发明创造名称：异麦芽低聚糖铁及其制备方法
外观设计名称：
决定号：19509
决定日：2012-10-30
委内编号：4W101253
优先权日：
申请（专利）号：200710000147.0
申请日：2007-01-05
复审请求人：
无效请求人：法玛科思莫斯控股有限公司
授权公告日：2010-09-15
审定公告日：
专利权人：揭阳汉邦生物股份有限公司
主审员：赵鑫
合议组组长：吴红权
参审员：赵长青
国际分类号：C08B37/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款，专利法第26条第4款，专利法实施细则第20条第1款以及实施细则第21条第2款
决定要点：如果所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括出权利要求的技术方案，则权利要求可以得到说明书的支持。
全文：
本专利的专利号为200710000147.0，申请日为2007年01月05日，授权公告日为2010年09月15日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种异麦芽低聚糖铁，由异麦芽低聚糖与无机铁络合，形成非离子键的螯合生物铁，其化学通式为(C6H10O5)nHOOFe，n＝6～18。
2. 一种异麦芽低聚糖铁的制备方法，具体如下步骤：
(1)将异麦芽低聚糖溶解于水，配制成浓度为15～20％的溶液，然后用乙醇溶液进行分步沉淀，或用超滤膜进行超滤，或采用萄聚糖凝胶层析分离方法，制备成平均分子量为1500～2000的异麦芽低聚糖，高压液相单峰，面积99～100％，然后采用常规的方法进行活化，得到还原糖低于0.1％的活化异麦芽低聚糖，将所得活化异麦芽低聚糖进行纯化，除去盐类和其他低分子杂质；
(2)取适量经过纯化的氢氧化铁溶液，测定其中铁元素重量，然后加入同等重量的浓度为20～25％的上述活化异麦芽低聚糖溶液，温度在25～30℃，液相搅拌混合，滴加25％碳酸钠或8N氢氧化钠溶液至pH为11，然后加热升温至90～95℃，连续搅拌反应，直至络合反应完成；
(3)将上述络合反应的产物通过有机溶剂进行沉淀洗涤、透析或超过滤，除去盐类和低分子杂质。
3. 如权利要求2所述的异麦芽低聚糖铁的制备方法，其特征在于：步骤(1)中乙醇分步沉淀的过程如下：于15～20％的异麦芽低聚糖溶液中，加入95％乙醇，并缓慢搅拌，至乙醇在溶液中的浓度达到38％时停止，待沉淀完全后，将上清液转入另一容器，再于上清液中加入95％乙醇，并搅拌，至乙醇浓度达55％时停止，待沉淀完全后，吸去上清液，收集沉淀物，并用少量95％乙醇洗涤两次，然后将沉淀物溶解于纯水中。
4. 如权利要求2所述的异麦芽低聚糖铁的制备方法，其特征在于：步骤(1)中活化异麦芽低聚糖的纯化方法包括：有机溶剂沉淀洗涤法，透析法，超滤膜和纳滤膜分离法，以及离子交换法。
5. 如权利要求2所述的异麦芽低聚糖铁的制备方法，其特征在 于：步骤(2)中氢氧化铁溶液的制备方法为：配制铁含量为5～7％的无机铁盐溶液，在25～30℃温度，滴加25％碳酸钠或8N氢氧化钠溶液，充分搅拌，使pH达到1.5～1.8，然后过滤，除去沉淀物；进一步将滤液通过透析或离子交换或超滤，除去中和反应中产生的盐类和离子以获得纯化的氢氧化铁溶液。
6. 如权利要求2所述的异麦芽低聚糖铁的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的有机溶剂为乙醇或异丙醇。
7. 一种异麦芽低聚糖铁的制备方法，具体如下步骤：
(1)将异麦芽低聚糖溶解于水，配制成浓度为15～20％的溶液，然后用乙醇溶液进行分步沉淀，或用超滤膜进行超滤，或采用萄聚糖凝胶层析分离方法，制备成平均分子量为1500～2000的异麦芽低聚糖，高压液相单峰，面积99～100％，然后采用常规的方法进行活化，得到还原糖低于0.1％的活化异麦芽低聚糖，将所得活化异麦芽低聚糖进行纯化，除去盐类和其他低分子杂质；
