发明创造名称：噻托溴铵的结晶微粉体
外观设计名称：
决定号：18517
决定日：2012-04-24
委内编号：4W101115
优先权日：2002-03-20
申请（专利）号：03806516.9
申请日：2003-03-10
复审请求人：
无效请求人：江苏正大天晴药业股份有限公司
授权公告日：2008-02-13
审定公告日：
专利权人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司
主审员：赵步真
合议组组长：李亚林
参审员：王晓洪
国际分类号：C07D451/10;A61P11/00;A61K31/40
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款、第4款；专利法第22条第3款；专利法实施细则第20条第1款
决定要点：如果权利要求中特定的词语能够根据说明书的内容明确其含义，使本领域技术人员不会产生误解，并且该词语的存在并不会使权利要求整体上不清楚，那么该词语不会导致权利要求违反专利法实施细则第20条第1款的规定。
全文：
本专利的专利号为03806516.9，优先权日为2002年03月20日，申请日为2003年03月10日，授权公告日为2008年02月13日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.一种结晶噻托溴铵微粉体，其特征为颗粒大小X50为1.0μm及3.5μm之间，Q (5.8) 值是大于60％，比表面值在2m2/g及5m2/g之间，溶液的比热大于65Ws/g以及水含量自1％至4.5％。
2.根据权利要求1的结晶噻托溴铵微粉体，其特征为颗粒大小X50值在1.1μm及3.3μm之间，而其Q (5.8) 值大于70％。
3.根据权利要求1的结晶噻托溴铵微粉体，其特征为比表面积值在2.5m2/g及4.5m2/g之间。
4.根据权利要求2的结晶噻托溴铵微粉体，其特征为比表面积值在2.5m2/g及4.5m2/g之间。
5.根据权利要求1至4中之一的结晶噻托溴铵微粉体，其特征为溶液的比热大于71Ws/g。
6.根据权利要求1至4中之一的结晶噻托溴铵微粉体，其特征为水含量为1.4％至4.2％。
7.根据权利要求5的结晶噻托溴铵微粉体，其特征为水含量为1.4％至4.2％。
8.一种制备权利要求1至7中之一的噻托铵微粉体的方法，其特征为
a)将结晶噻托溴铵单水合物微粉化，
其中该化合物在DSC热分析时以10K/min的加热速率测量其最大吸热为230±5℃，以IR光谱表征，表明吸收峰位于波长3570，3410，3105，1730，1260，1035及720cm-1 ，以及其为一种简单单斜晶格结晶，其尺寸为a＝18.0774?，b＝11.9711?，c＝9.9321?，β＝102.691°，V＝2096.96?3；
b)然后于15-40℃的温度下暴露于相对湿度至少在40％的水蒸汽下至少6小时。
9.根据权利要求8的方法，其特征是，步骤a)中，微粉化是在惰性气体下进行。
10.根据权利要求8的方法，其特征是，步骤a)中，微粉化是在氮气下进行。
11.根据权利要求8的方法，其特征为，步骤a)是采用下列研磨参数以空气喷射式研磨机进行：
研磨压力： 2-8巴；
进料压力： 2-8巴；
研磨/进料气体： 氮气；
进料： 约5-35g/min。
12.根据权利要求9的方法，其特征为，步骤a)是采用下列研磨参数以空气喷射式研磨机进行：
研磨压力： 2-8巴；
进料压力： 2-8巴；
研磨/进料气体： 氮气；
进料： 约5-35g/min。
13.根据权利要求8-12任一项的方法，其特征是，步骤b)中，将步骤a)所得的产物在20-35℃的温度下暴露于相对湿度为50-95％的水蒸汽12至48小时。
14.根据权利要求8-12任一项的方法，其特征为，该作为起始物质的结晶噻托溴铵单水合物是得自下列步骤：
a)将噻托溴铵加到水中；
b)加热所得的混合物；
c)加入活性碳以及
d)在除去活性碳后，缓慢冷却该水溶液使噻托溴铵单水合物缓慢结晶。
15.根据权利要求13的方法，其特征为，该作为起始物质的结晶噻托溴铵单水合物是得自下列步骤：
a)将噻托溴铵加到水中；
b)加热所得的混合物；
c)加入活性碳以及
d)在除去活性碳后，缓慢冷却该水溶液使噻托溴铵单水合物缓慢结晶。
16.根据权利要求14的方法，其特征为
a)每摩尔噻托溴铵使用0.4至1.5kg的水，
b)所得的混合物是加热至大于50℃，
c)每摩尔的噻托溴铵使用10至50g的活性碳，且当加入活性碳后再将混合物搅拌5至60分钟，
d)将所得的混合物过滤，所得的滤液以每10至30分钟1至10℃的冷却速度冷却至20-25℃，使该噻托溴铵单水合物进行结晶。
17.根据权利要求15的方法，其特征为
a)每摩尔噻托溴铵使用0.4至1.5kg的水，
b)所得的混合物是加热至大于50℃，
c)每摩尔的噻托溴铵使用10至50g的活性碳，且当加入活性碳后再将混合物搅拌5至60分钟，
d)将所得的混合物过滤，所得的滤液以每10至30分钟1至10℃的冷却速度冷却至20-25℃，使该噻托溴铵单水合物进行结晶。
18.一种根据权利要求1至7任一项的结晶噻托溴铵微粉体的用途，它用于制备一种治疗气喘或慢性阻塞性肺病的药物组合物。
19.根据权利要求18的用途，该药物组合物是一种可吸入的药物组合物。
20.一种根据权利要求1-7的结晶噻托溴铵微粉体的用途，它用于制备一种治疗疾病的药物组合物，该疾病可以经给予抗胆碱性药物而有效治疗。
21.一种药物组合物，其特征为其中含有一种根据权利要求1-7任一项的结晶噻托溴铵微粉体。
22.根据权利要求21的药物组合物，其特征为该组合物为一种可吸入粉末。
23.根据权利要求22的药物组合物，其特征为该可吸入粉末含有至少0.03％的根据权利要求1-7任一项的结晶噻托溴铵微粉体与一种生理上可接受的助剂混合，该组合物的另一个特征为该助剂是由平均颗粒大小为15至80μm的较粗助剂与平均颗粒大小为1至9μm的较细助剂混合而构成，其中该较细的助剂占助剂总量的1至20％比例。
24.根据权利要求23的药物组合物，其特征为该可吸入粉末含有0.05％至1％的根据权利要求1-7任一项的结晶噻托溴铵微粉体。
25.根据权利要求23的药物组合物，其特征为该可吸入粉末含有0.1％至0.8％的根据权利要求1-7任一项的结晶噻托溴铵微粉体。
26.根据权利要求23-25任一项的药物组合物，其特征为该助剂是由平均颗粒大小为17至50μm的较粗助剂与平均颗粒大小为2至8μm的较细助剂混合而构成。
27.根据权利要求23-25任一项的药物组合物，其特征为该较细助剂占助剂总量的3至15％比例。
