发明创造名称：吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其组合物和用途
外观设计名称：
决定号：19064
决定日：2012-07-19
委内编号：4W101270
优先权日：
申请（专利）号：99807521.3
申请日：1999-06-14
复审请求人：
无效请求人：谭茜茜
授权公告日：2003-11-26
审定公告日：
专利权人：辉瑞产品公司
主审员：周子文
合议组组长：刘静
参审员：尹俊亭
国际分类号：C07D487/04,A61K31/505,C07D487/04,C07D239/00,C07D209/00
外观设计分类号：
法律依据：第26条第3款
决定要点：对于化合物的充分公开而言，说明书中应当完整地公开化合物的确认、化合物的制备以及化合物的用途和/或效果。如果所属领域的技术人员无法根据现有技术预测该化合物能够实现所述用途和/或效果，则说明书还应当记载对于本领域技术人员来说，足以证明该化合物能够实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量实验数据。否则，说明书未满足对化合物充分公开的要求。
全文：
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2003年11月26日公告授予的、名称为“吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其组合物和用途”的第99807521.3号发明专利权（下称本专利），其申请日为1999年06月14日，最早优先权日为1998年06月19日，专利权人为辉瑞产品公司。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1、下式化合物
?????? 或其药学上可接受的盐，其中
?????? R 1 是下式基团
?????? 其中y是0、1或2；
?????? R4选自氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基，其中烷基和链烯基任选地被羟基、氨基、(C1-C4)烷氧基、或
(C1-C6)酰基氨基取代；或者R4是(C3-C10)环烷基，其中环烷基任选地被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰
氧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、
硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基取代；
?????? R5选自(C3-C10)环烷基，其中环烷基任选地被一至五个羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基，或者R5是
R13CO(C3-C10)环烷基，其中R13是R20O，其中R20是(C1-C6)烷基；
?????? 或者R5是下式基团
?????? 其中w是1；
?????? x是3；
?????? 或者R5是下式基团
?????? 其中g是1；h是1或2；j是0或1；
?????? F、K和P是CR7R8；
?????? R7和R8各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基和(C6-C10)芳基，其中烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个
卤素取代；
?????? 其条件是链烯基或炔基的sp2和sp碳不能被羟基或氨基取代。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1 是NR4 R5。
3、根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组：
2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环己基}-丙-2-醇；
……。
4、药物组合物，用于治疗或预防选自下组的疾病或症状：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病和自体免疫疾病，该组合物包含权利要求1化合物或其药学上可接受的盐，单独或与一种或多种调制哺乳动物免疫系统的额外试剂或抗炎剂组合，和药学上可接受的载体。
5、根据权利要求4的组合物，其中所述疾病是白血病。
6、根据权利要求4的组合物，其中所述疾病是通过抑制蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3而进行的。
7、权利要求1化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种调制哺乳动物免疫系统的额外试剂或抗炎剂联合用于制备抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3的药物的用途。
8、权利要求1化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种调制哺乳动物免疫系统的额外试剂或抗炎剂联合用于制备在包括人在内的哺乳动物中治疗或预防选自下组的疾病或病症的药物的用途：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、和自体免疫疾病。”