(2)将适量无机铁盐配制成浓度为5％溶液，测定其中铁元素重量，然后将其与同等重量的浓度为20～25％的上述活化异麦芽低聚糖溶液直接混合，温度在25～30℃，缓慢滴加25％碳酸钠或8N氢氧化钠溶液，至pH为6.0～6.5，滴加完毕后，升温至45～50℃，继续反应4小时；
(3)通过有机溶剂进行沉淀洗涤、透析或超过滤，除去上述反应产物中产生的大量盐类和无机离子；
(4)将上述除盐后的络合物溶解于水，调节pH至10，然后升温至80～90℃反应2小时，经高压液相检测络合完成后，即可将温度降至室温并将pH调至6.0，然后再加入等体积的95％乙醇溶液沉淀、洗涤一次，将沉淀物再溶解于纯水中，加热除去乙醇。”
针对本专利，法玛科思莫斯控股有限公司（下称请求人）于2011年11月02日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定、权利要求1-7不符合专利法第26条第4款的规定、权利要求1不符合专利法第22条第2款的规定、权利要求1-7不符合专利法第22条第3款的规定、权利要求1-7不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，请求宣告本专利权利要求1-7无效，同时提交了如下证据：
证据1：公开号为WO99/48533A1的国际专利申请公开文本，公开日为1999年09月30日，复印件共24页；
证据2：公开号为GB1200902的英国专利申请公开文本，公开日为1970年08月05日，复印件共3页。
请求人认为：
（1）本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
（2）权利要求1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
（3）权利要求1-7不符合专利法第26条第4款的规定：
1）权利要求1得不到说明书的支持；
2）权利要求2步骤（2）中提到“加入同等重量”的活化异麦芽低聚糖溶液，但说明书没有提供任何实施例来例证铁溶液与活化异麦芽低聚糖溶液重量相等，因此权利要求2缺少说明书的实质支持。
3）权利要求3-6引用权利要求2，也存在权利要求2中存在的不清楚和得不到说明书支持的缺陷。
4）权利要求7步骤（2）中提到“加入同等重量”的活化异麦芽低聚糖溶液，但说明书没有提供任何实施例来例证铁溶液与活化异麦芽低聚糖溶液重量相等，不是使用任何浓度氢氧化铁溶液的技术方案均能达到效果，因此权利要求7缺少说明书的实质支持。
（4）权利要求1中n的范围不清楚；权利要求2、7步骤（1）中术语“常规的方法”不清楚；权利要求3-6引用了权利要求2，也存在权利要求2中存在的不清楚的缺陷；故权利要求1-7不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
（5）权利要求1-7不符合专利法第22条第3款的规定：
1）即使权利要求1相对于证据1和2具备新颖性，也将不具备创造性；
2）权利要求2相对于证据1与证据2的结合不具备创造性：
权利要求2步骤（1）涉及活化异麦芽低聚糖溶液的制备和纯化，其中步骤（1）是配制溶液的常规方法，证据1说明书第7页第3-12行公开了“由于即使非常小浓度的高分子量葡聚糖也能够导致不可预知的通相当严重的过敏性反应，本发明的一个特征是必须避免这种葡聚糖的存在”，说明书第8页第35行至第9页第9行公开了“氢化葡聚糖已被截留值在340与800道尔顿之间的膜处理法进行过纯化”；证据1公开了“…分离和纯化操作包括葡聚糖的沉淀，例如通过添加例如醇从水溶液沉淀”。证据2说明书第1页70-74行公开了“部分解聚的葡聚糖的重均分子量例如为500-50，000，优选为1，000-10，000”。权利要求2中所述平均分子量为1500-2000的异麦芽低聚糖是所属领域技术人员能够容易地做出的选择。因此权利要求2步骤（1）中使用的乙醇溶液进行分步沉淀，对所属领域技术人员来说是显而易见的。