发明创造名称：可溶性CTLA4分子用于制备治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途
外观设计名称：
决定号：18780
决定日：2012-06-12
委内编号：4W101098
优先权日：2000-07-03
申请（专利）号：01812229.9
申请日：2001-07-02
复审请求人：
无效请求人：张彦
授权公告日：2007-05-30
审定公告日：
专利权人：布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司
主审员：吴文英
合议组组长：马文霞
参审员：韩世炜
国际分类号：A61K38/17,A61K45/06,A61P19/02,A61P37/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3、4款
决定要点
：?所属技术领域的技术人员能够实现，是指所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现发明的技术方案，解决其技术问题，并产生预期的技术效果。对于化学产品用途发明而言，如果所属技术领域的技术人员无法根据现有技术预测发明能够产生上述预期的技术效果，则说明书中应当记载对于本领域技术人员来说，足以证明发明的技术方案能够产生所述效果的实验数据。
全文：
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2007年05月30日授权公告的、名称为“可溶性CTLA4分子用于制备治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途”的第01812229.9号发明专利权，其优先权日为2000年07月03日，申请日为2001年07月02日，专利权人为布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司。本专利授权公告时的权利要求共90项。
请求人于2011年07月29日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是：（1）权利要求60、61、63、64、88、89相对于证据1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性；（2）权利要求60-65和88-90相对于证据1不具备专利法第22条第3款规定的创造性；（3）权利要求88-90缺少必要技术特征，不符合专利法实施细则第20条第2款的规定；（4）说明书中没有记载证明权利要求1-31、45-59和66-87所要求保护的技术方案能够实现的定性或定量实验数据，本领域技术人员根据说明书内容无法预测上述技术方案能够实现和/或取得预期的效果，说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；（5）因为说明书公开不充分，所以权利要求1-31、45-59和66-87也得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定；请求宣告本专利权利要求1-31、45-90无效，请求人提交的证据1如下：
证据1：美国专利US5844095A及其中文译文，公开日为1998年12月01日，复印件共122页，其中译文共47页。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年11月29日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2012 年01 月16 日提交了意见陈述书和反证1-5，以及修改后的权利要求书（共9页、81项）。专利权人删除了授权公告文本权利要求书中的权利要求60-65和88-90，并相应调整了权利要求的编号和引用关系。反证1-5具体如下：
反证1：Blair Jarvis和 Diana Faulds，“Etanercept a review of its use in rheumatoid arthritis”，Drugs,1999年6月，第57卷第6期，第945-966页，部分译文1页，复印件共24页；
反证2：A.Larsen，“The relation of radiographic changes to serum acute-phase proteins and rheumatoid factor in 200 patients with rheumatoid arthritis”，Scand J Rheumatology,1988年，第17卷，第123-129页，部分译文1页，复印件共8页；
反证3：Elliott L.Semble，“Rheumatoid arthritis: new approaches for its evaluation and management”，Arch Phys Med Rehabil,1995年2月，第76卷，第190-201页，部分译文1页，复印件共13页；