28.根据权利要求23-25中之一的药物组合物，其特征为使用单糖类，双糖类，寡糖及多糖类，多元醇类，盐类或这些助剂彼此之间的混合物作为助剂。
29.根据权利要求28的药物组合物，其特征为使用葡萄糖，阿拉伯糖，乳糖，蔗糖，麦芽糖，海藻糖，糊精，山梨醇，甘露醇，木糖醇，氯化钠，碳酸钙或这些助剂彼此之间的混合物作为助剂。
30.根据权利要求29的药物组合物，其特征为使用葡萄糖或乳糖或这些助剂彼此之间的混合物作为助剂。
31.一种制备根据权利要求23-30中之一的药物组合物的方法，其特征为在第一步中将较粗助剂部分与较细助剂部分混合，并在随后的步骤中将所获得的助剂混合物与根据权利要求1-7任一项的噻托溴铵微粉体混合。
32.一种胶囊，其特征为含有一种根据权利要求22-30中之一的药物组合物。”
请求人于2011年08月10日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利权利要求1-32不符合专利法实施细则第20条第1款、专利法第26条第4款以及专利法第22条第3款的规定，说明书不符合专利法第26条第3款的规定，故请求宣告本专利权利要求1-32全部无效。同时，请求人提交了如下证据：
证据1：Tiotropium Bromide，Drugs of the Future，Vol.25，No.7，2000，693-699，复印件共7页，及部分中文译文，复印件共3页；
证据2：Tiotropium bromide，a new long-acting antimuscarinic bronchodilator： a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)，F.P.V.Maesen et al，Eur Respir J，1995，8，1506-1513，复印件共8页，及部分中文译文共10页；
证据3： WO00/69468A1，公开日为2000年11月23日，复印件共36页，以及作为其中文译文的第00807356.2号中国发明专利申请公开说明书，复印件共24页；
证据4：Chemical Abstracts Service，Registry Handbook，Number Section，1992 Supplement，复印件共2页，及其部分中文译文，复印件共1页；
证据5： WO00/47200A1，公开日为2000年08月17日，复印件共25页，以及作为其中文译文的第00803395.1号中国发明专利申请公开说明书，复印件共21页；
证据6：第94193793.3号中国发明专利申请公开说明书，公开日为1996年10月09日，复印件共15页；
证据7：专利复审委员会第12206号无效宣告请求审查决定书，复印件共18页；
证据8：北京市高级人民法院 (2010)高行终字第751号行政判决书，复印件共20页；
证据9：US5610163A，公开日为1997年03月11日，复印件共13页，及其中文译文共25页；
证据10：US5478578A，公开日为1995年12月26日，复印件共3页，及其中文译文共5页；
证据11：北京市高级人民法院 (2009)高行终字第486号行政判决书，复印件共15页。
请求人认为：
(1)关于专利法实施细则第20条第1款：①比热的单位为kJ/((kg?℃))，而权利要求1中溶液的比热的量纲明显与通常的比热概念不符，而且说明书中也未对此物理量作出特别的界定。 因此，权利要求1中的“溶液的比热”不清楚，从而导致权利要求1及直接或间接对其引用的权利要求2-32不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；②本专利权利要求3和4均直接或间接地引用了权利要求1，进一步限定了参数“比表面积”，然而权利要求1中并没有出现术语“比表面积”， 因此，权利要求3和4中的“比表面积”不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，从而，直接或间接引用权利要求3或4的权利要求5-32也不符合上述规定；
(2)关于专利法第26条第4款：①权利要求1-7的结晶噻托溴铵微粉体的参数特征得不到说明书的支持，其一，本领域技术人员根据说明书的内容，无法获知欲制备权利要求1-7特定参数的微粉体要采用何种实验条件；其二，说明书实验部分C节中未对制备的微粉体进行参数表征；其三，本专利说明书第2页第3行至第5行说明其要解决的技术问题是保持活性物质固体性质的高度稳定性，然而说明书中并未给出本专利微粉体具有上述用途和效果的数据；②对于权利要求8-17而言，首先，其直接或间接引用了权利要求1-7；其次，由于说明书没有效果数据，因此也无法证明权利要求8-17的制备方法能够实现本专利的发明目的；再次，权利要求8-17的制备方法包含了专利权人推测的内容，其效果难于预先确定和评价；③权利要求18-32均直接或间接引用了权利要求1-7，且本专利也未提供任何效果数据证明这些技术方案能够实现发明目的。综上，权利要求1-32均得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；
(3)关于专利法第26条第3款：①如支持性中已经论述，本专利说明书第2页第3行至第5行已表明其所要解决的技术问题，而说明书中却未记载任何实验数据以表明其解决了上述技术问题；②同样如支持性中已经论述，权利要求1-7保护具有特定理化参数的结晶噻托溴铵微粉体，而说明书中并未表征其所获得微粉体的物理化学参数。因此，说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
(4)关于专利法第22条第3款：
①本专利权利要求1相对于证据1与证据2的结合、相对于证据3、相对于证据5和证据1或者证据5和证据4的结合、相对于证据3和证据5的结合不具备创造性，其中：
证据1公开了噻托溴铵水合结晶并给出了其相应的结构式，其CA登记号为139404-48-1，还公开了它可用于治疗COPD。证据2公开了噻托溴铵的临床药效学研究，实验中给药方式是将噻托溴铵和乳糖制成粉末胶囊吸入给药。由于本领域技术人员公知，吸入给药时，制剂制备中药物首先要进行微粉化，因此，证据1和2实际已经公开了噻托溴铵的微粉体。权利要求1相对于证据1和2的区别在于其中噻托溴铵微粉体是结晶状态的，并且其对微粉体的颗粒大小、比表面值、溶液的比热、水含量进行了限定。本领域技术人员根据证据1和2的教导，很容易想到选择使用水合结晶来进行微粉化，并得到水合结晶的微粉体。并且，颗粒大小为本领域吸入粉雾制剂的常规选择，比表面值和溶液比热是微粉体固有性质，只要通过测量即可获得，水含量则主要来源于水合结晶的结晶水。此外，权利要求1也未阐述结晶和物化参数上与证据1和2有何差别，说明书中也未提供数据证明其声称的技术效果，因此权利要求1相对于证据1和2的结合不具备创造性。