权利要求2步骤（1）中提到的用超滤膜进行超滤和葡聚糖凝胶层析分离是已知方法。步骤（l）活化异麦芽低聚糖是常规方法。步骤（1）还涉及从活化异麦芽低聚糖中除去盐和其它低分子杂质。证据1第7页13行-第8页12行记载了游离铁离子和低分子量糖产生毒性作用，在第5页20-25行提到“反应之前必须用膜处理法纯化，除去低分子量糖类”，在第9页7-9行、第12页6-9行，在权利要求1和10中提到“所述氢化葡聚糖已被截留值在340与800道尔顿之间的膜处理法进行过纯化”，使得纯化得到的活化异麦芽低聚糖以除去盐和其它低分子杂质对本领域技术人员来说是显而易见的。证据2在第1页20-24行及28-34行、第2页26行-第3页第4行、权利要求1中提到“预先形成胶态氢氧化铁，该氢氧化铁以更容易与葡聚糖形成络合物的形式产生”和“形成至少一种可溶于水的铁盐的水溶液，并且在不小于30分钟的时间内以使得10-％的铁盐被转化为胶态氢氧化铁的速率缓慢添加碱，所述添加在20-40℃的温度下进行”，因此，使用预先形成的氢氧化铁溶液来与葡聚糖形成络合物的步骤（2）对所属领域技术人员来说是显而易见的。证据2说明书第1页34-37行、第3页5-8行、权利要求1公开了“将葡聚糖的水溶液添加到所得到的溶液中并调节该溶液的pH值”，使得步骤（2）对本领域技术人员来说显而易见。证据2说明书第1页38-41行、第3页8-11行、权利要求1公开了“在至少5”℃的温度加热所述溶液足够的时间，以形成稳定的氢氧化铁葡聚糖络合物”，使得步骤（2）对本领域技术人员来说显而易见。证据1说明书第7页34行-第8页12行公开了 “游离铁离子当存在于胃肠外给药制剂中时产生毒性作用。此外…不仅铁离子、而且低分子量糖类导致含水铁一葡聚糖溶液的不稳定。此外，低分子量糖类的存在似乎增加铁一葡聚糖溶液的胃肠外毒性”，使得纯化所述络合反应的产物以除去盐和低分子杂质的步骤（3）对本领域技术人员来说显而易见。
3）权利要求3-6技术方案的选择可以由本领域技术人员容易地做出，并且未带来预料不到的技术效果。因此，其相对于证据1与证据2的结合不具备创造性；
4）权利要求7相对于证据1与证据2的结合不具备创造性：
证据1的说明书第10页第4-25行及证据1的权利要求6公开了本领域中已知铁盐可以被用作与葡聚糖形成络合物的材料，还公开了“使氢化葡聚糖的含水溶液与至少一种水溶性铁盐结合；向所得溶液中加入碱，生成氢氧化铁”，证据1的说明书第10页26-28行及证据1的权利要求6公开了“将所得混合物加热，使氢氧化铁转化为与葡聚糖缔合的羟基氧化铁”，因此本专利权利要求7的步骤（2）对本领域技术人员来说是显而易见的。证据1说明书第7页34行-第8页12行公开了“正如人们所熟知的，游离铁离子当存在于胃肠外给药制剂中时产生毒性作用。此外…不仅铁离子、而且低分子量糖类导致含水铁一葡聚糖溶液的不稳定。此外，低分子量糖类的存在似乎增加铁一葡聚糖溶液的胃肠外毒性”，因此纯化所述反应的产物以除去盐和无机离子的步骤（3）对本领域技术人员来说是显而易见的。此外，本领域技术人员能够控制条件处理所述反应产物，使得所述反应完全进行。步骤（4）也是显而易见的。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年11月25日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
随后，请求人于2011年12月02日补充提交如下无效宣告理由，同时提交了证据1的中文译文共13页及证据2的中文译文共2页：
1）权利要求2-3、5、7中记载了多处百分数，但是未给出百分数的单位，即无法明确这些百分数是指质量、体积或摩尔百分数。
2）权利要求2和7中记载的“平均分子量”不清楚，本领城技术人员无法明确其是指数均分子量、重均分子量或粘均分子量，导致所述权利要求不清楚。
3）权利要求2中步骤（2）记载了“取适量经过纯化的氢氧化铁溶液，测定其中铁元素重量，然后加入同等重量的浓度为20-25％的上述活化异麦芽低聚糖溶液”。该步骤（2）要求将同等重量的氢氧化铁溶液与