反证4：Frand A. Wollheim，“Predictors of joint damage in rheumatoid arthritis”，APMIS,1996年，第104卷，第81-93页，部分译文1页，复印件共14页；
反证5：David T. Felson等人，“The American college of rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials”，Rheumatoid & Arthritis,1993年6月，第36卷第6期，第729-740页，部分译文1页，复印件共13页。
修改后的权利要求书如下：
“1. 第一种试剂在制备用于与第二种试剂同时或序贯给药的、用于治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途，其中第一种试剂是可溶性CTLA4融合分子，包含CTLA4分子的细胞外结构域，其中包含图23所示的开始于 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸，终止于 124位的天冬氨酸的氨基酸，其中第二种试剂选自皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特。
2. 第一种试剂在制备用于与第二种试剂同时或序贯给药的、用于治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途，其中第一种试剂选自皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特，其中第二种试剂是可溶性CTLA4融合分子，包含CTLA4分子的细胞外结构域，其中包含图23所示的开始于 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸，终止于 124位的天冬氨酸的氨基酸。
3. 权利要求1或2的用途，其中治疗风湿性疾病改进ACR20、50和/或70反应率。
4. 权利要求1或2的用途，其中可溶性CTLA4融合分子包含与非CTLA4分子连接的CTLA4分子的细胞外结构域。
5. 权利要求4的用途，其中非CTLA4分子包含改变可溶性CTLA4融合分子的溶解度或亲和力的氨基酸序列。
6. 权利要求5的用途，其中改变溶解度或亲和力的氨基酸序列包含免疫球蛋白部分。
7. 权利要求6的用途，其中免疫球蛋白部分是免疫球蛋白恒定区或其部分。
8. 权利要求7的用途，其中免疫球蛋白恒定区或其部分经突变而减弱其效应子功能。
9. 权利要求6的用途，其中免疫球蛋白部分包含一个或多个突变以减弱其效应子功能。
10. 权利要求7的用途，其中免疫球蛋白恒定区包含免疫球蛋白 分子的铰链区、CH2和CH3区。
11. 权利要求7的用途，其中免疫球蛋白恒定区或其部分是人或猴免疫球蛋白恒定区。
12. 权利要求1或2的用途，其中可溶性CTLA4融合分子是如图24所示的CTLA4Ig，以 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始，以 357位的赖氨酸终止。
13. 权利要求1或2的用途，其中可溶性CTLA4融合分子是可溶性CTLA4突变分子，其中在CTLA4的细胞外结构域的 104位的亮氨酸被任意其它氨基酸取代。
14. 权利要求13的用途，其中可溶性CTLA4突变分子包含CTLA4的细胞外结构域，
a)其中CTLA4的细胞外结构域的 104位的亮氨酸被谷氨酸取代，并且
b)其中CTLA4的细胞外结构域的 29位的丙氨酸被酪氨酸取代。
15. 权利要求13的用途，其中可溶性CTLA4突变分子是图19所示的L104EA29YIg，它以 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始，以 357位的赖氨酸终止。
16. 可溶性CTLA4融合分子在制备用于与第二种试剂同时或序贯给药的、用于治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途，其中可溶性CTLA4融合分子是以图24所示的 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始，以 357位的赖氨酸终止的CTLA4Ig，其中第二种试剂选自皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特。
17. 第一种试剂在制备用于与可溶性CTLA4融合分子同时或序贯给药的、用于治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途，其中第一种试剂选自皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、inflixinab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特，其中可溶性CTLA4融合分子是以图24所示的 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始，以 357位的赖氨酸终止的 CTLA4Ig。