证据3在说明书第9页公开了一种吸入粉末组合物，其中含有6μg的噻托品溴化物水合结晶(噻托溴铵水合结晶)、6μg的福莫特罗富马酸盐二水合结晶和25mg乳糖单水合结晶。说明书第6页第31行至第7页第3行记载了“特别优选的是使用噻托品(tiotropium)盐类-特别是噻托品溴化物［(lα,2β,4β,5α,7β)-7-［(羟基-2-噻吩基乙酰基)氧］-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮?(azomia)三环［3,3,1,02,4］壬烷溴化物单水合物一简称噻托品BR］-作为抗胆碱作用物”。证据4公开了CA登记号：139404-48-1的化合物为3-氧杂-9-氮?三环［3,3,1,02,4］壬烷，7［(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧］-9,9-二甲基，溴化物，水合结晶，(lα,2β,4β,5α,7β)-C19H22NO4S2Br?xH2O。本领域技术人员能够悉知证据3说明书第6页第31行至第7页第3行所述的噻托品BR存在命名错误，其实际应为噻托溴铵的单水结晶。同样，本领域技术人员公知，吸入制剂需要预先微粉化，而噻托溴铵单水结晶微粉化后水含量与原料大致相同，为3.7％左右，因此，权利要求1与证据3的区别仅在于权利要求1限定了结晶噻托溴铵微粉体的颗粒大小、比表面值、溶液的比热。基于与上述相似的理由，权利要求1相对于证据3不具备创造性。
证据5实施例3和93均公开了一种噻托溴铵的微粉体，该微粉体是以气流粉碎研磨至平均粒径1-5μm的噻托溴铵微粉体。本领域技术人员利用证据1或证据4公开的噻托溴铵水合结晶来制备证据5实施例3或93中的微粉体即可得到含水的结晶噻托溴铵微粉体，因此，权利要求1与证据5和证据1或证据4的结合，其区别在于还对比表面值、溶液的比热和含水量进行了限定。基于上述相似的理由，权利要求1相对于证据5和证据1或证据5和证据4的结合不具备创造性。
另外，本领域技术人员利用证据3的噻托溴铵单水合结晶来制备证据5的微粉体，即可得到结晶噻托溴铵微粉体，其粒径在1-5μm之间、含水量在3.7％左右。因此权利要求1与证据3和证据5结合之区别在于权利要求1还对比表面值和溶液的比热进行了限定。基于上述相似的理由，权利要求1相对于证据3和5的结合不具备创造性。
②本专利权利要求2-7是对权利要求1噻托溴铵微粉体的物理化学参数进行了进一步的限定，基于上述相同的理由，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-7也不具备创造性。
③证据6说明书第3-4页或权利要求1中公开了权利要求8步骤b)中的全部技术特征，由于证据1、3、4均已公开了噻托溴铵的单水或水合结晶，并且微粉化的方法也是本领域的常规方法，说明书也未记载该方法的任何效果数据，因此在权利要求1-7不具备创造性的情形下，权利要求8也不具备创造性。
④权利要求9-12的附加技术特征是本领域的常规技术手段，权利要求13的附加技术特征已被证据6说明书第4页公开，而权利要求14-17的结晶噻托溴铵单水合物相应制备方法已被专利复审委员会第12206号无效决定宣告无效(参见证据7)，并且经北京市高级人民法院行政判决维持(参见证据8)，因此，在本专利说明书没有给出所述制备方法的效果的实验数据的基础上，权利要求9-17不具备创造性。
⑤证据1和证据9(译文第4页第3段至第5页第2段)公开了具有抗胆碱能性质，用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病并且包含噻托溴铵晶体的药物制剂，该药物制剂可以为可吸入粉末，因此在权利要求1-7不具备创造性的情形下，权利要求18-20的用途和权利要求21-22的药物组合物不具备创造性。证据10公开了权利要求23-27中关于赋形剂的附加技术特征(参见引文第3页第5段)，证据1公开了权利要求23-27中噻托溴铵的含量特征，因此在权利要求22不具备创造性的情形下，权利要求23-27不具备创造性(参见证据11)。证据5公开了权利要求28-30中的赋形剂，在权利要求23-25不具备创造性的情形下，权利要求28-30不具备创造性。此外，证据10页公开了权利要求31中将较粗和较细助剂混合，再与活性物质混合的技术特征，并且证据10、1和9均公开了胶囊的技术特征，因此，在权利要求1-7不具备创造性的情形下，权利要求31、32不具备创造性。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年08月10日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2011年09月26日提交了意见陈述书和以下反证：
反证1：中华人民共和国药典，2005年01月第1版第1次印刷，二部，国家药典委员会编，化学工业出版社，封面页、出版信息页、附录11-14页，复印件共6页；
反证2：化工辞典，王箴主编，化学工业出版社， 2000年08月第4版，2008年02月第24次印刷，封面页、修订名单页、出版信息页、前言页、第776-777页，复印件共3页；
反证3：Tiotropium bromide，a new long-acting antimuscarinic bronchodilator： a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)，F.P.V.Maesen et al，Eur Respir J，1995，8，1506-1513，复印件共8页，及部分中文译文共10页(同请求人提交的证据2)；
反证4： Coordinated?Clearance?of?Periciliary?Liquid?and?Mucus?from?Airway?Surfaces，H.Matsui?et?al.，J. Clin. Invest，1998，102(6)：1125-1131，复印件共7页，及部分中文译文共2页；
反证5：法莫替丁的多晶型与生物利用度，程卯生等，中国药物化学杂志，1994，第4卷第2期，第110-117页，复印件共8页；
反证6： Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry，edited by Robert?F. Doerge，eighth edition，1982，J.B.Lippincott?Company，封面页、出版信息页、第469-471页，复印件共5页，及部分中文译文，复印件共2页；