活化异麦芽低聚糖溶液混合。不是任何浓度的氢氧化铁溶液都能够实现发明目的，因此应限定氢氧化铁溶液的浓度，否则该权利要求缺少实现发明目的所必需的技术特征。
4）权利要求3-4和6是权利要求2的从属权利要求，它们没有克服权利要求2存在的上述问题．因此，权利要求3-4和6也缺少必要技术特征。
专利权人针对上述无效宣告请求于2012年01月09日提交了意见陈述书，表示放弃权利要求1。
专利权人认为：
（1）本专利不符合专利法第26条第3款的无效理由，未具体说明，不应考虑。
（2）请求人在2011年11月2日提交的无效宣告请求中，仅提出了权利要求2缺少说明书的实质支持，但是并没有结合证据具体说明权利要求2中的哪个具体特征为什么没有得到说明书的支持，不应考虑。
（3）权利要求2中的活化异麦芽低聚糖是一种在申请日前已经在市场上出售的成品，而异麦芽低聚糖的活化技术是本领域的公知常识，主要有氧化和氢化等，其作用是使分子末端基转化为羟基或羧基，籍此方能与铜离子(或铁离子)进行络合反应(该方法同样在证据1第10页第20-23行中进行了披露)。因此，本专利的说明书已经对本发明作出了清楚、完整的说明。
（4）关于同等重量的溶液，原始申请文件说明书第6页第1段记载有：将上述活化的异麦芽低聚糖200ml与6.8％氢氧化铁溶液588ml混合，其中活化的异麦芽低聚糖浓度为20％，即40克，而6.8％氢氧化铁溶液588ml中氢氧化铁的含量为39.984克，二者基本相等，因此，权利要求2得到了说明书的支持。
（5）关于权利要求2所记载的百分数，专利权人在实审阶段已经陈述过：异麦芽低聚糖为固体物质，本发明中其浓度为质量百分比浓度。
（6）权利要求2中，通过两种溶液中溶质的重量相等就可以确定氢氧化铁溶液的浓度，因此并不缺少必要技术特征。
（7）关于权利要求2创造性，其区别技术特征“将异麦芽低聚糖溶解于水，配制成浓度为15～20％的溶液，然后用乙醇溶液进行分步沉淀，或用超滤膜进行超滤，或采用萄聚糖凝胶层析分离方法，制备成平均分子量为1500～2000的异麦芽低聚糖，高压液相单峰，面积99～100％”没有在对比文件1或对比文件2中公开，并且也没有相关的证据表明其为本领域的公知常识，因此，该技术特征对于本领域技术人员而言是非显而易见的。本专利中使用的原料异麦芽低聚糖与右旋糖酐(dextran)存在差别，其分子量仅为1500～2000，显著低于后者，并具有更多活性的末端基，可提高其与铁的络合能力和产品的稳定性并降低产品粘度；异麦芽低聚糖原料分子量分布窄，确保络合后产品的高纯度和低毒性，且该方法产率高。本专利生产出的异麦芽低聚糖铁复合物粘度低、吸收好、稳定性佳、含铁量高 (见说明书第7、8页重复性和稳定性试验)。权利要求2所要求保护的技术方案没有被对比文件1和2公开，符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
（8）权利要求7同样包括权利要求2记载的区别技术特征，基于上述理由，权利要求7具备创造性。
专利复审委员会本案合议组于2011年12月16日将请求人于2011年12月02日提交的意见陈述书及其附件转文给专利权人，于2012年01月18日将专利权人的意见陈述书转文给请求人，并于2012年01月18日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2012年02月14日举行口头审理。
2012年02月14日，口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组当庭告知，专利权人已于2012年01月09日提交的意见陈述书中删除了权利要求1，故本次口头审理以本专利授权公告的权利要求第2-7项、说明书和说明书摘要作为审查基础。双方当事人对此均无异议。在此基础上，请求人放弃如下无效宣告请求理由：说明书对于权利要求2-7的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