18. 可溶性CTLA4融合分子在制备用于与第二种试剂同时或序贯给药的、用于治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途，其中可溶性CTLA4融合分子是结合B7分子的CTLA4突变分子，包含CTLA4的 104位的突变，其中图23所示的 104位的亮氨酸被谷氨酸取代，以及CTLA4的 29位的突变，其中图23所示的 29位的丙氨酸被酪氨酸取代，其中第二种试剂选自皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特。
19. 第一种试剂在制备用于与可溶性CTLA4融合分子同时或序贯给药的、用于治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途，其中第一种试剂选自皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特，其中可溶性CTLA4融合分子是结合B7分子的CTLA4突变分子，包含CTLA4的 104位的突变，其中图23所示的 104位的亮氨酸被谷氨酸取代，以及CTLA4的 29位的突变，其中图23所示的 29位的丙氨酸被酪氨酸取代。
20. 可溶性CTLA4融合分子在制备用于与第二种试剂同时或序贯给药的、用于治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途，其中可溶性CTLA4融合分子是以图19所示的 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始，以 357位的赖氨酸终止的L104EA29YIg，其中第二种试剂选自皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特。
21. 第一种试剂在制备用于与可溶性CTLA4融合分子同时或序贯给药的、用于治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途，其中第一种试剂选自皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、 环磷酰胺和来氟米特，其中可溶性CTLA4融合分子是以图19所示的 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始，以 357位的赖氨酸终止的L104EA29YIg。
22. 权利要求18、19、20或21的用途，其中风湿性疾病是类风湿性关节炎。
23. 权利要求1、2、16、17、18、19、20或21的用途，其中风湿性疾病选自类风湿性关节炎、多发性肌炎、硬皮病、混合性结缔组织疾病、炎性风湿病、退化性风湿病、关节外风湿病、胶原病、慢性多关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、幼年类风湿性关节炎、结节性全身动脉炎、系统性红斑狼疮、进展性系统性硬皮病、肩周炎、痛风性关节炎、软骨钙化、皮肌炎、肌风湿病、肌炎和肌硬结。
24. 权利要求1、2、16、17、18、19、20或21的用途，其中与风湿性疾病相关的症状被减轻，其中所述症状选自：关节肿胀、疼痛、触痛、晨僵、结构破坏、血清C反应蛋白水平升高、可溶性IL-2r水平升高、可溶性ICAM-1水平升高、可溶性E选择蛋白水平升高和红细胞沉降速度增加。
25. 权利要求24的用途，其中结构破坏被减少或阻止。
26. 权利要求1、2、16、17、18、19、20或21的用途，用于以约0.5-100mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4融合分子。
27. 权利要求1、2、16、17、18、19、20或21的用途，用于以0.5mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4融合分子。
28. 权利要求1、2、16、17、18、19、20或21的用途，用于以2mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4融合分子。
29. 权利要求1、2、16、17、18、19、20或21的用途，用于以10mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4融合分子。
30. 权利要求1、2、16、17、18、19、20或21的用途，用于以约0.5-10mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4融合分子。
31. 权利要求1、2、16、17、18、19、20或21的用途，用于以约0.1-20mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4融合分子。
