发明创造名称：热稳定的结晶盐酸表柔比星及其制造方法
外观设计名称：
决定号：18902
决定日：2012-06-25
委内编号：4W101242
优先权日：2003-07-02
申请（专利）号：200480019127.2
申请日：2004-06-25
复审请求人：
无效请求人：朱泓宇
授权公告日：2008-08-20
审定公告日：
专利权人：?洛克斯股份有限公司
主审员：袁营
合议组组长：李越
参审员：赵步真
国际分类号：C07H15/24;A61K31/704
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款；专利法第26条第4款
决定要点：如果无效宣告请求人没有证据质疑本领域技术人员能够实施权利要求的技术方案，则不应认为所述技术方案在说明书中公开不充分。
全文：
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2008年08月20日公告授予的、名称为“热稳定的结晶盐酸表柔比星及其制造方法”的第200480019127.2号发明专利权(下称本专利)，其申请日为2004年06月25日，优先权日为2003年07月02日，专利权人为?洛克斯股份有限公司。本专利授权公告的权利要求书如下：
“1.一种结晶盐酸表柔比星，其粉末X射线衍射图的衍射角2θ和相对强度P％的平均值如下表所示：
。
2.如权利要求1所述的结晶盐酸表柔比星，其熔点为207℃。
3.一种制造如权利要求1所述结晶盐酸表柔比星的方法，所述方法包括在20℃或更高温度下从亲水性有机溶剂和水或亲水性有机溶剂在水中的混合物中的盐酸表柔比星溶液中结晶盐酸表柔比星。
4.如权利要求3所述的方法，所述方法包括：
a.将盐酸表柔比星溶于水或亲水性有机溶剂在水中的混合物以形成溶液；
b.将溶液的pH调节到3和4之间；
c.在40℃蒸发溶液直至溶液呈凝胶状态；和
d．在20-90℃的温度下加入亲水性有机溶剂来结晶盐酸表柔比星。
5．如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述结晶温度为20℃-50℃。
6．如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述亲水性有机溶剂包含1-丙醇或乙醇。
7．如权利要求3所述的方法，所述方法包括：
a.将盐酸表柔比星溶于水或亲水性有机溶剂在水中的混合物以形成溶液；
b.将溶液的pH调节到2和5之间；
c.在40℃蒸发溶液直至溶液呈凝胶状态；和
d．在20-90℃的温度下加入亲水性有机溶剂来结晶盐酸表柔比星。
8．一种制造盐酸表柔比星冻干品的方法，所述方法包括将权利要求1所述的结晶盐酸表柔比星溶溶于水，并冷冻干燥溶解的盐酸表柔比星。
9．如权利要求1所述的结晶盐酸表柔比星在制备用于治疗人类或动物癌症的药物中的应用。
10.一种药物组合物，所述药物组合物含有溶于适当载体并用于静脉注射的如权利要求1所述结晶盐酸表柔比星。”
针对上述专利权，朱泓宇(下称请求人)于2011年09月19日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求3得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，因此请求宣告本专利权利要求1-10全部无效。除本专利的授权公告文本外，请求人还同时提交了如下证据：
证据1：据称为独立实验室发布的针对ZL200480019127.2号发明专利的专利评估报告，复印件共7页。
请求人认为：
(1)关于专利法第26条第3款：本专利的目的是提供一种具有极好的热稳定性的II型结晶盐酸表柔比星。请求人委托一家独立实验室重复实施例1和2(见证据1)，结果表明，根据本专利实施例所描述的方法得不到II型结晶盐酸表柔比星，更不可能对II型结晶盐酸表柔比星的热稳定性进行评估，即根据本专利说明书所公开的信息，所属技术领域的技术人员无法实现本专利的技术方案。