在此基础上，请求人确认的无效宣告请求理由和证据方式为：（1）权利要求2-7不符合专利法第26条第4款的规定；（2）权利要求2-7不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；（3）权利要求2-4、6不符合专利法实施细则第21条第2款的规定；（4）权利要求2-7相对于证据1与证据2的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
在口头审理过程中确认并记录了如下事实：（1）请求人确认证据1为最接近的现有技术；（2）专利权人对证据1-2的真实性及译文准确性没有异议；（3）请求人当庭提交公知常识性证据《基础有机化学》（下）（高等教育出版社，邢其毅等著，2005年12月第3版）第969页21.19节葡聚糖的内容，公开日是2005年12月，用以证明葡聚糖的定义，专利权人对该公知常识性证据本身无异议；请求人当庭提交公知常识性证据《高分子辞典》（中国石化出版社，1998年6月第1版）用以证明“超滤膜”、“分步沉淀”是公知常识，专利权人认可“超滤膜”、“分步沉淀”是公知常识。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本
专利权人已经在2012年01月09日提交的意见陈述书中删除了权利要求1，该意思表示符合《审查指南》第四部分第三章4.6节的规定，合议组予以接受。根据《审查指南》第四部分第三章第2.2节有关当事人处置原则的规定，视为专利权人承认权利要求1自始不符合专利法及其实施细则的有关规定，并且承认请求人对该权利要求的无效请求。
因此本无效宣告请求审查决定所针对的文本是本专利授权公告的权利要求第2-7项、说明书和说明书摘要。
2、关于证据
请求人提交的证据1-2为专利文献。专利权人对证据1-2的真实性、合法性、公开性及中文译文准确性无异议。合议组对证据1-2的真实性予以确认，且证据1-2的公开日在本专利的申请日之前，可以作为现有技术评价本专利的创造性。
3、无效宣告请求的理由
3.1专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，说明专利保护的范围。
如果所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括出权利要求的技术方案，则权利要求可以得到说明书的支持。
请求人认为权利要求2、7中步骤（2）中提到“加入同等重量”的活化异麦芽低聚糖溶液，但说明书没有提供任何实施例来例证铁溶液与活化异麦芽低聚糖溶液重量相等，因此权利要求2、7得不到说明书的实质支持。权利要求3-6引用权利要求2，也存在权利要求2中的得不到说明书支持的缺陷。
对此，合议组认为，本专利说明书实施例1[0036]段记载了“将上述活化的异麦芽低聚糖200ml与6.8％氢氧化铁溶液588ml混合”，经计算，其中活化的异麦芽低聚糖浓度为20％即40克，而6.8％氢氧化铁溶液588ml中氢氧化铁的含量为39.984克，两者重量基本相等，本领域技术人员能够从中理解出“加入同等重量”的含义是指氢氧化铁溶液与活化异麦芽低聚糖溶液重量相等，并选择合适浓度的氢氧化铁溶液以为络合反应所用。对于本专利制备异麦芽低聚糖-铁络合物的方法来说，权利要求2步骤（2）中提到“加入同等重量”的溶液也并未对发明产生重大影响，因此不会造成权利要求的范围概括不当。所以，权利要求2能够得到说明书的实质支持，符合专利法第26条第4款的规定。基于相同理由，权利要求3-7也符合专利法第26条第4款的规定。
3.2 专利法实施细则第21条第2款：
专利法实施细则第21条第2款规定，独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。
必要技术特征是指，发明或者实用新型为解决其技术问题所不可缺少的技术特征，其总和足以构成发明或者实用新型的技术方案，使之区别于背景技术中所述的其他技术方案。
