30，缺失B27或缺失B30的人胰岛素。
5、根据权利要求4所述的胰岛素制品，包含其中B28位为ASP，Lys以及B29位为Lys或Pro的人胰岛素类似物。
6、根据权利要求4的胰岛素制品，包含缺失B30的人胰岛素。
7、根据前述权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含5－60mM卤化物。
8、根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含具一个或多个亲脂取代基的人胰岛素衍生物。
9、根据权利要求8所述的胰岛素制品，其中胰岛素衍生物选自包含以下人胰岛素衍生物的群体：B29-Nε-豆蔻酰基-去（B30）人胰岛素，B29-Nε-棕榈酰-去（B30）人胰岛素，B29-Nε-豆蔻酰人胰岛素，B29-Nε-棕榈酰人胰岛素，B28-Nε-豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素，B28-Nε-棕榈酰LysB28ProB29人胰岛素，B30-Nε-豆蔻酰ThrB29LysB30人胰岛素，B30-Nε-棕榈酰ThrB29LysB30人胰岛素，B29-Nε-（N-棕榈酰-γ-谷氨酸）-去（B30）人胰岛素，B29-Nε-（ω-羧基十七烷酰基）-去（B30）人胰岛素和B29-Nε-（ω-羧基十七烷酰基）人胰岛素。
10、根据权利要求9所述的胰岛素制品，其中胰岛素衍生物是B29-Nε-豆蔻酰基-去（B30）人胰岛素。
11、根据权利要求8所述的胰岛素制品，包含10－100mM卤化物。
12、根据权利要求1或2的胰岛素制品，包含胰岛素类似物和胰岛素衍生物。
13、根据权利要求12所述的胰岛素，包含：
240－1200nmol/ml人胰岛素或胰岛素类似物或胰岛素衍生物。
14、根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含：
10－40μg Zn/100U胰岛素。
15、根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含：
0－5mg/ml酚类化合物。
16、根据权利要求15所述的胰岛素制品，包含：
0.5-4.0mg/ml间-甲苯酚或0.5-4.0mg/ml苯酚，或其混合物。”
请求人甘李药业有限公司于2011年04月28日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是：权利要求1-16不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1－5、7、14－16不符合专利法第22条第2款的规定；权利要求1－16不符合专利法第22条第3款的规定；说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1－16无效，同时提交了如下证据：
证据1：专利文献US4472385，公开日为1984年9月18日，复印件共5页，及其部分中文译文1页；
证据2：中国发明专利申请公开说明书，公开号为CN86106574A，公开日为1988年8月3日，复印件共46页；
证据3：专利文献WO9507931A1，公开日为1995年3月23日，复印件共95页，及其部分中文译文1页；
证据4：J.Brange和L.Langkjer，“Chemical stability of insulin”，Acta Pharmaceutica Nordica，1992年第4卷第3期，封面、扉页、出版信息页、目录页、第149－158页，复印件共14页，及其部分中文译文1页；
证据5：《Remington’s Pharmaceutical Sciences》，1985年，封面、扉页、出版信息页、目录页、第973－977页，复印件共10页，及其部分中文译文共2页；国家图书馆科技查新中心出具的文献复制证明，复印件共2页；
证据6：中国发明专利说明书，授权公告号为CN1145641C，授权公告日为2004年4月14日，复印件共25页；
证据7：《Stability and Characterization of Protein and Peptide Drugs》，Y.John Wang编著，1993年，封面、扉页、出版信息页、目录页、正文第315－345页，复印件共23页，及其部分中文译文1页；国家图书馆科技查新中心出具的文献复制证明，复印件共2页；
证据8：中国发明专利申请公开说明书，公开号为CN1043719A，公开日为1990年7月11日，复印件共37页。
依据上述证据，请求人认为：
（1）权利要求1-16不符合专利法第26条第4款的规定。现有技术中的胰岛素制品分为速效、长效、预混制剂三种（参见证据5）。然而，权利要求1－16在要求保护水性胰岛素制品时，没有具体限定是速效还是长效，因此应当理解为包含速效、长效以及预混胰岛素制品；而且权利要求1－16采用了开放式表述方式，意味着该制品中还包含了权利要求中没有述及的成分，如鱼精蛋白。但是，本专利说明书只公开了“不含鱼精蛋白的速效胰岛素制品”的技术方案。而证据7显示，胰岛素和鱼精蛋白结合后形成正交四方晶体，其能够提高胰岛素制剂的化学稳定性；证据6研究结果显示，当制剂中含有40mM NaCl时，两者形成的都是非晶形物而几乎没有结晶。由此可知，加入NaCl（卤化物）对含有鱼精蛋白的长效制剂和不含有鱼精蛋白的速效制剂来说，会带来不同的技术效果。因此，本领域技术人员由说明书记载的在存在NaCl的情况下速效制剂稳定的内容不能合理预测出权利要求1－16中包含鱼精蛋白的其他两个技术方案同样具有优良的化学稳定性。综上，权利要求1－16的概括超出了说明书公开的范围，不符合专利法第26条第4款的规定。