(2)关于专利法第26条第4款：(a)权利要求3限定的温度为大于等于20℃，没有上限，而根据说明书公开的内容，无法证明在所有大于等于20℃的温度下都能实现本专利的技术方案，因此关于温度的限定得不到说明书的支持；(b)权利要求3限定了亲水性有机溶剂，实施例中仅列举了1-丙醇和无水乙醇两种，所属技术领域的技术人员无法确定除了这两种有机溶剂之外的其它亲水性有机溶剂是否适用，因此，关于亲水性有机溶剂的限定同样得不到说明书的支持。
经形式审查合格，专利复审委员会于2012年01月06日依法受理了上述无效宣告请求，并将无效宣告请求书和证据副本转送给专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2012年02月21日提交了意见陈述书，同时提交了如下反证：
反证1：据称为发明人Aleksandr Itkin(A?伊特金)提供的经公证的声明，复印件共12页；及声明内容的中文译文共10页。
专利权人认为：
(1)关于专利法第26条第3款：(a)反证1能够证明本专利公开充分。反证1中的Exhibit?1是基本上根据本专利实施例1的实验方法获得的II型结晶盐酸表柔比星的粉末X射线衍射参数和结果，其中表1以及粉末X射线衍射图谱中示出了粉末X射线衍射结果，表1中示出的X射线衍射图样与本专利的表1中的X射线衍射图样相同。类似地，粉末X射线衍射图谱与在本专利的图5中的粉末X射线衍射图谱相同。因此，反证1应该被接受以作为验证本专利的说明书并不存在公开不充分的情形的证明。(b)证据1对于所获得结果没有进行检验或认证，也没有表明出具证据1的独立实验室的名称、实验人员的技能水平、实验的地点、实验被重复的次数以及实验路线是否与本专利实施例1和2完全一致等信息，因此，证据1不能用于说明本专利公开不充分。
(2)关于专利法第26条第4款：(a)专利权人从未宣称权利要求3的反应温度没有实际的上限，如反证1第16项所述，蒽环类抗生素领域的普通技术人员可以在无需过度实验的情况下，确定反应温度的可行范围。专利权人应得到与在本专利中提供的实施例相比适当的更广的专利保护范围。此外，权利要求4和5进一步限制了温度范围为20-90℃和20-50℃之间，得到了说明书第3页倒数第1段的支持。(b)请求人并没有提供证据，只是断言在权利要求3中限定的任何特定的亲水有机溶剂在本专利中是不合适的。本专利权利要求3限定了至少二种合适的亲水性有机溶剂，众所周知其他溶剂也是合适的，并且所属技术领域的普通技术人员可以在无需过度实验的情况下确定合适的溶剂。
2012年02月29日，合议组将专利权人的上述意见陈述和所附证据副本转送给了请求人。
2012年03月14日，专利权人补充提交了意见陈述书，同时提交了反证1的原件共14页、复印件共15页以及公证书的中文译文共2页，认为本专利符合专利法第26条第3款和26条第4款的规定。
2012年03月22日，合议组将专利权人的上述意见陈述和所附证据副本转送给了请求人。
2012年04月09日，专利复审委员会本案合议组向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2012年05月23日举行口头审理。
2012年04月11日，请求人针对2012年02月29日的转文提交了意见陈述书，同时提交了如下证据供合议组参考(编号续前)：
证据2：据称为美国加州法院判决书，首页标有“对判决进行投诉”字样，编号为4819-1801-7806.3，打印件共20页；其中文译文，共16页。
请求人认为：
(1)关于专利法第26条第3款：(a)证据1是完全按照说明书实施例的步骤进行的，重复实验的实施者因为不想卷入此项无效纷争及自身安全等因素而没有透露自己的具体身份。(b)反证1系利害关系人提供，即使经过公证认证也不足以采信；本专利在美国的同族专利已被宣告无效，且法院认为Aleksandr?Itkin并没有对发明作出贡献，不清楚发明的具体细节，不应当作为发明人(证据2作为参考)。(c)对于化学合成实验，人为操作引起的反应条件的小的改变对于实验结果例如转化率、纯度等的影响很可能会存在，但不会导致完全得不到所需的产物。专利权人并没有提供证据证明，对于本专利的实施例，人为操作引起的小的变化会导致完全得不到预期的产物。因此，专利权人提出的关于说明书公开充分的理由没有说服力。