请求人认为，权利要求2-4、6缺乏“氢氧化铁溶液浓度”的必要技术特征，不能实现发明目的。
对此，合议组认为，如前述3.1所述，本专利说明书实施例1[0036]段已记载了“将上述活化的异麦芽低聚糖200ml与6.8％氢氧化铁溶液588ml混合”，其中活化的异麦芽低聚糖与氢氧化铁两种溶质的重量基本相等，本领域技术人员能够从中理解出“加入同等重量”的含义是指氢氧化铁溶液与活化异麦芽低聚糖溶液重量相等，并选择合适浓度的氢氧化铁溶液以作为络合反应所用。
对于本专利制备异麦芽低聚糖-铁络合物的方法来说，权利要求2步骤（2）中“加入同等重量”的溶液也并未对发明产生重大影响，本领域技术人员由说明书记载的内容也看不出本专利技术方案如不记载“氢氧化铁溶液浓度”将不能实现本发明所述的技术效果。因此，氢氧化铁溶液的浓度不是本专利权利要求2的必要技术特征，权利要求2-4和6符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
3.3专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定：权利要求书应当说明发明或实用新型的技术特征，清楚、简要地表达请求保护的范围。
权利要求是否清楚，是指权利要求所确定的保护范围是否清楚，一是指权利要求所使用的术语是否根据说明书的定义可以清楚地确定其含义，二是指其中的技术特征作为整体构成的权利要求是否清楚。
关于溶液中溶质的浓度可以有质量百分数、体积百分数和摩尔百分数三种表示方式。其中，质量百分数常用于表示固体物质溶于液体溶剂中得到的溶液浓度，体积百分数常用于表示液体物质溶于液体溶剂中得到的溶液浓度，摩尔百分数常用于表征两种不同气体混合后的浓度。合议组认为，在权利要求2-3、5和7中，由于异麦芽低聚糖、碳酸钠、无机铁盐均为固体物质，乙醇在常温下是液体物质，因此，本领域技术人员可以确定，本专利中用于表示异麦芽低聚糖、碳酸钠、无机铁盐溶液的浓度均为质量百分比浓度, 乙醇溶液的浓度为体积百分比浓度。
本专利没有明确异麦芽低聚糖的平均分子量是指重均分子量，存在撰写上的瑕疵，但本领域技术人员能够确认，权利要求2中此处的异麦芽低聚糖的平均分子量要么是指重均分子量，要么是指数均分子量。本领域技术人员在实施权利要求2的技术方案时，不会因为没有记载异麦芽低聚糖的平均分子量的单位而付出过度劳动，且专利权人在口头审理中已明确确认权利要求2、7中的平均分子量是指重均分子量，因此本专利权利要求此处的描述是清楚的。
对于异麦芽低聚糖来说，其作为多羟基醛，通过氧化或者氢化的方法对其中的末端醛基进行处理，都能使得该糖类的化学性质变得活泼，能够更容易与过渡金属离子如铁离子发生络合反应等化学反应。本领域技术人员能够理解对于异麦芽低聚糖的醛基进行活化的方法，知晓“常规的方法”的含义。因此，络合反应前的活化步骤中“常规的方法”对本领域技术人员来说是清楚的。
综上，权利要求2-7符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
3.4 专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
发明有突出的实质性特点，是指对所属技术领域的技术人员来说，发明相对于现有技术是非显而易见的。发明有显著进步，是指发明与现有技术相比能够产生有益的技术效果。
（1）权利要求2
证据1公开了一种制备铁-葡聚糖的方法，其通过水解降低葡聚糖的分子量，对葡聚糖进行氢化，使用膜处理法分离纯化葡聚糖；使氢化葡聚糖的含水溶液与至少一种水溶性铁盐结合；向所得溶液中加入碱调节pH为10以上，生成氢氧化铁，将所得混合物加热，使氢氧化铁转化为可与葡聚糖缔合的羟基氧化铁，络合得到铁-葡聚糖，后处理纯化得到产物，证据1使用的是重均分子量为700-1400的葡聚糖（参见证据1中文译文第6页倒数第10行-第7页及实施例1-3内容）。