(2)权利要求1-3、7、14－16相对于证据1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。证据1实施例9公开了一种用于胰岛素持续治疗的稳定的水性胰岛素溶液，其包含100IU/ml的胰岛素（相当于600 nmol/ml）；0.8g/50ml的甘油（相当于174mM）；（1.8ml*1N/275ml）*25ml/50ml的HCl（相当于3.27mM Cl-），14.7mg/50ml的CaCl2.2H2O（相当于2.00 mM CaCl2，即4.00nM Cl-，即卤化物总量为7.27mM）；（2.04g*0.4%/275ml）*25ml/50ml的Zn（相当于14.8ug Zn/100IU胰岛素）；0.1g/50ml苯酚（相当于2mg/ml），因此权利要求1－3、7、14－16的水性胰岛素溶液已经被证据1实施例9公开，上述技术方案不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
（3）权利要求1－5、7、14－16相对于证据6不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
证据6实施例5公开了一种带有NaCl的LysB28ProB29-hI鱼精蛋白结晶，其实施例5所公开的带有NaCl的LysB28ProB29-hI鱼精蛋白结晶包含以下成分：100IU/ml（相当于600nmol／m1）LysB28ProB29-人胰岛素；1.6mg／mL间甲苯酚；0.73mg／mL苯酚（以89％计算相当于0.65mg／mL苯酚）；16mg／mL甘油（相当于174mM）；3.78mg／mL磷酸二氢钠缓冲液；12.5ug Zn/100IU胰岛素；30Omg／mL鱼精蛋白；13mM、20mM、3OmM或40mM氯化钠（NaCl）。
证据6实施例12公开了一种AspB28-人胰岛素的鱼精蛋白制剂，其中AspB28-人胰岛素溶液部分包含以下成分：8.3mg／ml（相当于1425nmol／m1，237IU／m1）的AspB28-人胰岛素；16mg／mL甘油（相当于174mM）；1.6mg／ml间甲苯酚；0.65mg／ml苯酚；0.072mg／ml Zn（相当于30.4ug Zn/l00IU胰岛素）；5.335mM氯化钠（根据溶液中Cl-浓度计算）。而且该溶液已经通过了无菌处理，可直接用于患者。
因此，证据6的实施例5和实施例12分别公开了权利要求1－5、7、14－16的技术方案。上述权利要求不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
（4）权利要求5相对于证据6、4的结合不具备创造性。权利要求5与证据6实施例12公开的技术方案相比，区别在于NaCl的浓度不同，然而，证据4给出了浓度小于10－30mM的NaCl对胰岛素制品有稳定作用的教导，在此情况下，将证据6实施例12中的AspB28胰岛素类似物配制成含有5－10mM NaCl水性制品是显而易见的。
权利要求5相对于证据1、2和8的结合，以及相对于证据6、2的结合不具备创造性。
在权利要求5不具备创造性的情况下，其所引用的权利要求1、2、4也不具备创造性。同时，权利要求3、7、14－16的附加技术特征已经公开在证据1或证据6中，在权利要求5不具备创造性的情况下，权利要求3、7、14－16也不具备创造性。
（5）权利要求6、8－11相对于证据1、3的结合不具备创造性，权利要求12、13相对于证据1、2、3的结合不具备创造性。
（6）本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。由说明书第3页第2－3段的记载可知，本申请认为克服了“在存在甘油和甘露醇以及相对低浓度卤化物的情况下，胰岛素制品的化学稳定性不好的技术偏见”，但是却没有解释克服的原因、采用了何种技术手段等，因此，说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年05月23日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2011年7月7日提交了意见陈述书和反证1－7，同时，专利权人修改了权利要求书，修改后的权利要求书为：
“1、水性胰岛素制品，包含：
60－3000nmol/ml人胰岛素、其类似物和/或衍生物，其中所述类似物在B28位为Asp，以及B29为Lys，
100－250mM甘油
5－100mM卤化物，其中卤化物是碱金属或碱土金属卤化物，
10－40μg Zn/100U胰岛素，和
0－5mg/ml酚类化合物，并且包含0.5-4.0mg/ml间-甲苯酚和0.5-4.0mg/ml苯酚的混合物。
2、根据权利要求1所述的胰岛素制品，包含5-60mM卤化物。
3、根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含140－250mM甘油。
4、根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，其中包含240－1200nmol/ml人胰岛素或胰岛素类似物或胰岛素衍生物。
5、根据权利要求4所述的胰岛素制品，包含140－250mM甘油。”
专利权人提交的反证如下：
反证1：“REPORTS OF THE STENO MEMORIAL HOSPOTAL AND THE NORDISK NINSULINLABORATORIUM”，1946年第1卷，封面、扉页、目录页、正文第60－73页，复印件共10页，以及部分中译文共5页；
反证2：US4472385，公开日为1984年9月18日，复印件共5页，以及部分中文译文共8页；
反证3：J.Brange等，“Chemical stability of insulin 3. Influence of excipients,formulation ,and pH”， Acta Pharmaceutica Nordica，1992年第4卷第3期，复印件共14页，以及部分中文译文共11页；