针对上述专利权，谭茜茜(下称请求人)于2011年11月16日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-8全部无效，其理由是：（1）本专利权利要求1-8不符合专利法第22条第3款的规定；（2）说明书不符合专利法第26条第3款的规定；（3）权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定。请求人同时提交了如下证据：
证据1：公开号为CN1128263A的中国发明专利申请公开说明书，公开日为1996年08月07日，复印件共57页；
证据2：第WO97/02266号专利申请公开说明书及其中文译文（公开号为CN1194647A的中国发明专利申请公开说明书），公开日为1997年01月23日，复印件共190页。
请求人认为：（1）权利要求1-8不具备创造性的理由为：①证据1公开了式II的化合物及其盐，与权利要求1的区别仅在于式I中的R5不包括芳基，而式II的相应位置含有芳基。证据1与权利要求1属于相同的技术领域，所要解决的技术问题相同，本领域技术人员可以在证据1的基础上，结合现有的技术和手段对化合物的取代基进行修饰，从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的。并且，证据1公开的化合物具有抑制酪氨酸蛋白激酶的活性，可以用于治疗良性或恶性肿瘤等疾病（见证据1说明书第5页第3段、第8页第3段），权利要求1与证据1相比也没有带来意料不到的技术效果，因此，权利要求1相对于证据1、或者相对于证据1与公知常识的结合，不具有创造性。②证据2公开了式III所示的化合物及其盐，与权利要求1的式I区别仅在于式I的R5不包括芳基，而式III的相应位置含有芳基。证据2与权利要求1属于相同的技术领域，所要解决的技术问题相同，本领域技术人员可以在证据2的基础上，结合现有的技术和手段对化合物的取代基进行修饰，从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的。并且，证据2公开的化合物可以作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂，可以用于治疗良性或恶性肿瘤等疾病（见证据2说明书第5页第2段、第7页最后1段），权利要求1的技术方案与证据2相比也没有带来意料不到的技术效果，因此，权利要求1相对于证据2、或者相对于证据2与公知常识的结合，不具有创造性。③从属权利要求2和3是对权利要求1中化合物的进一步限定，同理，相对于证据1、或者证据1与公知常识的结合、证据2、或者证据2与公知常识的结合不具备创造性。④权利要求4-6保护药物组合物，权利要求4和5用途分别被证据1（见说明书第8页第3段）和证据2（见说明书第7页最后1段）公开，权利要求6的用途分别被证据1（见说明书第5页第3段）和证据2（见说明书第5页第2段）公开，同理，相对于证据1、或者证据1与公知常识的结合、证据2、或者证据2与公知常识的结合不具备创造性。⑤权利要求7-8保护权利要求1化合物的制药用途，它们的用途被证据1（见说明书第5页第3段、第8页第3段）公开，或者被证据2（见说明书第5页第2段、第7页最后1段）公开，同理，权利要求7-8相对于证据1、证据1与公知常识的结合、证据2、或者证据2与公知常识的结合不具备创造性。
（2）说明书公开不充分的理由为：对于本专利权利要求概括的药物化合物或组合物，本领域技术人员无法根据现有技术预测该发明是否能够实现说明书所声称的医药用途、药理作用，而本专利说明书中没有记载足以证明发明的技术方案可以解决预期要解决的技术问题或者达到预期的技术效果的实验室试验（包括动物试验）或者临床试验的定性或者定量数据，因此，本专利权利要求1-8的技术方案无法实现。
（3）权利要求1-8得不到说明书支持的理由为：根据说明书的记载，本领域技术人员无法预测权利要求1-3的所有化合物都能解决本专利要解决的技术问题，因此权利要求1-3的概括超出了说明书记载的范围；说明书没有给出任何实验数据证明权利要求4-6所要求保护的组合物能够“通过抑制蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3”，因此权利要求4-6包括了推测的内容，得不到说明书的支持，同理，权利要求7-8也得不到说明书的支持。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年12月06日受理了上述无效宣告请求，并将无效宣告请求书及证据副本转送给专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。至答复期限届满时，合议组未收到专利权人的答复意见。
专利复审委员会本案合议组于2012年06月13日向双方当事人发出口头审理通知书，定于2012年07月05日举行口头审理。
2012年07月05日，口头审理如期举行，请求人委托代理人出席了本次口头审理，专利权人方未出席。在口头审理过程中，合议组就本案的无效理由和证据逐一进行了调查，并记录了以下事项：
1、请求人明确其无效范围、理由以及证据的使用方式为：（1）权利要求1-8不符合专利法第22条第3款的规定，其中证据使用方式为：权利要求1-8相对于证据1与公知常识的结合或者证据2与公知常识的结合不具备创造性，放弃权利要求1-8相对于证据1或证据2不具备创造性的结合方式。（2）说明书对权利要求1-8的技术方案公开不符合专利法第26条第3款的规定；（3）权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定。