(2)关于专利法第26条第4款：(a)关于温度范围：专利的保护范围以权利要求书为准，而“20℃或更高温度”并不是一个可行的范围；另外，权利要求4和5中对于温度的范围有一个明确的限定，这两个范围看上去是可行的，但这并不会导致权利要求3得到说明书的支持。(b)关于亲水性有机溶剂：根据说明书实施例，“1-丙醇”和“无水乙醇”这两种溶剂是可行的，但对于其他的溶剂，所属技术领域的技术人员并不清楚是否可行，因为说明书中并没有给出相应证据。
2012年05月02日，合议组将请求人的上述意见陈述和所附证据副本转送给了专利权人。
2012年05月23日，口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组对本案的所有无效宣告理由进行了调查，双方当事人均充分陈述了各自的意见，在此基础上，合议组确认并记录了以下事项：
(1)专利权人针对2012年05月02日的转文当庭提交了意见陈述书，合议组将其当庭转送请求人；经审查，与专利权人之前提交的意见陈述相比，该意见陈述书对于本案的焦点问题并未提出新的意见；专利权人不认可证据1的真实性；
(2) 请求人不认可反证1的内容真实性；请求人当庭确认证据2仅供合议组参考，不作为证据使用；
(3) 合议组在口头审理过程中调查了以下问题，并告知双方当事人可在口审后针对以下问题提交书面意见：如何理解权利要求3中“亲水性有机溶剂和水或亲水性有机溶剂在水中的混合物”；根据说明书给出的实施例等技术信息亲水性有机溶剂在制备II型结晶盐酸表柔比星中是否为关键性技术手段，是否其他亲水性有机溶剂均能达到该目的；权利要求4-5和7均引用权利要求3，其中均存在权利要求3中的“亲水性有机溶剂”，上述溶剂问题是否同样导致权利要求4－5和7不符合专利法26条第4款的规定。
2012年05月30日，专利权人提交了意见陈述书，专利权人认为：（1）根据PCT申请原文，权利要求3中“亲水性有机溶剂和水或亲水性有机溶剂在水中的混合物中的盐酸表柔比星溶液”含义为：“亲水性有机溶剂”和“盐酸表柔比星”在“水”或“亲水性有机溶剂在水中的混合物”中的溶液，即“亲水性有机溶剂”和“盐酸表柔比星”在“水”中的溶液或在“亲水性有机溶剂在水中的混合物”中的溶液是平行并列的且“亲水性有机溶剂”和“盐酸表柔比星”之间为“和”的关系，并且“水”和“亲水性有机溶剂在水中的混合物”是平行并列的且二者之间为“或”的关系。（2）溶剂对于本专利的II型结晶非常重要，尤其是亲水性有机溶剂，更具体的是带有1-3个碳链的醇类使得盐酸表柔比星以II型而结晶。现有技术的方法使用不同的溶剂如丙酮，导致获得不同的盐酸表柔比星的晶型，如I型。尽管丙酮是一种亲水性有机溶剂，但其是酮类不是醇类。（3）根据与权利要求3相同的理由，权利要求4-5和7也得到了说明书的支持。
2012年05月30日，请求人提交了意见陈述书，请求人认为：考虑到与水混合的溶剂的属性时，亲水性溶剂包括醇类、酮类、腈、脂类等。而本专利的表述自相矛盾：实施例3中为获得I型结晶，使用了丙酮溶剂，这与权利要求3所述的II型结晶可以从任何亲水性溶剂中获得相矛盾，本专利没有提供证据证明可以使用丙酮制备得到II型结晶。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本
本无效宣告请求审查决定依据的文本为本专利的授权公告文本。
2、关于证据
（1）请求人提交的证据1-2
由于请求人当庭确认证据2不作为证据使用，仅供合议组参考，因此，本决定中对其将不予评述。
请求人声称证据1是其委托一家独立实验室根据本专利说明书实施例1和2的方法进行重复性实验后出具的实验报告，其中包括相应的DSC和XRD测试结果，该报告得出如下结论：通过DSC和XRD分析，在实施例描述的过程中获得的物质形式显示了非结晶性，并且没有观察到晶体溶解，因而通过本专利描述的方法不可能获得II型结晶盐酸表柔比星。由于没有产生晶体，具有较高热稳定性的盐酸表柔比星也无法进行评估。请求人依据上述实验结论主张，重复实施例1和2的方法不能得到本专利所述的产物。专利权人不认可证据1的真实性。