将证据1与权利要求2的技术方案相比，尽管二者均使用铁盐与葡聚糖络合反应以制备铁-糖络合物，但二者的原料、络合反应过程、后处理步骤都存在区别。具体地，首先，权利要求2步骤（1）中使用了通过乙醇溶液分步沉淀或用超滤膜超滤或者采用凝胶层析方法制备得到的所需分子量的异麦芽低聚糖作为原料，而证据1中仅仅提到使用一种或多种膜处理法纯化原料；权利要求2中提到活化后的异麦芽低聚糖中还原糖低于0.1％，而证据1中没有提及还原糖含量。其次，权利要求2步骤（2）中使用经纯化的氢氧化铁溶液与同等重量活化后的异麦芽低聚糖混合后，调pH值为11，然后加热升温至络合反应完成，而证据1中是将低分子量葡聚糖与铁盐溶液混合后，再加入碱性物质调节pH值高于10，然后加热反应，即，权利要求2步骤（2）中氢氧化铁是已经制备得到并经纯化的，而证据1中是加入碱性物质与铁盐反应后原位生成的，作为络合原料的氢氧化铁来源不同。再次，在权利要求2步骤（3）中明确提到通过有机溶剂洗涤、透析或超过滤所得络合产物，而证据1中是在中和后通过膜处理法纯化络合产物的，不使用有机溶剂。
根据本专利说明书记载的内容，本专利的目的是提供一种比现有右旋糖酐铁质量更为优越，且价格更为便宜的异麦芽低聚糖铁及其制备方法。本专利采用的原料-异麦芽低聚糖，从根本上克服了右旋糖酐在制备工艺上所存在的缺点。具体表现在：第一，其结构上与右旋糖酐相同，但分子量却显著降低，仅为1500～2000，提示其具有更多活性的末端基，这将大大提高其与铁的络合能力和产品的稳定性以及治疗效果；此外，由低分子量原料制备的产品，粘度降低，这不仅使注射更为容易，而且也为制备高铁含量(例如20～30％)的产品提供可能性。第二，本专利采用的异麦芽低聚糖分子量分布极窄，高压液相中，峰宽与峰高的比值仅为传统发酵水解法的一半，而且纯度达99～100％，这更确保络合后产品的高纯度和低毒性。第三，这种方法得到的产率约为传统方法的三倍。有关异麦芽低聚糖的介绍可以参考中国专利申请“一种异麦芽低 聚糖-果糖浆及其制备方法”(03100280.3)，和“异麦芽低聚糖硫酸酯(IMOS)的制备方法”(200510002141.8)。
基于本专利说明书记载的内容及上述区别技术特征，本专利权利要求1的技术方案相对于证据1实际解决的技术问题是提供一种使用不同原料及不同的工艺步骤来制备与现有技术的铁-葡聚糖类似的产品铁-麦芽低聚糖的方法。
证据2涉及一种铁-右旋糖酐络合物的制备方法，其中使用的葡聚糖是重均分子量1000-10000的部分解聚的葡萄糖（具体参见第1页第70-74行），还公开了在络合步骤中先使铁盐溶液与碱反应生成胶态氢氧化铁，再向其中添加葡聚糖水溶液并调节pH值为4-7然后加热为至少50℃（具体参见第1页第20-41行），但是未提及纯化络合氢氧化铁胶体的过程。而且证据2中未提及制备所需分子量葡聚糖的分离纯化步骤，也未提及络合原料中还原糖的含量，在后处理步骤中也未提及使用有机溶剂洗涤、透析或超过滤所得络合产物。
合议组认为：
在络合步骤方面，权利要求2步骤（2）中使用经纯化的氢氧化铁溶液与同等重量活化后的异麦芽低聚糖混合后，调pH值为11，然后加热升温至络合反应完成；而证据1中是将低分子量葡聚糖与铁盐溶液混合后，再加入碱性物质调节pH值高于10，然后加热反应液，证据2则是在络合步骤中先使铁盐溶液与碱反应生成胶态氢氧化铁，再向其中添加葡聚糖水溶液并调节pH值为4-7然后加热；具体来说，作为络合原料的氢氧化铁来源不同，权利要求2步骤（2）中氢氧化铁是已经制备得到并经分离纯化的，而证据1中是加入碱性物质与铁盐反应后原位生成的，证据2中是已经制备得到但未经分离纯化的；此外证据2中络合反应时反应液为酸性，其pH值明显低于权利要求2步骤（2），其反应温度为至少50℃，也显著低于权利要求2步骤（2）中的90～95℃。