2、请求人认为常见取代基之间的相互替换为本领域公知常识。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
本无效宣告请求审查决定所针对的文本为本专利的授权公告文本。
2、关于证据
请求人在举证期限内提交了证据1、2以及证据2的中文译文，对于上述证据的真实性以及译文准确性，专利权人没有提出异议，合议组经核实亦对其真实性以及译文准确性予以认可。同时，证据1-2为本专利优先权日之前公开的专利文献，可以作为本专利的现有技术。
3、关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
对于化合物的充分公开而言，说明书中应当完整地公开化合物的确认、化合物的制备以及化合物的用途和/或效果。如果所属领域的技术人员无法根据现有技术预测该化合物能够实现所述用途和/或效果，则说明书还应当记载对于本领域技术人员来说，足以证明该化合物能够实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量实验数据。否则，说明书未满足对化合物充分公开的要求。
就本申请而言，权利要求1-3保护如下所示的式I化合物或其药学上可接受的盐，权利要求4-6保护包含权利要求1化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，权利要求7-8保护权利要求1化合物或其药学上可接受的盐的制药用途（详见案由部分）。
依据本专利说明书所述，本专利的吡咯并[2,3-D]嘧啶化合物是蛋白质酪氨酸激酶如杰纳斯激酶3的抑制剂，其作为免疫抑制剂可用于器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病和白血病等自身免疫疾病的治疗（参见说明书第1页第1段）。说明书记载了式I化合物的结构和制备方法，实施例1-101提供了大量具体化合物的制备过程和确认数据（参见说明书第2-9页，第15-47页）。对于式I化合物的用途和/或使用效果，说明书记载了关于式I化合物抑制杰纳斯激酶3的能力的体外测定试验的生物学方法（参见说明书第27页第2段-第28页第3段），但未记载任何相关活性实验数据。
合议组认为，依据说明书所述，本申请要解决的技术问题是提供一种蛋白质酪氨酸激酶抑制剂。根据目前的现有技术（证据1和证据2），已知的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂在吡咯并[2,3-D]嘧啶的4位氨基上的取代基为苯基，而本专利式I化合物对应位置上的取代基R5为单环或多环烷基，可见本专利化合物的结构不同于已知蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的结构，进一步地，苯环属于不饱和环系，单环或多环环烷基属于饱和环系，二者在电子云排布、物化性质上都不相同，对化合物性质的影响也不相同，因此在说明书没有对本专利化合物的构效关系进行清楚描述且未提供其他相关现有技术的情形下，本领域技术人员根据说明书的描述以及目前的现有技术情况无法预测本专利的式I化合物能够具有所述蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的医药用途。
在此情况下，说明书应当记载足以证明本专利式I化合物能够具有蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性的定性和/或定量数据，这是判断本申请说明书充分公开的关键。
然而，对于本专利式I化合物的生物活性，在说明书中声称体外测定试验显示了式I化合物抑制杰纳斯激酶3的能力，但是仅记载了相关测定方法，并没有记载具体的活性实验数据，甚至在整个说明书中也没有提供任何相关的活性实验数据（见说明书第27页第2段-第28页第3段）。由此可见，说明书仅是对式I化合物的活性作出了断言性的结论，并没有提供足以证明该化合物具有所述活性的定性和/或定量实验数据。因此，由于本申请说明书缺乏对于本技术领域人员来说足以证明本专利式I化合物可以实现所述活性的定性或定量实验数据，导致本领域技术人员无法确信本专利化合物具有说明书声称的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性。也就是说，本领域技术人员按照说明书记载的内容不能实现本专利的技术方案、解决其技术问题、获得预期的技术效果，所以说明书对本专利式I化合物的公开是不充分的，不符合专利法第26条第3款的规定。
基于上述事实和理由，说明书对式I化合物的公开不充分，在此基础上，说明书对保护该化合物的药物组合物以及制药用途的技术方案也没有得到充分的公开，不符合专利法第26条第3款的规定。
综上所述，由于本专利的说明书对权利要求1-8的公开不符合专利法第26条第3款的规定，据此已经可以得出本专利权利要求1-8全部无效的结论，故对于请求人提出的其它无效理由，合议组不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告99807521.3号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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