合议组查明，请求人仅声称证据1是某独立实验室根据本专利实施例1和2记载的方法重复所述实验并分析实验产物所得的实验报告，其实并未表明具体实验室名称和实验人的姓名；请求人提交的实验报告的形式为打印件，未进行公证，其上未记载出具单位或个人的名称，也没有加盖实验单位的印章以及签署实验者的姓名，且没有实验报告的出具者或实验人出席口头审理，就实验报告的形式、内容和结论接受专利权人质证及合议组的调查使得证据1形式和内容的真实性均无法得以确认。因此，在专利权人不认可其真实性的情况下，合议组对证据1不予采信。
3、关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
如果无效宣告请求人没有证据质疑本领域技术人员能够实施权利要求的技术方案，则不应认为所述技术方案在说明书中公开不充分。
合议组认为，请求人主张本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定的证据仅为证据1，并且，除证据1的实验结果外，请求人未提出其他质疑本专利公开充分的理由和证据。因此，在证据1不被采信的情况下，请求人认为本专利说明书不符合专利法第26条第3款规定的无效宣告理由没有证据予以支持。此外，从本专利说明书实施例1和2的内容看，其详细给出了获得II型结晶盐酸表柔比星的步骤及工艺条件，且列出了相应产物的熔点及IR光谱数据，并且在实施例4-6中给出了光学显微镜分析结果和粉末X射线衍射光谱数据，测得了其相对于I型结晶盐酸表柔比星的热稳定性数据。在说明书记载的上述内容的基础上，本领域技术人员尚不能得出本专利实施例1和2无法实现的结论。
4、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案。如果权利要求的概括包含了申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。
权利要求3保护一种制造权利要求1所述II型结晶盐酸表柔比星的方法，其包括在20℃或更高温度下从亲水性有机溶剂和水或亲水性有机溶剂在水中的混合物中的盐酸表柔比星溶液中结晶盐酸表柔比星。
（1）关于“亲水性有机溶剂和水或亲水性有机溶剂在水中的混合物”的含义：
专利权人认为：根据PCT申请的原文，“亲水性有机溶剂”和“盐酸表柔比星在水或亲水性有机溶剂在水中的混合物中的溶液”是并列平行的且二者之间为“和”的关系，并且“水”和“亲水性有机溶剂在水中的混合物”是并列平行的且二者之间为“或”的关系。
合议组查明，本专利共有三个制备实施例，即实施例1-3。实施例1中步骤（1）中将盐酸表柔比星溶于水或乙醇-水混合物，步骤（2）中在其中加入1-丙醇，即实施例1中盐酸表柔比星是在亲水性有机溶剂（1-丙醇）和水或亲水性有机溶剂在水中的混合物（乙醇-水）中进行结晶的；类似地，实施例2中盐酸表柔比星是在亲水性有机溶剂（无水乙醇）和水或亲水性有机溶剂在水中的混合物（乙醇-水）中进行结晶的；实施例3中盐酸表柔比星是在亲水性有机溶剂（丙酮）和水或亲水性有机溶剂在水中的混合物（乙醇-水）中进行结晶的。根据本专利的上述记载可见，权利要求3中的“亲水性有机溶剂和水或亲水性有机溶剂在水中的混合物”含义的确如专利权人所述，因此，合议组对专利权人的解释予以认可。
（2）关于亲水性有机溶剂：
请求人认为：根据说明书实施例，“1-丙醇”和“无水乙醇”这两种溶剂是可以获得II型结晶的，但说明书中并没有给出其他溶剂是否可行的证据，因此权利要求3得不到说明书的支持。
专利权人认为：溶剂对于本专利的II型结晶非常重要，尤其是亲水性有机溶剂，更具体的是带有1-3个碳链的醇类使得盐酸表柔比星以II型而结晶。但是，请求人并未举证权利要求3包括的其他溶剂不能实施，本领域普通技术人员可以在无需过度实验的情况下确定合适的溶剂。本专利实施例3与实施例1-2的区别不仅在于步骤（2）的结晶溶剂不同，还在于凝胶溶液与结晶溶剂的混合方式有区别，基于这些区别导致实施例3最终制得的晶型与实施例1-2不同。