反证4：Y.John Wang等，Stability and Characterization of Protein and Peptide Drugs，1993年，复印件共23页，其部分中文译文共3页；
反证5：“常规人胰岛素和AspB28人胰岛素的稳定性的比较”的测试报告，2006年10月9日出具，共1页，其中文译文共1页；
反证6：“补充测试报告”，2008年1月29日，共5页，其中文译文共5页；
反证7：“稳定性测试报告”，共5页，其中文译文共5页。
专利权人依据修改后的权利要求书认为：
（1）证据6仅仅记载了制备LysB28ProB29-hI-NPD的方法对于NaCl的浓度敏感，并没有教导人胰岛素-NPD制剂的稳定性受到NaCl终浓度的影响。另外，尽管证据6记载了“当制剂含有40mM NaCl时，大部分产物是几乎不包含晶体的无定形产物”，但是反证1所记载的鱼精蛋白长效胰岛素制剂中，描述了“碱金属氯化物没有任何影响”等内容，而且所述实施例均应用了NaCl。因此，在胰岛素晶体制剂中包含NaCl会产生不利影响的断言缺乏合理依据，不能据此认为本发明不适用于长效胰岛素制剂。
（2）证据1实施例9没有公开修改后的权利要求1中含有间甲苯酚以及胰岛素是AspB28-hI(即其中B28位是Asp以及B29位置是Lys的人胰岛素类似物)的特征。证据6实施例5、实施例1所包含的胰岛素LysB28ProB29-hI不同于权利要求1中的成分AspB28-hI。证据6实施例12虽然包含的是AspB28-hI，但是其浓度为1425nmol/ml，此溶液并不是一种胰岛素制剂，而是待进一步加工的，因此与权利要求1－5所保护的主题不同；而且请求人通过计算基于Cl 离子推断出溶液中包含5.335mM氯化钠，但这种计算基础本身有误，该溶液中可能存在的氯化钠远低于5mM。因此，修改后的权利要求1－5相对于证据1或证据6具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
（3）权利要求1－5相对于证据6、4的结合具备创造性。证据4教导的是采用苯酚而不是间甲苯酚作为防腐剂，也没有其研究结果适用于AspB28人胰岛素的教导；反证5显示AspB28特别容易形成二聚体、多聚体和脱酰胺胰岛素，因此，根据证据4的教导不能预见通过调整AspB28制剂中的NaCl浓度仍然能够获得有用的制剂。此外，反证6显示胰岛素制剂中NaCl的掺入大大降低了其中形成的HMWP的水平，实现了改善胰岛素制剂的化学稳定性的效果，这是根据证据6、4的教导不可能预见到的。
（4）权利要求1－5相对于证据1、2、8的结合，相对于证据6、2的结合，相对于证据1、3的结合均具备创造性。
（5）本专利说明书公开充分，符合专利法第26条第3款的规定。说明书中明确记载了制备胰岛素制剂的方法，并且提供了证实改善制剂的稳定性的效果数据，而且本领域也有众多关于速效、长效以及混合型制剂的制备和应用的教导，根据这些内容，本领域技术人员很容易实施权利要求1－5的技术方案，并达到发明目的。
专利复审委员会本案合议组于2011年7月28日将专利权人提交的意见陈述、修改后的权利要求书、以及所附附件转送给请求人。
请求人于2011年8月25日针对修改后的权利要求书提交了意见陈述。
请求人认为：（1）反证5－7记载的日期均晚于本专利的优先权日，不是现有技术，不能用于评价本专利的创造性，并且反证5-7也都不是针对对比文件的技术方案所补充的效果实验；此外，专利权人在其意见陈述中并没有结合反证7进行具体说明，不认可反证5－7。
(2)修改后的权利要求1因标点符号的改动以及“其”字的缺失，导致扩大了保护范围，不符合无效宣告程序中专利文件修改原则的规定。其从属权利要求2－5也因此不能被接受。另外，权利要求4中将“和”修改为“或”也扩大了保护范围。
（3）修改后的权利要求1－5不符合专利法第26条第4款有关清楚的规定。修改后的权利要求1对胰岛素范围的限定不清楚；权利要求1－5中对酚类化合物的限定不清楚；权利要求4、5中由“和”修改为“或”，以及没有对类似物具体限定，导致其保护范围大于其引用的权利要求1。
（3）修改后的权利要求1－5不符合专利法第26条第4款有关支持的规定。证据6比反证1的研究结果更新，研究目的更有针对性，能够由证据6和证据7得出“在长效胰岛素类似物水性制品中加入NaCl会因影响胰岛素类似物－鱼精蛋白晶体NPH的生成而降低胰岛素类似物的稳定性”，因此，权利要求1-5仍然存在无效请求书中所指出的得不到说明书支持的缺陷。
（4）权利要求1－3相对于证据6实施例12公开的包含5.335mM氯化钠的技术方案不符合专利法第22条第2款的规定。证据6实施例12公开了权利要求1－3的技术方案，证据6实施例12中的制剂不是中间状态的产品，而是一个终产品，此外对于卤化物浓度的计算也是科学可信的。
（5）权利要求1－5相对于证据6实施例12公开的包含2.67mM氯化钠的技术方案和证据4的结合不具备创造性。权利要求1与证据6实施例12所记载的包含2.67mM氯化钠的技术方案相比，区别仅在于浓度不同，然而，证据4已经给出了相应启示。其从属权利要求2－5的附加技术特征已经公开在证据6中，同样不具备创造性。
（6）权利要求1－5相对于证据6实施例5、证据2的结合不具备创造性。
（7）权利要求1－5相对于证据1、6、4的结合不具备创造性。权利要求1与证据1的区别在于将苯酚替换为苯酚和间甲苯酚的组合，以及将卤化物浓度由2mM替换为5－100mM，然而，证据6给出了使用上述组合作为防腐剂的技术启示，证据4给出了浓度小于10－30mM的NaCl对胰岛素制品有稳定作用的教导，因此，得出权利要求1的技术方案是显而易见的。另外，反证5和反证6的实验结果不能证明防腐剂组合和卤化物浓度在对证据1实施例9和权利要求1的胰岛素制剂的稳定性影响上的区别。此外，其从属权利要求2－5的特征公开的证据6中，因此，同样不具备创造性。