反证7：声称由北京市求是公证处出具的第(2009)京求是内民证字第0853号公证书及相关附件(包括中文译文)，复印件共9页；
反证8：由北京市求是公证处出具的 (2009)京求是内民证字第0852号公证书及相关附件，复印件共39页；
反证9：中国乳品工业，1994年02月，第22卷第1期，第26-30以及38页，复印件共7页；
反证10：饲料研究，2007年第4期，第42-44页，复印件共3页；
反证11：南京大学学报?自然科学，1959年10月第1期，目录页、第75-78页，复印件共5页；
反证12：轻金属，《轻金属》编辑部发行，1996年08月，第8期，封面页、广告页、中英文目录页、第7-12页，复印件共10页；
反证13： WO2004/046154A1，公开日为2004年06月03日，复印件共23页，及其部分的中文译文共2页；
反证14： WO2006/134605A1，公开日为2006年12月21日，复印件共7页，及其部分的中文译文共2页；
反证15：(i)Michael Trunk出具的关于本专利结晶噻托溴铵微粉体与由现有技术形式的噻托溴铵制备的微粉体的粒径稳定性的比较的声明，复印件共4页，及其中文译文共4页；
(ii)贝林格尔英格海姆法玛两合公司于2003年10月14日向欧洲专利局提交的答复，复印件共11页，及其中文译文共9页；
反证16：声称来自http://www.sda.gov.cn/gsz05106/01.pdf的国食药监注[2005]106号文件，国家药品食品监督管理局，2005年03月18日发布，网络打印件共16页；
反证17：(i)盖有北京市柳沈律师事务所图书管理章的中华人民共和国药典，2000年1月第1版第1次印刷，二部，化学工业出版社，附录XIXC：药物稳定性试验指导原则，封面页、出版信息页、附录197-200页，复印件共6页；(ii)中华人民共和国药典，2005年01月第1版第1次印刷，二部，化学工业出版社，附录XIXC：原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，封面页、出版信息页、附录176-179页，复印件共6页；
反证18：第200910097737.0号中国发明专利说明书，公开日2009年07月29日，复印件共16页；
反证19：(i)英汉化学化工词汇(第四版)，科学出版社， 2000年01月第4版，2002年05月第12次印刷，封面页、出版信息页、目录页934-935页，复印件共3页；
(ii)盖有北京市柳沈律师事务所图书管理章的英汉分子生物学与生物工程词汇(第二版)，2003年08月第2版第5次印刷，科学出版社，封面页、出版信息页、前言页、第272-273页，复印件共3页；
反证20：英汉科学技术词典，国防工业出版社，1991年09月第1版，2002年06月第22次印刷，封面页、出版信息页、第838-839页，复印件共3页。
专利权人指出：
(1)本领域技术人员清楚吸入粉末的优选粒径范围为0.5-5μm (反证1)，对于粒径稳定性的要求是供吸入给药活性物质所必须具备的要求，因而，本专利的发明目的在于提供一种可供吸入的微粉化形式的噻托溴铵，所要解决的技术问题在于在产品的整个有效储存期内保持该微粉体粒径的稳定性。
(2)权利要求1中“溶液的比热”表示的是“溶解焓”（参见说明书第19页D.4部分，其中描述了本发明微粉体的溶解热的测量（溶解焓）Ec）， “溶解焓”的量纲可为“kJ/mol”（反证2）或“J/g”，这与权利要求中所使用的量纲“Ws/g”是一致的，因为Ws相当于单位J。本领域的普通技术人员完全能够明白其所代表的含义。此外，权利要求3和4中的“比表面积值”和权利要求1中的“比表面值”在本领域中通常混用，它们的含义相同，因此，权利要求1、3、4是清楚的，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
(3)关于专利法第26条第4款，对于权利要求1-7而言，说明书中已经详细描述了微粉体的制备方法，从说明书整体上看，也结合方法公开了微粉体的各种参数数据(如说明书第3-4页)，并且说明书也给出了这些参数的详细测量方法。对于本专利微粉体的效果，说明书公开了以下定性描述：说明书第2页第15-16行公开了“为本发明目的（即提供可供吸入的微粉化形式的噻托溴铵）， 已证实可以使用噻托溴铵单水合物的结晶”；说明书第5页第14-16行公开了“根据本发明方法得到的噻托溴铵微粉体是异常适于制备药物制剂。发现其特别优选用于制备可吸入粉末”；说明书第6页第20-21行公开了“含有根据本发明噻托溴铵微粉体的可吸入粉末其特征为单一剂量精确度具有高度均质性。其范围为＜8％，优选＜6％，最佳＜4％”。本领域技术人员在上述内容的基础上，能够制备权利要求1-7的微粉体，并确信其具有适于吸入给药的有益效果。此外，说明书2-4页以及实验A-C部分详细描述了制备本专利微粉体的设备和参数，说明书第5页第14-16行公开了根据本专利方法制备得到的微粉体特别优选用于制备可吸入粉末，本领域技术人员能够实施权利要求8-17的方法，确信其具有适合吸入给药的有益效果。反证3-6说明了噻托溴铵的药理活性、作用机制和溶解性，本领域技术人员完全能够预期本专利的结晶噻托溴铵微粉体、包含该微粉体的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊具有治疗哮喘和COPD的药理学和治疗效果。故权利要求1-32都能得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
(4)关于专利法第26条第3款，首先，本专利说明书明确公开了制备本发明微粉体的方法、具体条件和起始原料，以及该起始原料的制备方法，同时还公开了本发明微粉体的表征方法和表征数据，另外，还公开了包含本发明微粉体的制剂实施例。其次，支持性论述中已经指出，本专利还公开了本发明微粉体效果的定性描述。根据说明书的公开内容，本领域的普通技术人员完全能够实施本专利的制备方法，制备并获得本专利发明的微粉体，并确信所述微粉体具有适于吸入给药的有益效果。故说明书符合专利法第26条第3款的规定。