32. 包含图19所示的以 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始并且以 124位的天冬氨酸终止的序列的可溶性CTLA4突变分子在制备用于治疗选自下组的疾病的药物组合物中的用途：自身免疫病、移植排斥相关 免疫疾病、T细胞淋巴瘤、急性T细胞型淋巴母细胞白血病、睾丸血管中心T细胞淋巴瘤、良性淋巴细胞脉管炎、红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、原发粘液性水肿、格雷夫斯病、恶性贫血、自身免疫性萎缩性胃炎、阿狄森病、胰岛素依赖型糖尿病、肺出血-肾炎综合征、重症肌无力、天疱疮、克隆氏病、交感神经性眼炎、自身免疫性葡萄膜炎、多发性硬化、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少症、原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、干燥综合症、风湿病、类风湿性关节炎、多发性肌炎、硬皮病、混合性结缔组织疾病、炎性风湿病、退化性风湿病、关节外风湿病、胶原病、慢性多关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、幼年类风湿性关节炎、结节性全身动脉炎、系统性红斑狼疮、进展性系统性硬皮病、肩周炎、痛风性关节炎、软骨钙化、皮肌炎、肌风湿病、肌炎和肌硬结。
33. 包含图19所示的以 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始并且以 357位的赖氨酸终止的序列的可溶性CTLA4突变分子L104EA29YIg在制备用于治疗选自下组的疾病的药物组合物中的用途：自身免疫病、移植排斥相关免疫疾病、T细胞淋巴瘤、急性T细胞型淋巴母细胞白血病、睾丸血管中心T细胞淋巴瘤、良性淋巴细胞脉管炎、红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、原发粘液性水肿、格雷夫斯病、恶性贫血、自身免疫性萎缩性胃炎、阿狄森病、胰岛素依赖型糖尿病、肺出血-肾炎综合征、重症肌无力、天疱疮、克隆氏病、交感神经性眼炎、自身免疫性葡萄膜炎、多发性硬化、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少症、原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、干燥综合症、风湿病、类风湿性关节炎、多发性肌炎、硬皮病、混合性结缔组织疾病、炎性风湿病、退化性风湿病、关节外风湿病、胶原病、慢性多关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、幼年类风湿性关节炎、结节性全身动脉炎、系统性红斑狼疮、进展性系统性硬皮病、肩周炎、痛风性关节炎、软骨钙化、皮肌炎、肌风湿病、肌炎和肌硬结。
34. 具有图19所示的以 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始并且以 124位的天冬氨酸终止的序列的可溶性CTLA4突变分子在制备用于治疗移植物移植排斥的药物组合物中的用途。
35. 具有图19所示的以 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始并且以 357位的赖氨酸终止的序列的可溶性CTLA4突变分子L104EA29YIg在 制备用于治疗移植物移植排斥的药物组合物中的用途。
36. 权利要求32或33的用途，用于治疗风湿病。
37. 权利要求32、33、34或35的用途，用于以约0.5-100mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4突变分子。
38. 权利要求32、33、34或35的用途，用于以0.5mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4突变分子。
39. 权利要求32、33、34或35的用途，用于以2mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4突变分子。
40. 权利要求32、33、34或35的用途，用于以10mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4突变分子。
41. 权利要求32、33、34或35的用途，用于以约0.5-10mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4突变分子。
42. 权利要求32、33、34或35的用途，用于以约0.1-20mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4突变分子。
43. 权利要求12、16或17的用途，其中可溶性CTLA4融合分子由保藏号为ATCC No.68629的核酸分子编码。