（8）本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
2011年9月9日专利复审委员会本案合议组向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2011年10月28日举行口头审理。并于2011年9月16日将请求人的上述意见陈述书转送给专利权人，并要求其在口头审理时答复。
专利权人于2011年10月21日再次对权利要求书进行了修改，并提交了如下反证8－10。专利权人修改后的权利要求书如下：
“1、水性胰岛素制品，包含：
60－3000nmol/ml AspB28人胰岛素，
100－250mM甘油，
5－100mM卤化物，其中卤化物是碱金属或碱土金属卤化物，
10－40μg Zn/100U胰岛素，和
0－5mg/ml酚类化合物，并且包含0.5-4.0mg/ml间-甲苯酚和0.5-4.0mg/ml苯酚的混合物。
2、根据权利要求1所述的胰岛素制品，包含5-60mM卤化物。
3、根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含140－250mM甘油。
4、根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，其中包含240－1200nmol/ml AspB28人胰岛素。
5、根据权利要求4所述的胰岛素制品，包含140－250mM甘油。”
反证8：NovoMix?30，NovoMix?50 和NovoMix?70稳定性报告，斯文德.哈弗龙德的声明，以及中文译文，共4页；
反证9：Web of science数据库检索结果，斯文德.哈弗龙德的声明，以及中文译文，共28页；
反证10：斯文德.哈弗龙德对反证5－7所作的声明，本人的履历，共31页，同时再次附上了反证5－7。
专利权人认为：
（1）反证5－7是用于证明现有技术中存在的问题，以及补充本专利的有益效果，并不要求此类数据必须在本专利的优先权日之前公开，应该充分考虑反证5－7。
（2）“人胰岛素，其类似物和/或衍生物”的描述表明了三者单独存在或任意组合存在，因此修改后的仅仅涉及AspB28人胰岛素的权利要求1的技术方案不是超范围的修改，修改方式符合规定；修改后的权利要求4的技术方案对应于授权文本中的权利要求13，并根据对权利要求1的修改，做了适应性调整，也是可以被接受的。
(3)新修改的权利要求1仅保留了关于AspB28人胰岛素的技术方案，其保护范围是清楚的；有关酚类化合物含量的描述是清楚的；鉴于前面对“人胰岛素，其类似物和/或衍生物”的解释，修改后的权利要求4和5也不属于扩大范围的修改。
（4）证据6并没有教导NaCl将影响水性胰岛素制备的稳定性。而且证据6和反证1表明无定形形式随着温育时间的延长将逐渐变为晶体。反证9是Web of science数据库检索结果，表明反证1作为胰岛素领域的基础性论文，被广泛参考和引用，到目前为止仍具有广泛的影响力和价值。
（5）证据6实施例12中制备的是储液，而非施用于患者的终产物；而且实施例12中，所加入的Cl-是以ZnCl2和HCl的形式引入的，即便在PH调节过程中所引入的HCl将变成NaCl，而ZnCl2中的Cl-显然是不能变为NaCl的，因此请求人基于Cl-的计算是错误的，混合物中实际NaCl的量将低于5mM。因而，修改后的权利要求1－5相对于证据6具备新颖性。
（6）权利要求1－5相对于证据6、4的结合具备创造性。尽管证据4教导了在胰岛素制品中NaCl的浓度在<><>
（7）权利要求1－5相对于证据6、2的结合具备创造性。证据6实施例5实际上教导了NaCl不应被包含在胰岛素制品中，本领域技术人员根据此教导不可能制备证据6实施例5中的制剂，更不能在此基础上用证据2中的AspB28替代实施例5中的LysB28ProB29而制备得到权利要求1中的胰岛素制剂；此外，证据2涉及新化合物及其制备，没有关于组合物的教导。
（8）权利要求1－5相对于证据1、6、4的结合具备创造性。证据1教导了除钙或镁之外的其它金属盐（如钠盐）的总摩尔浓度不应超过0.01M，而证据4教导了在胰岛素制品NaCl浓度低于10mM时脱酰胺作用将是高的，因此，证据1和证据4对于胰岛素制品中NaCl的存在的教导恰好是相反的，本领域技术人员不可能将教导内容相反的证据1和证据4相结合，也不会再与证据6结合。
（9）本专利实施例中清楚记载了制备权利要求1－5胰岛素制品的过程，其中的数据显示了改善所述制品的稳定性的技术效果，本领域技术人员能够实施本发明并实现所述技术效果，因此本专利说明书不存在公开不充分的缺陷。
2011年10月28日，口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组当庭将专利权人2011年10月21日提交的意见陈述书、修改后的权利要求书、以及所附反证8－10转送给请求人。请求人当庭提交了证据6的申请公开文本（公开日为1996年2月14日），并主张所陈述的无效宣告理由中涉及证据6的内容均替换为上述公开文本中的相应内容。