(5)请求人所提交的证据4中“hydrate”一词的翻译是错误的，其是“水合物”而非请求人所翻译的“水合结晶”，反证19和20可支持该翻译。进而，请求人关于证据1和4公开内容的认识是错误的，其中仅公开了“水合物”而非“水合结晶”。尽管证据1和4中给出了(x)水合物的CA登记号，但CAS不审查该物质是否真实存在或者能够制备(参见反证7)，反证8表明(x)水合物的CA登记号下，没有任何的引用文献，因此本领域技术人员无法获得证据1或4的物质。此外，水合物的含义是不确定的，反证9-14清楚表明了这一观点，其可能存在晶体、非晶体或者溶解形式的噻托溴铵。证据1和4没有教导为何能够获得结晶噻托溴铵水合物，其公开的内容什么都不代表，与本专利并不相干。对于证据3，请求人所指出的“噻托品BR”并不是噻托溴铵，其与噻托溴铵在乙酰基2-位上相差一个噻吩基，并且证据3中并不存在任何自相矛盾之处以指示上述化合物的命名存在错误。因此，请求人认定证据3和本专利活性物质相同毫无依据。并且，证据3中水合物的含义也是不确定的。
(6)在以上证据认定的基础上，权利要求1相对于证据1和2的结合、相对于证据3、相对于证据5和证据1或4的结合、或者相对于证据3和证据5的结合均具备非显而易见性，并且，如上所述，说明书第2、5、6页的相应内容已说明本专利的有益效果，而基于可吸入粉末特殊性的基本知识，本领域技术人员能够理解适于吸入给药的要求包括其在存储阶段能够保持稳定，其中的“稳定”包括了粒径大小的稳定。反证15的对比实验能够说明本专利的微粉体实现了粒径保持稳定的发明目的。反证16和17用于说明反证15和说明书之间的关联。反证15的技术效果已记在于说明书中，应当作为认定本专利创造性的依据。因此，权利要求1-7具备创造性。在权利要求1-7具备创造性的基础上，权利要求8-32也都具备创造性，此外，反证18进一步证明权利要求8的起始原料相对于现有技术也具备创造性。
专利复审委员会本案合议组于2011年10月26日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于 2011年12月13日举行口头审理，并将上述专利权人提交的意见陈述及反证转送给请求人，要求其在收到所述文件之日起一个月内或于口头审理时一并答复。
2011年12月13日，口头审理如期举行，双方当事人的代理人均出席了本次口头审理。庭审过程中，合议组对请求人提出的无效理由和证据逐一进行了调查并充分听取了双方当事人的陈述，在此基础上，记录了以下事项：
(1)请求人当庭提交以下证据12-16(编号续前)：
证据12：第01803098.X号中国发明专利说明书，公开日2005年07月13日，复印件共12页；
证据13：晶型药物，吕扬等编，人民卫生出版社，2009年10月第1版第1次印刷，封面页、出版信息页、前言页、第92-94页，复印件共7页；
证据14：中国药物通用名称，中华人民共和国卫生部药典委员会编，化学工业出版社，1997年07月第1版第1次印刷，封面页、出版信息页、第225、378页，复印件共4页；
证据15：本专利实质审查阶段专利权人针对第一次审查意见通知书的意见陈述，复印件共3页；
证据16：道兰氏英汉医学辞海，白永权译，世界图书出版公司，1998年08月第1版第1次印刷，封面页、出版信息页、第1203页，复印件共3页。
请求人指出，证据12的提交目的是为了使用其说明书下标第7页第15-16行以结合证据11说明单一计量准确性效果与活性物质之间的关联，证据12是证据11中所提及的文件，故当庭提交；证据13用于说明药物水合物是指药物分子与水发生水合反应而形成结晶水；证据14用于说明Tiotropium Bromide的翻译就是噻托溴铵；证据15用于说明溴化替托品与噻托溴铵的对应关系，两者只是翻译名称的差异；证据16作为公知常识性证据，说明“hydrate”翻译成 “水合结晶”是正确的。
(2)请求人当庭出示了证据1、2、4、7、8、11、13、14、16的原件，经核实，专利权人确认其真实性。对于请求人所提交的相关证据的中文译文，专利权人对证据3和5的译文形式提出异议，认为作为原文的国际申请文件和作为译文的中国专利申请文件并不是同一件申请；并且，证据4中的“hydrate”应当翻译成“水合物”。专利权人对其他证据中所涉及的中文译文的准确性没有异议。对于当庭提交的证据12-16，专利权人认为，证据12、13、15并不是公知常识性证据，故当庭提交时已经超出请求人的举证期限，不应被接受；认可证据14可作为公知常识性证据；证据16是医学领域的词典，并不是化学领域的公知常识，因此与本案不具备关联性，并且，证据16对于“hydrate”的第一翻译也是水化物，将其议成“水合结晶”是明显错误的。
(3)专利权人当庭出示了反证1-12、15(i)/(ii)、16、17(i)/(ii)、19-20的原件，经核实，请求人认可反证1-14、16-20的真实性；由于为利害关系人所提供，故对证据15的内容真实性提出质疑；由于证据1、10、13、14、16、17(ii)的公开日晚于本专利的优先权日，故对其公开性提出质疑，认为其不能作为现有技术使用；此外，请求人未对专利权人提交证据中所涉及的中文译文的准确性提出异议。
(4)请求人明确其无效的范围、理由和证据的结合方式为：权利要求1-32不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求1-32得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；说明书不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-32不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，证据结合方式如下：
权利要求1使用证据1 2 公知常识，证据3，证据5 1，证据5 4，证据5 3进行评价；
权利要求2-7在权利要求1证据结合方式的基础上，各自再结合常规技术手段；
权利要求8在权利要求1证据结合方式的基础上，各自再结合证据6；
权利要求9-17在权利要求8证据结合方式的基础上再加上常规技术手段；
权利要求18-20使用证据1 2，证据3，证据3 1，证据3 9，证据5 1，证据5 4，证据5 3进行评价；
权利要求21、22除了权利要求18-19的证据组合方式外，还包括证据5 3 1，证据5 3 9的组合；
权利要求23-31证据1 2 10，证据3 10，证据5 1 10，证据5 4 10，证据5 3 10；
权利要求32使用证据1 2 10，证据3 10，证据3 9 10，证据5 1 10，证据5 4 10，证据5 3 10，证据5 4 9；
此外，证据7、8、11作为创造性评价的辅证。
专利权人对上述无效范围、理由和证据结合方式未提出异议。
(5)庭审过程中，本专利发明人之一的麦克尔.特鲁克作为证人出庭，针对与反证15(i)相关的内容接受了双方当事人及合议组的询问。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