44. 权利要求20、21、33或35的用途，其中可溶性CTLA4突变分子由保藏号为ATCC PTA-2104的DNA序列编码。
45. 一种药物组合物，包含可药用载体和有效量的第一种试剂和第二种试剂，其中
a)第一种试剂是可溶性CTLA4融合分子，包含CTLA4分子的细胞外结构域，其中包含图23所示的开始于 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸，终止于 124位的天冬氨酸的氨基酸，并且
b)第二种试剂选自皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特。
46. 权利要求45的药物组合物，其中可溶性CTLA4融合分子包含与非CTLA4分子连接的结合激活的B细胞上表达的B7抗原的CTLA4分子的细胞外结构域。
47. 权利要求46的药物组合物，其中非CTLA4分子是免疫球蛋白分子的至少一部分。
48. 权利要求45的药物组合物，其中可溶性CTLA4包含改变CTLA4分子的溶解度或亲和力的氨基酸序列。
49. 权利要求48的药物组合物，其中改变溶解度或亲和力的氨基酸序列包含免疫球蛋白。
50. 权利要求49的药物组合物，其中免疫球蛋白是免疫球蛋白恒定区或其部分。
51. 权利要求50的药物组合物，其中免疫球蛋白恒定区或其部分经突变而减弱其效应子功能。
52. 权利要求50的药物组合物，其中免疫球蛋白恒定区包含免疫球蛋白分子的铰链区、CH2和CH3区。
53. 权利要求50的药物组合物，其中免疫球蛋白恒定区或其部分是人或猴免疫球蛋白恒定区。
54. 权利要求45的药物组合物，其中可溶性CTLA4融合分子是图24所示的CTLA4Ig，以 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始，以 357位的赖氨酸终止。
55. 权利要求45的药物组合物，其中可溶性CTLA4融合分子是可溶性CTLA4突变分子。
56. 权利要求55的药物组合物，其中可溶性CTLA4突变分子如图19所示，以 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始，以 124位的天冬氨酸终止。
57. 权利要求55的药物组合物，其中可溶性CTLA4突变分子是图19所示的L104EA29YIg，以 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸开始，以 357位的赖氨酸终止。
58. 权利要求45的药物组合物，其中可药用载体选自离子交换剂、铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、磷酸缓冲液、水、乳状液、盐或电解液、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷、纤维素基物质、聚乙二醇、无菌溶液、片剂、赋形剂、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、芳香剂和着色剂、脂质组合物和聚合物组合物。
59. 用于治疗的、包含可溶性CTLA4融合分子的药物组合物与包含一种试剂的药物组合物的联合体系，其中所述可溶性CTLA4融合分 子包含CTLA4分子的细胞外结构域，其中包含图23所示的开始于 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸，终止于 124位的天冬氨酸的氨基酸，所述试剂选自皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特。
60. 权利要求1、2、16、17、18、20或21的用途，其中所述第二种试剂是氨甲喋呤。
61. 一种可溶性CTLA4融合分子和第二种试剂在制备用于以10mg/kg受试者体重的量给予受试者可溶性CTLA4融合分子以治疗类风湿性关节炎的药物组合物中的用途，其中
a)可溶性CTLA4融合分子是图24所示的开始于 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸，终止于 357位的赖氨酸的CTLA4Ig，并且
b)第二种试剂是氨甲喋呤。
62. 权利要求1、2、16、17、18、20、21或26-31的任意一项的用途，其中所述可溶性CTLA4融合分子在第1、15、29和57天静脉内输注。
63. 包含CTLA4分子的细胞外结构域的可溶性CTLA4融合分子在制备用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者的药物组合物中的用途，其中所述CTLA4分子的细胞外结构域包含图23所示的开始于 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸，终止于 124位的天冬氨酸的氨基酸，其中所述受试者用至少一种疾病调节性抗风湿药物(DMARD)治疗失败。