口头审理过程中确定的事实如下：（1）请求人一方出庭人员均未提交委托书，合议组要求其庭后补交，专利权人同意请求人庭后提交。（2）请求人当庭出示了证据5、7的原件，放弃了证据3和8，专利权人对证据1和4的真实性有异议；对证据4和7的译文准确性有异议；对证据2、5、7的真实性、公开性、公开时间无异议；专利权人认为证据6的授权公告日晚于本专利的优先权日，同时，虽然能够认可其公开文本的真实性，且该文本说明书和证据6授权文本的说明书内容一致，但对公开文本的提交时机有异议。（3）请求人对于反证1－4均无异议，并认可证据4和7的译文部分分别以专利权人提交的反证3和4的译文为准；不认可反证5－8的内容真实性，并认为其不是现有技术；对反证9－10的真实性有异议。（4）提交反证8、反证9、反证10中声明的斯文德.哈弗龙德作为证人出庭作证，接受了双方当事人和合议组的问讯，其声称反证5－8中的实验均是专利权人所属研究机构作出的，证人斯文德.哈弗龙德本人是专利权人所属研究机构的雇员。（5）对于专利权人2011年10月21日提交权利要求书的修改文本，请求人对修改时机无异议，但认为权利要求1、4、5扩大了保护范围，权利要求1不清楚。（6）针对修改后的权利要求1－5，请求人当庭确定的无效理由和范围如下：权利要求1－5不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求1－5不符合专利法第26条第4款的规定，依据证据6、证据7；权利要求1－3不符合专利法第22条第2款的规定，依据证据6的实施例12；权利要求1－5不符合专利法第22条第3款的规定，证据组合方式有证据6实施例12和证据4组合，证据6实施例5和证据2组合，证据1、6、4组合；说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。专利权人同意请求人针对权利要求的合并式修改增加权利要求1-5的技术方案不清楚，从而不符合专利法实施细则第20条第1款规定的无效理由。
口头审理结束后，专利权人和请求人分别于2011年11月4日和2011年11月1日提交了口审代理词，重申了其在口头审理过程中所陈述的意见，专利权人强调了本发明中的水性胰岛素制品中所含有的AspB28人胰岛素类似物是溶解的，从说明书实施例的记载来看，实施例1－4均使用溶解的胰岛素，除背景部分外，说明书中没有提及要在本发明水性胰岛素制品中加入鱼精蛋白，本领域技术人员根据本专利说明书的记载，完全可以合理地确定，本专利权利要求1中所述AspB28人胰岛素类似物是溶解的。另外，请求人还提交了甘李药业有限公司委托甘忠如、王冲、王大梅、王继胜参加本案口头审理的委托书，以及证据4封面页，此封面页盖有“中国医学科学院图书馆”红章，用来证明证据4的真实性。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本和修改
专利权人于2011年10月21日提交了权利要求书全文修改替换页（共1页5项）。
请求人认为，原权利要求1中“人胰岛素”和“人胰岛素类似物和/或衍生物”是并列存在的两种组分，不存在三者择一的技术方案，因此，权利要求1中将胰岛素成分限定为AspB28一种成分的修改导致扩大了保护范围；根据原权利要求1、2、12、13的引用关系来看，原权利要求13中的胰岛素成分应该是胰岛素类似物和胰岛素衍生物两种成分，且每种成分的浓度为240－1200nmol/ml，而修改后的权利要求4中仅包含AspB28类似物一种成分，这种修改也扩大了保护范围。
对于原权利要求1中记载的水性胰岛素制品中“人胰岛素”与“其类似物和/或其衍生物”之间的关系，合议组认为，首先，原权利要求1的表述并未明确其中的“人胰岛素”是必然存在的成分，其次，从权利要求1的从属权利要求13以及说明书的内容（参见说明书引言第1行、第4页第24行、实施例（各实施例的胰岛素制品中均未在包含胰岛素类似物的情况下还包含天然人胰岛素））也可以看出，“人胰岛素”与其“类似物”或“衍生物”一样，均为并列的可选择成分，而并非必需成分。因此，权利要求1中“人胰岛素，其类似物和/或其衍生物”应当理解为仅是对其中所包含的胰岛素成分作出的可选择性限定，即其中的胰岛素成分可以是人胰岛素、其类似物、其衍生物中的一种或者多种任意组合，也就是说在原权利要求1中包含了胰岛素成分仅为人胰岛素类似物的技术方案，在原权利要求5引用了权利要求4且权利要求4又直接引用了权利要求1的情况下，请求人将原权利要求1中的“人胰岛素，其类似物和/或衍生物”直接进一步限定为原权利要求5中的附加技术特征所限定的人胰岛素类似物为AspB28的修改方式属于并列技术方案的删除，这种修改并没有扩大原权利要求的保护范围。
修改后的权利要求4是在修改后的权利要求1的基础上并入原权利要求13的附加技术特征而得到的。原权利要求13明确记载“13.根据权利要求12所述的胰岛素制品，包含240-1200nmol/ml人胰岛素或胰岛素类似物或胰岛素衍生物”，其中以“或”表示胰岛素制品中人胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物的存在，明确地表示了人胰岛素或人胰岛素类似物或人胰岛素衍生物是以240-1200nmol/ml的水平单独存在于所述制品中，修改后的权利要求1中将胰岛素成分唯一地限定为AspB28，并依据原权利要求13中的记载将制品中所包含的上述胰岛素成分限定为240-1200nmol/ml的修改并没有扩大权利要求的保护范围。
关于权利要求书的修改时机，专利复审委员会于2011年5月23日发出受理通知书时将请求人提交的无效宣告请求书转送给了专利权人，专利权人于2011年7月7日在专利复审委员会指定的一个月答复期限内提交了修改后的权利要求书，修改方式包括权利要求的合并和删除。专利权人2011年10月21日再次提交了权利要求书修改替换页，进一步删除了权利要求1中的部分并列技术方案），审查指南明确规定，在专利复审委员会作出审查决定前，专利权人可以删除权利要求中包括的技术方案，因此其修改时机也符合审查指南的相关规定。
综上，经审查，合议组认为修改后的权利要求1－5符合专利法审查指南中有关修改原则、修改方式和修改时机的相关规定，本无效决定以专利权人2011年10月21日提交的权利要求第1－5以及授权公告的其他文本为审查基础。
2、无效宣告请求的理由和范围