关于络合步骤，在氢氧化铁与葡聚糖生成络合物的过程中，所述铁－糖络合物是新生成氢氧化铁的水性分散体与葡聚糖发生反应而生成的，络合反应发生时的温度、pH值、反应时间等因素都能影响新生成氢氧化铁中的三价铁通过氧桥和/或羟基桥不断聚合交联脱水的过程，氢氧化铁不断转化为可与葡聚糖缔合的羟基氧化铁，然后进一步脱水交联聚合。在络合反应过程中，糖分子作为多羟基亲水性物质, 通过其分子结构中的羟基与氢氧化铁表面Fe（III）即羟基氧化铁(β-FeOOH)发生配位作用，吸附在铁氧化物颗粒表面，进而生成糖－铁络合物。只有新生成的氢氧化铁的比表面积才足够大，使其表面有足够多的Fe（III）与糖分子在胶体表面发生络合，如果氢氧化铁胶体矿化脱水则难以与糖分子络合。而氢氧化铁胶体的交联聚合脱水过程是吸热的且不可逆的过程，随着时间的变化，氢氧化铁胶体与葡聚糖之间的络合能力会发生改变，进而影响所得氢氧化铁-葡聚糖络合产物的分子量分布、含铁量、纯度，从而影响药用铁-葡聚糖的粘度、吸收度、稳定性和毒性。因此，在络合反应中，氢氧化铁的存在形态对于最终产物的药用效果来说是十分关键的。此外，在氢氧化铁胶体与葡聚糖的络合反应中，高温将加快氢氧化铁胶体的交联脱水，减少可络合的表面Fe（III），较高的pH值和温度也将促进Fe（III）的进一步水解，而且高温有助于β-FeOOH晶体相互碰撞。如果不对络合反应发生时的温度、pH值、反应时间进行控制，过低和过高的pH值和温度都将改变氢氧化铁胶体与葡聚糖络合的能力，也就无法控制铁－糖络合物的分子量。另外，氢氧化铁胶体中的杂质也将影响络合反应的进行。
合议组认为，证据2中虽然已经制备得到氢氧化铁，但其未经分离纯化，不可避免地含有大量杂质，影响络合反应的进行，而且其中氢氧化铁胶体是溶液中刚反应生成的，其存在形态也与权利要求2步骤（2）络合步骤中经过分离提纯的氢氧化铁胶体存在区别，进而导致络合能力的变化，两者间存在明显区别。况且，证据2中络合反应时反应液为酸性，而酸性条件下氢氧化铁胶体中表面Fe（III）将与氢离子反应从而明显减少，由此导致与葡聚糖络合能力的下降，该反应条件也与权利要求2中的络合步骤存在显著区别。证据2络合步骤中氢氧化铁胶体的形态、pH值、反应温度、杂质含量均与权利要求2不同，而氢氧化铁的存在形态对于最终产物的药用效果来说十分关键，络合反应时的pH值、反应温度、杂质存在与否也都对所得氢氧化铁-葡聚糖络合产物的分子量分布、含铁量、纯度有影响，从而决定药用铁-葡聚糖的粘度、吸收度、稳定性和毒性。因此，证据2中未能给出相应的启示以改进铁-葡聚糖化合物的制备方法，本领域技术人员没有动机将证据1与证据2分别结合以得到权利要求2的技术方案，故权利要求2相对于证据1与证据2的结合是非显而易见的。同时，本专利权利要求2具有重复性和稳定性良好、低毒性、吸收好的有益效果。因此，权利要求2具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（2）权利要求3-6
从属权利要求3-6均引用权利要求2，在权利要求2相对于证据1与证据2的结合具备创造性的基础上，权利要求3-6同样具备创造性。
（3）权利要求7
权利要求7步骤（4）中还将除盐后的络合物溶解，调节pH至10，升温至80～90℃反应2小时，从而完成进一步络合。该步骤（4）所列的进一步络合的操作步骤与证据1和2均不相同。考虑到络合反应时的pH值、反应温度、杂质存在与否也都对所得氢氧化铁-葡聚糖络合产物的分子量分布、含铁量、纯度有影响，从而决定药用铁-葡聚糖的粘度、吸收度、稳定性和毒性，证据2中未能给出相应的启示以改进铁-葡聚糖化合物的制备方法，所属领域技术人员没有动机将证据1与证据2结合以得到权利要求7的技术方案，故权利要求7相对于证据1与证据2的结合是非显而易见的。同时，权利要求7具有重复性和稳定性良好、低毒性、吸收好的有益效果。因此，权利要求7相对于证据1与证据2的结合具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告200710000147.0号发明专利权的权利要求1无效，在授权公告的权利要求2-7的基础上维持本发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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