合议组查明，本专利涉及一种新的盐酸表柔比星的结晶形式，即II型，这种晶型具有极好的热稳定性（参见说明书第1页第2段、第2页第3段、第3页第9段）；上述II型结晶盐酸表柔比星可以加入亲水性有机溶剂来进行，优选在水或溶剂-水溶液混合物中的盐酸表柔比星溶液中加入具有C1-C4分支碳链的醇（参见说明书第3页发明详述部分）。实施例1-2分别通过4个步骤获得II型结晶盐酸表柔比星，其中步骤（2）中加入的溶剂分别为1-丙醇和无水乙醇， 步骤（3）-（4）过滤收集获得的晶体，用溶剂（丙酮和/或乙醇）进行洗涤后干燥获得II型结晶，实施例1-2步骤（2）的相应记载为“然后在剩余溶液中加入剩余溶液体积12倍的1-丙醇并搅拌3小时”、“然后在剩余溶液中加入原溶液体积10倍的无水乙醇并搅拌2小时”；实施例3制得的是I型结晶盐酸表柔比星，其也通过4个步骤获得，其中步骤（1）与实施例1相同，即与获得II型结晶的步骤（1）相同，其步骤（2）中加入的溶剂为丙酮，步骤（2）的相应表述为“将盐酸表柔比星的凝胶溶液倒入300ml丙酮”。
合议组认为，所属技术领域的技术人员公知，“亲水性有机溶剂”涵盖非常大的溶剂范围，例如实施例3所用的结晶溶剂??丙酮即为亲水性有机溶剂之一。然而将制备I型结晶的实施例3与制备II型结晶的实施例1进行比较可知，二者获得凝胶溶液的步骤（1）完全相同，步骤（2）中所用的溶剂和溶剂与凝胶混合的顺序有所区别，之后即获得了相应的晶体并进行后处理。而对于步骤（2）的结晶过程来说，无论是将凝胶溶液加入到溶剂中，还是将溶剂加入到凝胶溶液中，其实质是二者进行混合的过程，对于所产生的晶型种类不会产生影响。可见，实施例3和实施1在获得结晶过程中的本质区别在于结晶溶剂的不同。但是，根据本专利实施例3的记载，当结晶溶剂为丙酮时，其获得的是I型结晶盐酸表柔比星。换言之，在相同条件下，采用同属于“亲水性有机溶剂”的丙酮作结晶溶剂却无法获得与实施例1相同的II型结晶盐酸表柔比星。另外，正如专利权人自己所承认，溶剂对于本专利的II型盐酸表柔比星的结晶非常重要，而权利要求3中仅限定结晶溶剂为亲水性有机溶剂，并未进一步限定为带有1-3个碳链的醇类而排除醇类之外的其他亲水性有机溶剂，例如丙酮。因此，作为结晶溶剂的丙酮包括在上述权利要求的技术方案之中。在此基础上，所属技术领域的技术人员有理由怀疑当采用除乙醇和1-丙醇之外的亲水性有机溶剂作为结晶溶剂时是否都能够制备出II型盐酸表柔比星结晶。也就是说，本专利说明书明确记载的技术信息足以使所属技术领域的技术人员得出权利要求3得不到说明书支持的结论，因此，权利要求3不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求4-5和权利要求7直接或间接引用权利要求3，基于这些权利要求与权利要求3之间存在的引用关系，导致其中均存在如权利要求3所述的“亲水性有机溶剂”这一相同的事实，继而基于完全相同的理由，使得权利要求4－5和7存在与权利要求3相同性质的缺陷，因此，权利要求4-5和7也不符合专利法第26条第4款的规定。
鉴于前述评述合议组认可本专利说明书符合专利法第26条第3款规定，故合议组对于专利权人提交的支持本专利说明书符合专利法第26条第3款规定的证据不再予以评述；同理，鉴于已经得出权利要求3-5和7不符合专利法第26条第4款规定的结论，合议组对于请求人针对这些权利要求就专利法第26条第4款提出的其他事实和主张不再予以评述。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第200480019127.2号发明的权利要求3-5和7无效，在权利要求1-2、6和8-10的基础上继续维持该专利有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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