在上述审查文本的基础上，本案合议组依据请求人当庭确认的如下无效宣告请求理由和范围进行审查：权利要求1－5不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求1－5不符合专利法第26条第4款的规定，依据证据6、证据7；权利要求1－3不符合专利法第22条第2款的规定，依据证据6的实施例12；权利要求1－5不符合专利法第22条第3款的规定，证据组合方式有证据6实施例12和证据4组合，证据6实施例5和证据2组合，证据1、6、4组合；说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
3、关于证据
（1）关于请求人提交的证据
鉴于专利权人对证据2、5、7的真实性、合法性、关联性均无异议，合议组对此予以确认。
鉴于请求人当庭声明放弃证据3和8，合议组对证据3和8及与之相关的无效理由不再予以考虑。
专利权人认为证据6授权公告文本的授权公告日在本专利优先权日之前，不能作为现有技术，对于请求人当庭提交的证据6的公开文本，专利权人认可其真实性，并且认可其说明书内容与用于评价本专利新颖性和创造性的证据6授权文本说明书内容一致，但专利权人对该公开文本的提交时间有异议。合议组经核实，认可该公开文本的真实性及说明书相应内容与证据6的一致性；对于该文本的提交时间，合议组认为，该文本虽然是当庭提交的，但是其是证据6授权公告文本的专利申请公开文本，显然请求人的本意也是要使用公开于本专利优先权日之前的该文本作为现有技术来评价本专利的新颖性和创造性的，而且，两者用于评价本专利新颖性和创造性的说明书内容是一致的，专利权人已陈述了本专利基于授权公告文本的新颖性和创造性的意见，并未因请求人迟至当庭才提交公开文本而使专利权人无充足的答复时间，造成权益受损，基于快速高效解决争端的考虑，合议组决定采纳该公开文本予以考虑，同时该公开文本的公开日为1996年2月14日，在本专利优先权日之前，可以作为本专利的现有技术，在以下评述中，涉及证据6的内容均用该公开文本的相应内容替代。
专利权人对证据1的真实性有异议，经核实，合议组认可其真实性。
由于请求人未在口审辩论终结前提交证据4的原件或其他能够证明其真实性的证据，专利权人不认可其真实性。对此，合议组认为，本专利说明书第3页第二段记载了一篇现有技术文献，与证据4一样涉及氯化钠等对胰岛素制品稳定性的研究，两者的期刊名称、出版年份、卷号、页码范围均与证据4相同，甚至其中氯化钠的浓度范围0-250mM，、使用时的具体浓度对应于120mM浓度的0.7%都与证据4相同（参见证据4的图1及图1的说明），因此可以确定证据4所述文献即为本专利说明书中记载的该文献，基于此，合议组认可证据4的真实性。
专利权人对证据4、7的译文有异议，鉴于请求人当庭同意以专利权人提交的证据4、7的译文（即反证3、4的译文）为准，合议组对此予以认可。专利权人对于证据1和5的译文无异议，合议组对此予以认可。
（2）关于专利权人提交的证据
鉴于请求人认可反证1、反证2（即请求人提交的证据1）、反证4（即请求人提交的证据7）的真实性、合法性、关联性，合议组对此予以确认；请求人对于反证3未提出异议，专利权人指出提交的反证3来源于专利复审委员会转送的请求人提交的证据4，在如前所述认可证据4的真实性的情况下，显然反证3的真实性也应予以认可。
请求人不认可反证5－8的内容真实性，并认为其不是现有技术，对反证9－10的真实性有异议。对此，合议组认为，首先，反证5－8有关实验的内容不是公开出版物，而且均是专利权人所属的研究机构作出并撰写的，同时，提交用于证明上述实验内容和结果真实可靠的声明（反证8中的声明部分和反证10）的证人斯文德.哈弗龙德本人也是专利权人所属研究机构的雇员，即提供反证5－8实验内容和证明其内容真实性的证人均是本无效宣告请求案的利害关系人，因此反证5－8的实验内容的真实性不能为合议组所接受，反证8和反证10中的声明不能证明反证5－8的内容真实性。对于反证9，其为斯文德.哈弗龙德从Web of science数据库检索到的引用反证1的文献检索结果，经合议组检索核实，此检索结果的内容是真实的。综上，合议组在审理此无效案时对反证5－8、10不予考虑。
4、关于专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定，权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚、简要地表述请求保护的范围。
根据该款规定，如果本领域技术人员根据权利要求的整体记载能够清楚其所限定的保护范围，则应当认为该权利要求是清楚的。
请求人认为，权利要求1限定酚类化合物含量时，“并且”前后的描述是矛盾的，导致权利要求1保护范围不清楚，引用权利要求1的权利要求2－5的保护范围也不清楚，因此不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
对此，合议组认为，根据权利要求1中的“0－5mg/ml酚类化合物，并且包含0.5-4.0mg/ml间-甲苯酚和0.5-4.0mg/ml苯酚的混合物”的描述，本领域技术人员能够清楚其保护范围，即酚类化合物是间-甲苯酚和苯酚的混合物，两者的含量分别在0.5-4.0mg/ml之间，同时酚类化合物的总量不超过5mg/ml，因此权利要求1中对酚类化合物含量的限定是清楚的，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。相应的，权利要求2-5的保护范围也是清楚的。请求人基于上述理由所提出的权利要求1－5不符合专利法实施细则第20条第1款规定的无效理由不成立。
5、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