本无效宣告审查决定所针对的文本为本专利的授权文本。
2、关于证据
(1)请求人证据
对于请求人在先提交的证据1-11而言，专利权人对其真实性无异议，在此基础上，经审查，合议组对其真实性予以确认，并且，由于证据1-6、9、10的公开日均在本专利的优先权日之前，属于现有技术，故可作为评价本专利创造性的证据使用。
对于请求人当庭提交的证据12-16：
其中，证据12为专利文献，不属于公知常识性证据，虽然请求人强调它是证据11中所提及的文献，但其作为新的证据形式存在，仍然超出了请求人的举证期限，同理，证据15为本案实质审查阶段的意见陈述书，作为新的证据，其提交时间也超出了请求人的举证期限；证据13为一本关于晶型药物的书，根据其前言页的内容可见，该书内容是通过总结工作经验，综合国内外研究资料编著而成，其实质并不是本领域的技术手册，也不是教科书，或与之性质相似的公知常识性证据，其提交时间也超出了请求人的举证期限。故合议组对上述证据不予接受。
证据14是中华人民共和国卫生部药典委员会编写的中国药物通用名称，请求人认可其真实性，并认可其属于公知常识性证据，在此基础上，合议组对该证据予以考虑。证据16是道兰氏英汉医学辞海，请求人认可其真实性，但认为其内容不属于本领域公知常识。合议组认为，道兰氏英汉医学辞海其性质属于与本专利相关的医药领域的技术词典，因此其属于公知常识性证据，合议组对该证据亦予以考虑。
(2)专利权人反证
请求人认可反证1-14、16-20的真实性，经审查，合议组对上述证据的真实性予以确认。对于反证15，请求人认可其形式真实性，但由于其为本案利害关系人提供而对其内容真实性不予认可。合议组认为，对于反证15(i)而言，其属于证人证言，虽然为利害关系人所提供，但鉴于出具该声明的证人出庭接受了质证，且没有相反证据表明其证言内容虚假，故反证15(i)应被纳入考虑范围。而对于反证15(ii)，并不明确其中实验内容的确切来源，且无相应证人出庭就其内容接受质证，故合议组对该证据不予采信。
此外，由于反证1、10、13、14、16、17(ii)的公开日晚于本专利的优先权日，请求人对其公开性提出质疑，认为其不能作为现有技术使用。合议组认为，反证1涉及吸入粉末粒径的介绍，反证10、13、14涉及水合物可能存在的形态，反证16、17(ii)涉及药物稳定性研究、试验的指导性原则，它们与本案中涉及的吸入粉末、水合物、实验方法具备关联性，故应纳入本案审理范围。其次，专利权使用上述证据的目的只是在于补充说明本领域中有关吸入粉末粒径要求，水合物可能存在形态以及药物稳定性研究对条件一般要求的基本知识，并不是借助上述证据说明现有技术给出了与请求人主张的相反教导或启示。故合议组对上述证据予以考虑。
(3)关于译文
本案中，双方当事人对彼此证据所涉及译文的唯一争议点在于证据4中“hydrate”应当翻译成“水合物”还是“水合结晶”。合议组认为，化学领域，本领域技术人员公知“hydrate”的含义即为“水合物(或水化物)”，这从专利权人所提交的反证19的英汉化学化工词汇和反证20的英汉科学技术词典等多本相关领域词典均可看出，其中“hydrate”仅指水合物或水化物之含义。本领域技术人员已知的是，水合物只是表示化合物结合了水分子的一种结合状态，但是化合物的水合物可能以某种晶形、无定形、多晶形、液态等等多种具体形态出现，而“hydrate”一词本身并不反映水合物的具体形态，上述具体形态通常以crystal、amorphous等词单独表示。虽然证据16的英汉医学辞海上对“hydrate”第2种含义的解释为“含水物：含有结晶水的盐类或其它化合物”，但合议组认为，证据16对该词的第1种解释仍为水化物，可见水化物(水合物)应当是该词通常意义上的含义，此外，医学辞海在化学词汇解释翻译的专业性上显然不及反证19和20的化工和科技词典，本领域技术人员能够理解，仅将含水物解释为含有结晶水是狭隘的，因为含水化合物不一定以结晶形式存在，因此，证据16第2项含义的解释只能视为是示例性的。因此在证据4本身没有任何内容可以表明139404-48-1号化合物是以结晶形式存在的情形下，专利权人将“hydrate”的含义限缩，翻译成有利于其自身的“水合结晶”明显不妥。此外，请求人在不同证据中对“hydrate”一词的翻译也存在矛盾之处，例如证据1中，请求人即将139404-48-1号化合物的“hydrate”一词翻译成“水合物”。
在此基础上，经审查，合议组确认证据4中的“hydrate”一词的翻译以专利权人主张的“水合物”为准，其余双方当事人证据所涉及的中文译文以各自提交的为准。
3、关于专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定，权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚、简要地表述请求保护的范围。
如果权利要求中特定的词语能够根据说明书的内容明确其含义，使本领域技术人员不会产生误解，并且该词语的存在并不会使权利要求整体上不清楚，那么该词语不会导致权利要求违反专利法实施细则第20条第1款的规定。
就本案而言，请求人指出(1)权利要求1中“溶液的比热”与其“Ws/g”的单位明显不符，比热的单位应为kJ/((kg?℃)，因此导致权利要求1-32不清楚；(2)权利要求3和4引用了权利要求1，进一步限定了“比表面积”，而权利要求1中不存在术语“比表面积”，因此导致权利要求3-32不清楚。
合议组认为，仅从权利要求1的字面表述来看，比热与“Ws/g”的单位确实存在矛盾之处。为此，合议组查明，本专利说明书有噻托溴铵微粉体参数的相关描述中并不存在“溶液的比热”这一参数，说明说明书第12-15页D)部分给出了本专利噻托溴铵微粉体表征参数的测量技术，其中D.1)-4)分别给出含水量、颗粒大小、比表面积、以及溶解热(溶解焓)的测量方法，由于本领域技术人员已知溶解热(溶解焓)的量纲为J/g即Ws/g，因此，根据说明书与权利要求书整体的对应关系可以判断，所述溶解热(溶解焓)的测量方法应与权利要求1中的单位为“Ws/g”的“溶液的比热”相对应，即权利要求1中“溶液的比热”实际应当是指溶解热(溶解焓)这一参数。因此在说明书的基础上，本领域技术人员并不会对权利要求1中“溶液的比热”所表示的实际含义存在理解上的歧义。同样，对于权利要求3和4中出现的“比表面积值”而言，说明书给出了其对应的测定方法，而权利要求1中虽然表述为“比表面值”，但它们两者的单位都是一致的，本领域技术人员能够理解，权利要求1中的“比表面值”和权利要求3、4以及说明书中的“比表面积值”只是文字表述上的差异，其实质是相同的并具有唯一对应关系。因此，权利要求1-32中所涉及的上述术语都能够根据说明书的内容明确其含义，本领域技术人员不会产生误解，且没有导致权利要求整体上不清楚。故合议组对请求人的上述主张不予支持。