64. 权利要求63的用途，其中可溶性CTLA4融合分子包含与非CTLA4分子连接的CTLA4分子的细胞外结构域。
65. 权利要求64的用途，其中非CTLA4分子包含改变可溶性CTLA4融合分子的溶解度或亲和力的氨基酸序列。
66. 权利要求65的用途，其中改变溶解度或亲和力的氨基酸序列包含免疫球蛋白部分。
67. 权利要求66的用途，其中免疫球蛋白部分是免疫球蛋白恒定区或其部分。
68. 权利要求67的用途，其中免疫球蛋白恒定区或其部分经突变而减弱其效应子功能。
69. 权利要求65的用途，其中免疫球蛋白部分包含一个或多个突变以减弱其效应子功能。
70. 权利要求67的用途，其中免疫球蛋白恒定区包含免疫球蛋白分子的铰链区、CH2和CH3区。
71. 权利要求67的用途，其中免疫球蛋白恒定区或其部分是人或猴免疫球蛋白恒定区。
72. 权利要求63的用途，其中所述DMARD是氨甲喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢霉素A或肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂或拮抗剂。
73. 权利要求63或72的用途，用于减少类风湿性关节炎的症状。
74. 权利要求73的用途，其中所述症状选自关节肿胀、关节触痛、炎症、晨僵、和疼痛。
75. 权利要求63-74的任意一项的用途，其中所述药物组合物是用于以10mg/kg受试者体重的量给予可溶性CTLA4融合分子。
76. 包含CTLA4分子的细胞外结构域的可溶性CTLA4融合分子在制备用于减少或防止患有风湿性疾病的受试者中结构破坏的药物组合物中的用途，其中所述CTLA4分子的细胞外结构域包含图23所示的开始于 1位的甲硫氨酸或-1位的丙氨酸，终止于 124位的天冬氨酸的氨基酸。
77. 权利要求76的用途，其中所述结构破坏是骨或关节侵蚀。
78. 权利要求76或77的用途，其中所述药物组合物是用于以0.5-20mg/kg受试者体重的量给予可溶性CTLA4融合分子。
79. 权利要求1、2、16、17、18、19、20和21中任意一项的用途，其中所述TNFα阻断剂或拮抗剂是infliximab或etanercept。
80. 权利要求1、2、16、17、18、19、20、21和36中任意一项的用途，其中所述风湿性疾病是类风湿性关节炎。
81. 权利要求12、16或17的用途，其中所述可溶性CTLA4融合蛋白具有由保藏号为CRL-10762的细胞表达的CTLA4Ig融合蛋白的氨基酸序列。”
专利权人认为，针对无效理由（1）-（3），原权利要求60-65和88-90已被删除，相应无效理由已经不存在；无效理由（4）和（5）不能成立，具体如下：
对于权利要求1的技术方案，本专利说明书实施例3和相关附图中公开的实验数据足以说明CTLA4Ig与NSAIDS或类固醇以及CTLA4Ig与氨甲蝶呤和其它DMARD至少当序贯给药时对于治疗类风湿性关节炎是不冲突的。权利要求1中所列的第二种试剂都是常规的抗风湿性关节炎药物，本领域技术人员能够合理推断出CTLA4融合分子与这些DMARD的组合能够用于治疗风湿性疾病。总之，本领域技术人员能够预期到所述CTLA4融合分子与第二种试剂的联合能够用于治疗风湿性疾病。另外，无效请求人也没有提出任何证据来证明所请求保护的组合对于治疗风湿性疾病没有效果。因此权利要求1的技术方案公开充分，也能够得到说明书的支持。
对于权利要求2－31、45-59、60-75（对应于授权的权利要求66-81）、79-81（对应授权的权利要求85-87），基于与权利要求1类似的理由，其技术方案也公开充分，能够得到说明书的支持。
对于权利要求76-78（对应授权的权利要求82-84），本领域技术人员根据实施例3和反证1-5公开的内容能预期到所述的CTLA4融合分子在降低或预防患有风湿性疾病的患者的结构破坏中是有效的。因此，权利要求76-78的技术方案公开充分，相应的权利要求能够得到说明书的支持。
2012年01月31日，专利复审委员会将上述专利权人提交的复审无效宣告程序意见陈述书及其所附附件转送给无效请求人，并向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2012年03月21日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方代理人参加了本次口头审理。双方当事人对对方的出庭人员的身份没有异议，对合议组成员没有回避请求。在口头审理中，双方当事人均充分陈述了各自的意见，合议组确认并记录了如下事实：（1）双方确认审理的文本为2012年01月16日提交的权利要求书（共9页，81项），以及授权公告文本的说明书、附图及其摘要。（2）专利权人当庭提交了盖有图书馆公章及骑缝章的反证1-5原件。请求人认为由于专利权人未提交反证1-5的出版信息页，因此对其真实性、公开性和关联性有异议，对反证1-5的译文准确性无异议。（3）请求人当庭放弃无效理由（1）－（3）和证据1；双方确认将权利要求1-31、45-81中的第二种试剂分为两组，第一组是皮质类固醇、非甾体类抗炎药和强的松，第二组是权利要求1中限定的其他试剂，即属于常用的DMARD的硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特；请求人放弃说明书对于涉及CTLA4融合分子与第二种试剂的第一组试剂联用的技术方案未被说明书充分公开和相应权利要求得不到说明书支持的理由。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、法律适用