根据该款规定，在权利要求所要求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征的情况下，如果现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改经该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则得出上述权利要求所要求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，不具备突出的实质性特点。
根据所含卤化物的不同，本专利权利要求1的技术方案可以分为两组：涉及碱金属卤化物的技术方案和涉及碱土金属卤化物的技术方案。
涉及碱金属卤化物的技术方案相对于证据6与证据4的结合的创造性
证据6实施例12制备了一种AspB28-人胰岛素类似物的溶液，包含如下成分：8.3mg/ml(相当于1425nmol/ml，237IU/ml)的AspB28-人胰岛素；16mg／mL甘油（相对于174mM）；1.6mg／mL间甲苯酚和0.65mg/ml苯酚； 0.072mg/ml?Zn(相当于30.4ug?Zn/100IU胰岛素；用于酸化溶解氧化锌和调节溶液pH所引入的Cl-浓度为5.335mM， Na 浓度仅考虑调节pH的NaOH的贡献时为13.375mM。
将权利要求1所要求保护的碱金属卤化物水性胰岛素溶液的技术方案与证据6实施例12公开的上述水性胰岛素产品相比，区别在于溶液中包含5－100mM的碱金属卤化物，由此降低溶液中脱酰胺胰岛素和胰岛素二聚体或多聚体的百分率。证据4涉及不同离子强度的氯化钠对胰岛素脱酰胺作用的研究，证据4中图1表示胰岛素制品在37(C存储2个月时，苯酚和NaCl浓度与B3位点（isoAsp和Asp衍生物）脱酰胺产物百分比含量的关系，其表明随着氯化钠浓度的增加，脱酰胺胰岛素含量直线下降，直到氯化钠浓度达到约30mM时，脱酰胺胰岛素含量降至最低，而氯化钠浓度在约30-120mM变化时，脱酰胺胰岛素含量变化不大，均保持在较低含量水平，随着氯化钠浓度的进一步增加，脱酰胺胰岛素含量则随之逐渐增加。由此可见，氯化钠的浓度在约30-120mM的范围时，胰岛素的脱酰胺作用较弱，胰岛素制品较为稳定，而该氯化钠浓度与本专利权利要求1的碱金属卤化物5-100mM的浓度范围基本一致，或者说有很大程度的数值重叠。因此，在证据4的该技术启示下得出权利要求1所述的碱金属卤化物5－100mM的浓度范围对于本领域技术人员来说是显而易见的。综上，本专利权利要求1涉及碱金属卤化物的技术方案相对于证据6实施例12和证据4的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2是权利要求1的从属权利要求，将卤化物浓度范围限定为5－60mM。基于与评述权利要求1相同的理由，上述浓度范围是本领域技术人员显而易见的选择，权利要求2同样不具备创造性，不符合专利法第22条第3款规定。
权利要求3引用权利要求1或权利要求2，将甘油限定为140－250mM。上述特征已经公开在证据6的实施例12中，权利要求3同样不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4引用权利要求1或2，将胰岛素含量限定为240－1200nmol/ml。然而，制备不同含量范围的胰岛素制品是本领域技术人员根据临床需求的常规选择，而且也没有证据能够表明上述浓度范围取得了何种预料不到的技术效果，因此，权利要求4不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求5引用权利要求4，限定了甘油含量为140－250mM。此特征已经公开在证据6的实施例12中，在其引用的权利要求4不具备创造性的情况下，权利要求5同样不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
专利权人依据反证3（即证据4）认为：（a）尽管证据4记载了胰岛素制品中NaCl的浓度在<><>
对此，合议组认为，（a）根据证据6说明书第2页第12行－18行以及第3页第13－15行的记载，证据6的发明目的之一在于提供起效快的单体胰岛素类似物制剂，在制备得到上述单体胰岛素类似物溶液的基础上，进一步还可以将该溶液与鱼精蛋白形成结晶以制备延长作用持续时间的结晶悬浮液制剂。证据6在此前提下进一步研究了单体溶液中的离子强度对后续结晶过程的影响（参见实施例5），表明离子强度影响后续结晶过程。由上述记载可知，证据6实施例5仅教导了制备胰岛素与鱼精蛋白的结晶过程对NaCl的浓度敏感，并没有教导NaCl影响单体胰岛素类似物溶液的稳定性。事实上，本领域技术人员在证据6实施例12记载的单体胰岛素溶液的基础上，完全有动机结合证据4给出的NaCl具备抗脱酰胺作用的能力以及所记载的浓度与脱酰胺减少之间的关系的内容，并基于与本发明相同的提高单体胰岛素溶液中的胰岛素稳定性的目的，得出本专利权利要求所要求保护的具备上述碱金属卤化物浓度范围的胰岛素溶液。（b）尽管证据4中在测试氯化钠浓度与脱酰胺作用之间关系的实验中使用的是猪胰岛素，不是本专利中的人胰岛素类似物AspB28，但是，并没有证据表明胰岛素或其类似物的不同物种来源会导致氯化钠的抗脱酰胺作用发生本质变化。（c）首先，证据6实施例12的胰岛素溶液中同时包含氯化钠、甘油、苯酚和间甲苯酚，即已表明这几种成分可同时使用；其次，证据4研究了防腐剂苯酚、间甲苯酚、对羟基苯甲酸甲酯与胰岛素稳定性的关系，给出了三者之间的分级（参见反证3译文第5页上部A表），并没有教导不能同时使用间甲苯酚作为防腐剂，证据4还研究了甘油作为赋形剂时与胰岛素的化学稳定性如脱酰胺作用、二聚体和多聚体形成之间的关系，尽管结果显示甘油对于胰岛素的化学稳定性是不利，但是这不能阻止本领域技术人员将对胰岛素稳定性有利的苯酚、氯化钠等加入到胰岛素溶液中，况且证据4也提到甘油引起的劣化可以被苯酚或间甲苯酚的稳定化效果抵消（参见反证3译文第7页倒数第3－5行）。综上，专利权人的意见不具备说服力。
（2）涉及碱土金属卤化物的技术方案相对于证据1、证据6和证据4的组合的创造性