4、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性的特点和进步。
若以形态或参数特征限定的产品权利要求与现有技术的区别在于所述形态或参数的限定，但无论是基于现有技术还是说明书的内容都无法确定所述形态或参数限定给权利要求的技术方案带来了何种区别于现有技术的效果，则所述权利要求不具备创造性。
从发明专利申请文件和现有技术中均不能得到教导的效果，不能作为认定该发明具备创造性的依据，申请日之后提交的证明该效果的实验数据在创造性评价中不予考虑。
本专利权利要求1保护一种结晶噻托溴铵微粉体，其以颗粒大小、Q(5.8)值、比表面值、溶液比热(溶解焓)以及水含量的参数特征限定，具体如案由部分所示。
证据5实施例3和93公开了在空气喷射磨中研磨至平均粒径(颗粒大小)为1-5μm的噻托溴铵(微粉体)用于制备吸入器的干粉和胶囊。
证据1公开了噻托溴铵的结构式以及其化合物、阳离子以及水合物的CAS登记号，并且指出噻托溴铵为晶体，熔点为217-8℃。
本专利权利要求1的微粉体与证据5中微粉体的区别在于，权利要求1保护的是结晶噻托溴铵的微粉体，而证据5中未指明所述噻托溴铵是否为结晶形式；权利要求1中除了颗粒大小X50(平均粒径)之外，还限定了Q(5.8)值、比表面(比表面积)值、溶解焓、及水含量的参数特征。
合议组认为，正如本专利说明书第1页最后一段所述，本领域技术人员已知，对于以吸入给药形式服用的药物而言，其活性成分必须以微粉化形式提供，活性物质颗粒大小应该控制在10μm以下，优选6μm以下，无论是本专利的微粉体还是证据5的微粉体，它们的颗粒大小均在5μm以下，处于相同水平，均符合吸入制剂对活性物质颗粒大小的一般要求。由于吸入制剂发挥药效的活性物质就是噻托溴铵化合物本身，本领域技术人员能够理解，只要产品颗粒大小满足吸入制剂的要求，其均可用于制备微粉体。因此，在证据1已经提示了噻托溴铵可以为结晶形式、水合物的情形下，本领域技术人员在寻找现有技术的替代产品时能够想到可用这些不同形式的噻托溴铵来制作微粉体。权利要求1中虽然限定了本专利的微粉体为结晶性，并使用Q(5.8)值、比表面(比表面积)值、溶解焓、及水含量的参数对所述微粉体的具体形态和性质进行表征使其构成与证据5的区别，但该技术方案是否具备创造性，关键还在于考察所述的形态和参数限定究竟给该技术方案带来了何种区别于现有技术的效果。
对于权利要求1保护的微粉体的用途和效果，本专利说明书的相关记载包括：(1)微粉化过程需要严格的条件，药物活性物质应当尽可能避免被破坏，因此研磨过程中保持活性物质的高度稳定性是绝对必要的。必须考虑在研磨过程中会产生活性物质的固体性质改变的情况。将药物活性活性物质微粉化的方法是已知的现有技术。本发明的目的是提供一种方法，使微粉化噻托溴铵的形式适于满足供给吸入施用活性物质所必须具备的高要求，因而提供噻托溴铵的特定性质(参见说明书第2页第2-3段)；(2)为本发明的目的，已证实可以使用噻托溴铵单水合物的结晶，该结晶可以通过选用特定的反应条件而产生特别合适的晶体形式(具体参见说明书第2页第16-18行)；(3)依据噻托溴胺的抗胆碱活性，本发明的再一方面是关于使用本发明的噻托溴铵微粉体制备用于优选用于治疗气喘或COPD用的药物组合物，根据本发明方法得到的噻托溴铵微粉体异常适于制备药物制剂，发现其优选用于制备可吸入粉末(参见说明书第5页第6段)。
对于上述(3)中提到的药物组合物在治疗气喘或COPD方面的应用，专利权人没有主张并且也没有证据表明本专利的微粉体产品在治疗气喘或COPD的活性方面相对于证据5的微粉体产品具有何种改善或改进；而对于上述(1)-(3)中提到的本专利微粉化产品能够满足制成吸入制剂所必须的高要求方面的效果，说明书中仅笼统地提及了上述技术效果，但并没有证据表明上述技术效果的存在，尤其是说明书中也未结合权利要求1中所定义的各种参数说明具有权利要求1所述的参数特征的产品相对于现有技术的产品而言存在哪些方面的改进。此外，本领域技术人员也无法仅从这些参数本身而必然而然地预期到本专利产品在制备吸入制剂时相比于所述现有技术具有效果上的改进。
专利权人主张：说明书上述第2、5页的相应内容，以及说明书第6页第19-20行所记载的“含有本发明溴化替托品微粉体的可吸入粉末其特征为单一计量精确度具有高度均质性。其范围为<><><>
对此，合议组认为，专利权人提供反证15(i)欲以证明本专利产品相对于现有技术能够实现存储阶段粒径保持稳定的技术效果，然而首先，本专利说明书中并未文字记载本专利所要解决的技术问题或者实现的技术效果包括了“存储阶段粒径保持稳定”；其次，虽然对于本领域技术人员而言，在存储时保持粒径稳定是对吸入粉末制剂的要求之一，但是，从本专利说明书第2页第2段记载的“因此，在研磨过程中保持活性物质的高度稳定性是绝对必要的。必须考虑研磨过程中会产生活性物质的固体性质改变的情况”可见，本专利说明书中关注的“稳定性”并非专利权人所声称的“存储阶段”的“稳定性”。此外，本领域技术人员已知，作为可吸入的微粉制剂而言，对其性质的要求也不仅只有上述储粒径稳定性这一项而已，因此，在说明书仅记载 “适于满足供吸入施用活性物质所必须的高要求”这样笼统表述的情形下，本领域技术人员结合现有技术，无法确定本专利说明书所声称的“高要求”中包括了哪些性能或指标的“高要求”，更无法确定本专利产品相对于现有技术具有改进的存储阶段粒径稳定性效果。反证16、17涉及化学药物、制剂的国家稳定性实验指导性原则，但其本身内容并不能说明本专利说明书中所指的“高要求”即对应于“存储阶段粒径保持稳定”的效果，因此，反证15(i)欲以证明的效果不应认定为已记载在说明书中，属于从本专利文件和现有技术中均不能得到教导的效果，不能作为认定该发明具备创造性的依据，申请日之后提交的证明该效果反证15(i)的实验数据在本案创造性评价中不予考虑。
此外，对于说明书中所描述的“含有本发明溴化替托品微粉体的可吸入粉末其特征为单一计量精确度具有高度均质性”的效果，其并不是权利要求1的噻托溴铵微粉体的效果，并且专利权人也未主张并且证明由于本专利微粉体的存在而使其可吸入粉末在均质性上产生了与证据5不同的技术效果。