本案属于申请日在2009年10月1日之前提出的专利申请授予的专利权，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》和《施行修改后的专利法实施细则的过渡办法》，适用2000年8月25日第二次修正的专利法。
2、审查基础
专利权人于2012年01月16日提交的权利要求书中，删除了授权公告文本的权利要求60-65和88-90，并相应调整了权利要求的编号和引用关系。请求人对此修改无异议，合议组认为上述修改符合《审查指南》第四部分第三章第4.6节和专利法实施细则第69条的规定，对上述修改后的权利要求书予以接受。本无效宣告请求审查决定以2012年01月16日提交的权利要求书（共9页，81项），以及授权公告文本的说明书、附图及其摘要为审查基础。
3、证据认定
反证1-5均为国外文献资料，专利权人当庭提交其盖有中国人民解放军医学图书馆或北京大学医学图书馆公章及骑缝章的原件，表明其属于可以从国内公共图书馆获得的国外文献资料。请求人因专利权人未提交相应的出版信息页而不认可其真实性及公开性。对此，合议组认为，中国人民解放军医学图书馆和北京大学医学图书馆都是国内的大型公共图书馆，在没有合理的证据质疑反证1-5真实性的前提下，合议组认可其真实性。而本领域技术人员公知，杂志内容的每页一般都标注有相应的公开日期，与相应的出版信息页的出版日期应该是相同的。反证1-5的公开日期均在本专利的公开日期之前，且都涉及类风湿性关节炎，合议组认可其公开性及关联性。另外，请求人对反证1-5的译文准确性无异议，合议组也认可反证1-5的译文准确性。
4、关于无效请求的理由和范围
根据无效请求书的记载和口头审理中请求人的确认，本案审理的理由和范围是：权利要求1-31、45-81中涉及CTLA4融合分子与第二种试剂中的第二组联用的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，相应的技术方案也不符合专利法第26条第4款的规定。
5、专利法第26条第3、4款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
所属技术领域的技术人员能够实现，是指所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现发明的技术方案，解决其技术问题，并产生预期的技术效果。对于化学产品用途发明而言，如果所属技术领域的技术人员无法根据现有技术预测发明能够产生上述预期的技术效果，则说明书中应当记载对于本领域技术人员来说，足以证明发明的技术方案能够产生所述效果的实验数据。
权利要求要求保护的技术方案公开不充分，则相应的权利要求得不到说明书的支持。
（1）本案中，权利要求1要求保护CTLA4融合分子与第二种试剂联用的技术方案，专利权人将第二种试剂分为两组，即第一组是皮质类固醇、非甾体类抗炎药和强的松，第二组是权利要求1中限定的属于DMARD的“硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特”。请求人当庭放弃涉及CTLA4融合分子与第一组试剂联用的技术方案公开不充分和得不到支持的无效理由，但认为说明书中没有提供CTLA4融合分子与第二组试剂联用能够实现预期效果的定性或定量实验数据，因此相应的技术方案公开不充分。专利权人认为，根据实施例3，本领域技术人员能够预期到CTLA4融合分子与第二种试剂的联合能够用于治疗风湿性疾病。
对此，合议组认为，根据说明书第4页第2、3段的记载“目前类风湿性关节炎的治疗效力有限，导致严重毒性副作用，并且不能连续长期使用。因此，需要能够有效和更强效治疗风湿性关节炎等风湿性疾病的疗法，并且避免常规方法和试剂的缺点……”的内容可知，权利要求1中所述联用的目的在于能够有效和更强效治疗风湿性关节炎等风湿性疾病，并且避免常规方法和试剂的缺点。本领域技术人员根据现有技术可知，两种或两种以上药物联合使用时，由于各药物成分之间的相互作用，各药物成分在体内的药动学和药效学方面，例如代谢、吸收、分布以及与受体的结合等均会发生变化，这使得药物联用既可能产生协同的药效，也可能发生相互的拮抗作用，甚至会使不良反应加重，药物联合使用的药效很难从各药物成分本身的化学结构、理化性质及其药理作用上加以推测，必须通过药学或临床实验数据、或药学或临床实验方法的测试结果才能予以确定。因此，本领域技术人员根据申请日之前的现有技术，无从获知将CTLA4融合分子与第二组试剂联合使用后能够有效和更强效治疗风湿性关节炎等风湿性疾病，并且避免常规方法和试剂的缺点，即本发明所述效果是本领域技术人员无法预测的，说明书中应当给出能够证实联合使用CTLA4融合分子与第二组试剂能够产生所述效果的实验数据。