证据1涉及稳定的胰岛素制剂，其在实施例9中公开了一种含有低浓度氯化钙的用于胰岛素持续治疗的稳定的水性胰岛素溶液，其包含100IU/ml的胰岛素（相当于600 nmol/ml）；0.8g/50ml的甘油（相当于174mM）； 14.7mg/50ml的CaCl2.2H2O（相当于2.00 mM CaCl2）；（2.04g*0.4%/275ml）*25ml/50ml的Zn（相当于14.8ug Zn/100IU胰岛素）；0.1g/50ml苯酚（相当于2mg/ml）（参见证据1实施例9）。
本专利权利要求1所要求保护的含有碱土金属卤化物的胰岛素制剂与证据1公开的上述内容相比，区别在于：（a）权利要求1中卤化物的浓度高于证据1实施例9中氯化钙的浓度；（b）权利要求1采用苯酚和间甲苯酚的混合物替代苯酚作为防腐剂；（c）权利要求1中的胰岛素是AspB28人胰岛素。
对于区别技术特征（a），证据1表明胰岛素溶液的稳定性是离子化的钙或镁盐所赋予的（参见反证2即证据1的译文第3页最后一段），即与证据4中由氯化钠提供合适的离子强度从而保持胰岛素制品的化学稳定性类似，证据1是在胰岛素溶液中解离的钙或镁盐所提供的离子强度对胰岛素溶液起了化学稳定的作用，因此，胰岛素溶液中钙或镁盐的浓度与其化学稳定性相关，本领域技术人员容易想到将胰岛素溶液中氯化钙的浓度调节在一定数值范围调节，以便在胰岛素溶液中提供合适的离子强度，从而使胰岛素溶液保持其化学稳定性；而事实上，证据1本身也给出了镁或钙离子的浓度在约0.4(10-3至10-2摩尔（即0.4mM-10mM）的范围内（参见反证2即证据1译文的摘要及第4页第4段），该浓度范围与本专利权利要求1中碱土金属卤化物的浓度范围部分重叠。
对于区别技术特征（b）和（c），证据6涉及胰岛素制剂，其中采用了苯酚和间甲苯酚的混合物作为制剂的防腐剂，同时还记载了LysB28ProB29-人胰岛素类似物和AspB28人胰岛素类似物均是本领域已知的用于制备胰岛素制剂的胰岛素类似物（参见证据6第4页第1行－17行，第5页第23行－第6页第6行），本领域技术人员结合证据6公开的上述内容，能够显而易见地采用苯酚和间甲苯酚的混合物作为防腐剂并以AspB28人胰岛素类似物作为活性成分制备胰岛素制剂。
综上，本专利权利要求1中涉及碱土金属的技术方案相对于证据1、证据4和证据6的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2是权利要求1的从属权利要求，将卤化物浓度限定为5－60mM。基于与评述权利要求1相同的理由，上述浓度范围是本领域技术人员在面对所要解决的技术问题时的显而易见的选择，权利要求2同样不具备创造性，不符合专利法第22条第3款规定。
权利要求3－5在引用权利要求1或2的基础上，进一步限定了甘油含量和胰岛素含量范围。然而，证据1公开的甘油含量和胰岛素含量仍然在其进一步限定的含量范围内，在其引用的权利要求1或2不具备创造性的情况下，权利要求3－5同样不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
专利权人提交了证据1说明书的全文译文（即反证2）以及证据4的译文（即反证3），认为反证2说明书第3栏第35－37行教导了除钙或镁之外的其它金属盐（如钠盐）的总摩尔浓度不应超过0.01M，而反证3第152页左栏第3段教导了在胰岛素制品中以低于10mM的水平使用NaCl时，其脱酰胺作用将是高的，这暗示不应以低于10mM的浓度使用NaCl，否则将没有稳定化活性，由此可见，证据1和证据4对于胰岛素制品中NaCl浓度的教导是相反的，本领域技术人员不会将其结合。
对此，合议组认为，根据反证2记载的整体内容来看，所述的“除钙或镁以外的其他金属盐（如钠盐）的总摩尔浓度不超过0.01”，指的是在以钙和镁作为主要提供离子强度的金属盐制备稳定的胰岛素溶液时，由胰岛素的盐酸酸化溶解和氢氧化钠pH调节的制备过程所引入胰岛素溶液中的NaCl离子强度不超过0.01M，而不是指在选择钠盐替换钙、镁金属盐时，其加入浓度不能超过0.01M。对于反证3，从其第152页左栏第3段的记载并结合图1来看，所述的“NaCl浓度在10－30mM变化时见到了脱酰胺作用的减少”，指的是氯化钠在10－30mM变化时，随着浓度的减少，脱酰胺作用呈增强的趋势，即10mM时的抗脱酰胺作用低于30mM，氯化钠的最适浓度在约30mM，但是，反证3的上述记载仅是描述在上述范围内的变化趋势，并没有教导或暗示氯化钠浓度低于10mM时其不具备稳定化活性，事实上，从图1中可以看出，低于10mM时，其仍然具备降低胰岛素脱酰胺作用的活性，同样具有稳定胰岛素的能力。因此，在证据1和证据4对于胰岛素制品中NaCl的浓度并没有存在相反的、足以导致不能将两者结合的教导。而且，不同的金属盐其用于减少脱酰胺作用的合适浓度范围通常会或多或少存在一定的差异，但本领域技术人员会根据所选的不同金属盐自身的性质将其调节至合适的浓度范围。综上，专利权的上述意见同样不具备说服力。
另外，反证1和4是用于说明权利要求保护的技术方案是否能够得到说明书的支持的，而反证9是Web of science数据库检索结果以及斯文德.哈弗龙德获得该检索结果的过程，其并不能证明本专利的技术方案具备创造性。
综上，本专利权利要求1－5中包含的技术方案相对于证据6和证据4的结合，或者相对于证据1、证据4和证据6的结合不具备创造性，应当予以全部无效，鉴于此，合议组对于无效请求人提出的其他无效理由和证据结合方式不再予以评述。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第97195648.0号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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