综上所述，虽然权利要求1对微粉体产品中噻托溴铵的形态以及各种参数进行了表征，但无论是根据现有技术还是说明书的内容，均无法看出其相对于证据5的微粉体产生了何种效果上的区别，专利权人主张的效果不能被接受。因此，权利要求1相对于证据5所实际解决的技术问题只是提供了一种具有特定形态和参数表征的现有技术替代产品，然而在证据1已经提示噻托溴铵存在结晶形态、存在水合物的情形下，本领域技术人员很容易想到使用不同的原料进行微粉体的制作，并且，如本专利所述，制作微粉体的技术是现有技术已知的，对于本领域技术人员而言，采用不同的原料制备具有各种参数的微粉体也不存在技术障碍。因此权利要求1相对于证据5和1的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-7是对权利要求1中各参数的直接或间接限定，基于以上与权利要求1相同的理由，权利要求2-7也都不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求8保护制备权利要求1-7微粉体的方法，包括a)将结晶噻托溴铵单水合物微粉化和b)暴露在水蒸汽下两个主要步骤(详见案由部分)。
专利权人认为，权利要求8的起始原料结晶噻托溴铵单水合物在现有技术中是未知的，本领域技术人员不可能将证据6的微粉化步骤运用到未知物质，并进一步预期将其处理后能适于吸入给药。
合议组认为，如前所述，权利要求1-7的微粉体不具备创造性，此外，对于本领域技术人员而言，制备某物质的微粉体的方法是已知的，证据6说明书第3页至第4页以及权利要求1就公开了先将原料微粉化，然后用含水汽相处理的步骤，可见，权利要求8制备方法本身是本领域制备微粉体的已知方法。虽然权利要求8使用的原料为噻托溴铵的结晶单水合物，并且限定了其晶体确认数据，但一方面，如上所述，在证据1已经公开了噻托溴铵可以水合物、晶体存在的情形下，本领域技术人员可以想到使用其他不同具体形态的噻托溴铵作为原料，尽管专利权人强调本专利使用的原料是未知的，但在已知水合物存在的情形下，单水合物的结晶是本领域技术人员据其常规实验手段能够获得的。另一方面，虽然本专利说明书第2页第16-18行指出本专利的单水合物是制备微粉体特别合适的晶体形式，但说明书并未公开任何效果以说明这种特定晶体制成的微粉体相对现有技术微粉体产生了何种效果的改进。因此，权利要求8不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求9-13是对权利要求8方法中步骤a)和b)的进一步限定，然而，权利要求9-12所限定的步骤a)的微粉化操作条件是本领域的常规选择，本领域技术人员熟知为获得特定参数的微粉体如何选择操作条件，并且本专利说明书中也没有证据能够显示以上技术特征的限定给本专利带来了除获得所述特定参数产品以外的任何效果；权利要求13是对步骤b)的中温度、湿度、时间的进一步限定，而证据6说明书第4页已经公开一般水蒸汽处理可采用相同的温度、湿度和时间，并且这些操作条件的选择也是本领域的常规选择，本专利说明书中也没有证据能够显示以上技术特征的限定给本专利带来了除获得所述特定参数产品以外的任何效果。故在权利要求8不具备创造性的基础上，权利要求9-13也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求14-17是对权利要求8-12方法中结晶噻托溴铵单水合物制备方法的直接或间接限定，其实质是通过重结晶制备单水合物的方法，而选择合适的含水溶剂，通过加热溶解、加入活性炭脱色除杂质、过滤除去活性碳以及缓慢冷却结晶这种常规的重结晶操作制备水合物结晶是本领域的常规手段。因此在权利要求8-12不具备创造性的情形下，权利要求14-17也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求18-20保护权利要求1-7结晶噻托溴铵微粉体在制备药物组合物中的应用。证据1结论部分公开了噻托溴铵能够治疗COPD和哮喘，是有效毒蕈碱拮抗剂，并且噻托溴铵的这些药理活性也是本领域技术人员公知的，因此，在权利要求1-7结晶噻托溴铵微粉体不具备创造性的情形下，权利要求18-20的用途也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求21保护含有结晶噻托溴铵微粉体的药物组合物，权利要求22将该组合物进一步限定为可吸入组合物，如上所述，证据5已经公开了含有噻托溴铵微粉体的吸入组合物，因此，权利要求1-7的结晶噻托溴铵微粉体不具备创造性的情形下，权利要求21-22也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求23-27是对权利要求22药物组合物中赋形剂和活性物质组成的进一步限定。证据10译文第3页第5段公开了使用平均粒度为35μm和5μm或8μm的葡萄糖为赋形剂，赋形剂和活性物质以5mg每份分装于用于粉末吸入的常规胶囊中，证据10权利要求1记载了微粉化的活性物质与生理上可接受的赋形剂混合物的重量比约0.01:5到0.1:5，权利要求2、6、7中分别记载了粗组分的重量比为1:99到95:5、5:95到70:30和10:90到50:50。因此，权利要求23-27的附加技术特征均已被证据10公开，上述权利要求与证据10的区别仅在于结晶噻托溴铵的微粉这一活性物质，因此，在权利要求1-7的结晶噻托溴铵微粉体不具备创造性的情形下，权利要求23-27所限定的上述组合物也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求28-30进一步限定了权利要求23-25组合物中的助剂种类，然而这些助剂都是本领域的常规助剂，并且证据5译文第3-4页也已经公开了含有噻托溴铵微粉体的组合物中可使用所述助剂，因此在权利要求23-25不具备创造性的情形下，权利要求28-30也不具备创造性。
权利要求31保护权利要求23-30药物组合物的制备方法，包括粗细助剂混合以及活性物质与助剂混合的步骤。权利要求32保护一种胶囊，含有权利要求22-30的药物组合物。如上所述，证据10已经公开了由粗细两种粒径的助剂组成赋形剂，然后与活性物质混合封装入吸入胶囊的技术方案，因此，在权利要求31、32所包含的活性物质即结晶噻托溴铵微粉体不具备创造性的情形下，权利要求31、32也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
鉴于以上关于专利法第22条第3款的评述已能得出本专利权利要求1-32应予以全部无效的结论，故本无效宣告请求审查决定对请求人的其他无效理由和相应证据以及专利权人所提交的相应反证和理由不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第03806516.9号发明专利权无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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