虽然说明书实施例3中患者队列部分记载了所纳入实验范围的患者使用至少一种疾病调节性抗风湿药物（DMARDS）治疗失败，允许使用稳定的抗炎药或类固醇，禁止同时使用DMARDS。但是其记载的是禁止使用DMARDS，而通常在一种药物治疗失败后再选用另一种药物治疗有效，不属于药物联用的范畴。因此说明书实施例3的实验结果并不能证明CTLA4融合分子与第二组试剂联用能够产生所述效果，本领域技术人员根据说明书的记载无法确信联合使用CTLA4融合分子与第二组试剂能够产生说明书中所述的效果。综上所述，由于本领域技术人员无法根据现有技术预测本发明能够产生说明书中预期的技术效果，说明书中也未记载足以证明本发明的技术方案能够产生所述效果的实验证据，因此CTLA4融合分子与第二组试剂联用的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，相应地权利要求1也不符合专利法第26条第4款的规定。
同理，权利要求2-31、45-59、62、80-81中涉及CTLA4融合分子与第二组试剂联用的技术方案以及权利要求60-61、79的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3、4款的规定。
（2）权利要求63-75要求保护可溶性CTLA4融合分子在制备用于治疗患有类风湿性关节炎的受试者的药物组合物中的用途，其中所述受试者用至少一种疾病调节性抗风湿药物治疗失败。请求人认为说明书中没有公开有关患有类风湿性关节炎受试者用至少一种疾病调节性抗风湿药物治疗失败后利用包含可溶性CTLA4融合分子的药物组合物进行实验后显效的内容。对此，合议组认为，说明书实施例3中的类风湿性关节炎患者都是用至少一种疾病调节性抗风湿药物治疗失败后，再给予本发明的可溶性CTLA4融合分子。附图2-17的实验数据直接证明了所述技术方案的优良效果。而将相应的可溶性CTLA4融合分子制备成药物组合物是本领域常规定技术手段。因此在没有相反证据的前提下，请求人的无效理由不成立，权利要求63-75的技术方案公开充分，符合专利法第26条第3、4款的规定。
（3）权利要求76-78请求保护包含CTLA4分子的细胞外结构域的可溶性CTLA4融合分子在制备用于减少或防止患有风湿性疾病的受试者中结构破坏的药物组合物中的用途。请求人认为说明书中没有记载实验效果，本领域技术人员无法预测所述技术方案能够实现和/和取得预期的效果。对此，合议组认为，首先此处的结构破坏并不是指新的疾病，而是指由风湿性疾病所引起的一种症状。其次，说明书实施例3已经公开了由HAQ(健康评估问卷)评价的身体残疾改进百分比(见本专利说明书第48页第4段和附图17)。本领域公知身体残疾与风湿性疾病引起的骨或关节侵蚀即结构破坏直接相关。因此本领域技术人员根据附图17的实验数据能够预期到所述的CTLA4融合分子在降低或预防患有风湿性疾病的患者的结构破坏中是有效的。再次，反证1公开了疾病活动度量度的ACR核心组预测类风湿性关节炎（RA）中的重要结果包括死亡、残疾和关节损害，而本专利说明书附图3公开了所述CTLA4融合分子可改善ACR反应；反证2公开了提高的CRP水平与RA中的放射照相相关，反证3公开了RA中CRP水平与侵蚀性疾病相关，反证4公开了RA中提高的CRP水平与进展性侵蚀性关节损害极其相关，而本专利说明书附图7公开了所述CTLA4融合分子可降低CRP水平；反证5公开了肿胀关节计数与放射照相异常相关联，而本专利说明书附图4和10公开了所述CTLA4融合分子可降低肿胀关节计数。而本领域公知RA患者中身体残疾、关节损害、关节肿胀、放射照相异常都与结构破坏相关，因此这进一步佐证了本发明CTLA4融合分子能够改善风湿性疾病患者的结构破坏。综上所述，在没有相反证据的前提下，无效请求人的无效理由不成立，权利要求76-78的技术方案公开充分，符合专利法第26条第3款的规定。相应地，权利要求也符合专利法第26条第4款的规定。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
宣告专利权人于2012年01月16日提交的经修改的权利要求1-31、45-59、62、80-81中涉及CTLA4融合分子与第二组试剂即硫唑嘌呤、氨甲喋呤、TNFα阻断剂或拮抗剂、infliximab、任何定位于炎性细胞因子的生物试剂、羟基氯奎、柳氮磺胺吡啶、金盐、etanercept、anakinra、环磷酰胺和来氟米特联用的技术方案以及权利要求60-61、79的技术方案无效；在权利要求1-31、45-59、62、80-81中涉及CTLA4融合分子与第一组试剂即皮质类固醇、非甾体类抗炎药、强的松联用的技术方案、权利要求32-44、63-78的基础上维持第01812229.9号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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